基礎(chǔ)胰島素應(yīng)用

成人2型糖尿病基礎(chǔ)胰島素臨床應(yīng)用中國專家指導建議解讀,前言,基礎(chǔ)胰島素的種類及特點,基礎(chǔ)胰島素的臨床使用方案,基礎(chǔ)胰島素在特殊人群中的應(yīng)用,總結(jié)及展望,1,前 言,胰島細胞功能隨著T2DM病程進展進行性減退,JAMA. 2003 May 7;289(17):2254-64.,胰島素替代療法是T2DM控制高血糖的有效方法,HbA1c（%）,基礎(chǔ),基礎(chǔ),預混,基礎(chǔ)+餐時,預混,基礎(chǔ)+餐時,其他胰島素治療方案,人胰島素,胰島素類似物,JI et al. BMC Public Health 2013;13:602,OADs控制不佳T2DM患者起始胰島素治療，各治療組HbA1c均有顯著改善。,基礎(chǔ)胰島素是權(quán)威指南共同推薦的胰島素起始方案,CDS：中華醫(yī)學會糖尿病學分會；ADA：美國糖尿病學會；EASD：歐洲糖尿病研究協(xié)會；AACE：美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會；ACE：美國內(nèi)分泌學院,基礎(chǔ)胰島素可有效控制基礎(chǔ)血糖、低血糖風險較小，使用方便，患者依從性好，是起始胰島素治療的理想方案。,中國2型糖尿病防治指南(2013年版). 中國糖尿病雜志 2014;8:2-42.DiabetesCare. 2016 Jan;39 Suppl 1:S1-106.2016 AACE Guideline. Endocrine Practice Vol 22 No.1 January 2016.,中國T2DM起始基礎(chǔ)胰島素的現(xiàn)狀存在多種問題,中國T2DM患者起始基礎(chǔ)胰島素治療較晚,起始基礎(chǔ)胰島素劑量偏低，且在起始治療后劑量調(diào)整不足,是導致起始胰島素治療后血糖控制不滿意的重要原因,Ji L,et al.Diabetes Technol Ther. 2015 Oct;17(10):735-44.Journal of Diabetes 3 (2011) 208216,FINE研究：胰島素沒有劑量優(yōu)化影響達標率,ORBIT研究：中國T2DM患者起始胰島素治療時，平均HbA1c已達9.6%,規(guī)范基礎(chǔ)胰島素在臨床中的合理使用,為規(guī)范基礎(chǔ)胰島素在臨床中的合理應(yīng)用，我國內(nèi)分泌臨床專家基于循證醫(yī) 學證據(jù)，共同制定了成人2型糖尿病基礎(chǔ)胰島素臨床應(yīng)用中國專家指導建議，以供臨床參考。,紀立農(nóng),陸菊明,朱大龍, 等. 中國糖尿病雜志.2017,25(1):2-8.,2,基礎(chǔ)胰島素的種類及特點,基礎(chǔ)胰島素的分泌特點和作用機理,在生理非進食狀態(tài)下，胰島細胞持續(xù)分泌的胰島素被稱為基礎(chǔ)胰島素，約占胰島素全天分泌總量的50%?；A(chǔ)胰島素通過抑制肝臟中肝糖原分解和糖異生作用而減少肝糖輸出，控制基礎(chǔ)血糖。經(jīng)皮下注射的外源性基礎(chǔ)胰島素具有和內(nèi)源性基礎(chǔ)胰島素相似的特性，能模擬正常人體的生理性基礎(chǔ)胰島素作用。,(,基礎(chǔ)胰島素的種類及其特點,紀立農(nóng),陸菊明,朱大龍, 等. 中國糖尿病雜志.2017,25(1):2-8.,甘精胰島素能更好地模擬生理性基礎(chǔ)胰島素分泌,每小時均值,皮下注射后的時間（小時）,葡萄糖利用率,(mg/kg/min),30,0,1,2,3,4,5,6,0,20,10,甘精胰島素(n=20),NPH胰島素(n=20),*葡萄糖鉗夾技術(shù)測定葡萄糖的利用率反映胰島素的作用,4-6hr 峰值,2-3hr達到穩(wěn)定,1416hr,24hr,Adapted from insulin glargine EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.,甘精胰島素是一種長效胰島素類似物，在人胰島素的基礎(chǔ)上經(jīng)氨基酸序列修飾，能更好地模擬生理性胰島素分泌，皮下注射后形成細微沉淀物，其中的多聚體在皮下持續(xù)緩慢釋放，24小時平穩(wěn)無峰，減少低血糖風險，是我國使用最廣泛的基礎(chǔ)胰島素。,3,基礎(chǔ)胰島素的臨床使用方案,基礎(chǔ)胰島素的常見臨床使用方案,口服降糖藥+基礎(chǔ)胰島素,基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素,基礎(chǔ)胰島素常見方案,口服降糖藥+基礎(chǔ)胰島素,適用人群臨床使用建議,口服降糖藥+基礎(chǔ)胰島素適用人群,高血糖伴明顯高血糖癥狀的新診斷T2DM患者,口服降糖藥規(guī)范治療血糖控制仍未達標者,部分正在接受預混胰島素治療的患者,適用人群一：高血糖伴明顯高血糖癥狀的新診斷T2DM患者,新診斷,高血糖,FPG11.1mmol/L，或HbA1c9%,*同時滿足以下條件,血糖較高的T2DM患者采用OADs+基礎(chǔ)胰島素治療顯著改善血糖控制,汪敏,薛耀明,高方.等.中國糖尿病雜志.2009;17(5):374-376.,*,一項隨機試驗，納入36例HbA1c9.0%的新診斷T2DM患者隨機分為兩組，每組18例，分別使用甘精胰島素或格列美脲聯(lián)合二甲雙胍治療，療程12周，對其在治療前后血糖控制情況及胰島B細胞功能進行自身及組間比較。,*,*組間比較 P0.05,血糖較高的T2DM患者采用OAD聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素細胞功能顯著改善，血糖緩解率更高,Mu PW,et al. Diabetes Metab Res Rev.2012;28(3):236-240.,一項隨機對照臨床試驗，納入129例FPG9.0mmol/L和HbA1c9.0%的新診斷T2DM患者，隨機分為甘精胰島素+OAD組(n=59)或OAD組(n=70)治療。血糖控制到正常水平且維持三個月后停藥，僅采取飲食和運動控制。隨訪1年，觀察兩種治療方案對血糖控制情況及胰島B細胞功能的影響。結(jié)果顯示，甘精胰島素+OAD組胰島功能和血糖緩解率顯著高于OAD組。,0 3 6 9 12 月,血糖緩解率（僅采取飲食和運動控制，血糖在正常范圍的比例）,*P0.05,緩解百分比（%）,甘精+OAD,OAD,緩解例數(shù),58,67,45,46,34,33,26,22,22,14,適用人群二：口服降糖藥規(guī)范治療血糖控制仍未達標者,12種口服降糖藥（超重或肥胖患者13種口服降糖藥）,*同時滿足以下條件,OAD失敗后起始基礎(chǔ)胰島素治療可顯著改善HbA1c,不同種OAD(1、2、3)治療失敗后起始胰島素治療，三組的HbA1c都顯著降低，其中繼續(xù)使用胰島素的患者HbA1c 下降最顯著，中斷胰島素治療的患者HbA1c 下降幅度最小。,數(shù)據(jù)分析了美國管理的IMPACT數(shù)據(jù)庫，評價真實的胰島素起始的療效和安全性，隨訪OAD治療失敗后起始胰島素治療后一年隨訪的結(jié)果。共71988例患者納入統(tǒng)計分析。從基線到1年隨訪HbA1c的平均下降百分比（包括繼續(xù)和中斷使用胰島素治療的患者）1 OAD, N=3293; 2 OADs,N=5397; 3 OADs, N=4945?；A(chǔ)胰島素在3組中的占比：甘精胰島素68.9%-76.4%,地特胰島素11.9%-14.5%, NPH 9.0%-19.0%,緩釋/長效胰島素 1%。,Levin PA et al. J Manag Care Spec Pharm. 2015;21(12):1172-81,1 OAD,2 OADs,3 OADs,15項研究匯總分析顯示OAD控制不佳起始基礎(chǔ)胰島素能有效控制血糖,對15項隨機對照研究進行的匯總分析提示，使用二甲雙胍/或磺脲類藥物血糖控制不佳的T2DM患者，起始基礎(chǔ)胰島素治療后，能有效控制血糖，且不會增加嚴重低血糖發(fā)生的風險。,Owens DR, Traylor L, Dain MP,et al.Diabetes Res Clin Pract. 2014 Nov;106(2):264-74.,適用人群三：部分正在接受預混胰島素治療的患者,血糖控制不佳,接受預混胰島素治療的T2DM患者（低于50U/d）,*滿足以下條件之一,每日2次預混胰島素注射,預混胰島素控制不佳轉(zhuǎn)為OAD+甘精胰島素血糖控制明顯改善,Yang W,et al.Curr Med Res Opin. 2012 Apr;28(4):533-41.,16周、多中心、單臂、開放、前瞻性研究。納入年齡35-75歲，病程7%BMI 45 kg/m2,研究終點：1.觀察60周時HbA1c7%的患者比例2.觀察60周時HbA1c7%較基線的變化情況,Riddle MC, et al. Diabetes Obes Metab 2014,16(5):396-402,基礎(chǔ)聯(lián)合餐時胰島素方案, 改善HbA1c效果更優(yōu),Riddle MC, et al. Diabetes Obes Metab 2014,16(5):396-402,研究結(jié)束時HbA1c降幅，（G+0-3）方案可顯著降低2.4%優(yōu)于PM-2方案,P=0.0056,All To Target研究: 582例血糖控制不佳的2型糖尿病患者分別接受預混胰島素（PM-2）、甘精胰島素聯(lián)合0-1針谷賴胰島素（G+0-1）、甘精胰島素聯(lián)合0-3針谷賴胰島素（G+0-3）的治療,適用人群二：多次預混胰島素治療，血糖控制不佳者,T2DM患者,*同時滿足以下條件,預混胰島素基礎(chǔ)聯(lián)合餐時胰島素HbA1c顯著改善,GINGER研究: 一項52周、開放、隨機、多國、多中心的臨床研究，研究對象是先前接受一天2次預混胰島素治療、血糖控制欠佳的2型糖尿病患者(n=310)，比較基礎(chǔ)追加治療方案與延用預混胰島素方案的降糖療效。,Fritsche A et al. Diabetes Obes Metab. 2010 Feb;12(2):115-23.,50,HbA1c7%的患者 (%),47%,28%,Fritsche A et al. Diabetes Obes Metab. 2010 Feb;12(2):115-23.,10,20,30,40,0,5,10,15,20,25,0,p=0.2385,低血糖事件/患者/年,14,18.5,基礎(chǔ)+餐時,預混,P0.0001,預混胰島素基礎(chǔ)聯(lián)合餐時胰島素HbA1c達標率更高，低血糖更少,GINGER研究: 一項52周、開放、隨機、多國、多中心的臨床研究，研究對象是先前接受一天2次預混胰島素治療、血糖控制欠佳的2型糖尿病患者(n=310)，比較基礎(chǔ)追加治療方案與延用預混胰島素方案的降糖療效。,基礎(chǔ)+餐時,預混,適用人群三：需短時間內(nèi)糾正高血糖的糖尿病患者,T2DM患者,*滿足以下條件之一,基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素治療有助于緩解高糖毒性,與口服降糖藥治療相比，胰島素強化治療后的高糖毒性緩解比例更高,Weng J, et al. Lancet. 2008, 371(9626):1753-1760,在停藥1年后，胰島素強化治療組（CSII、MDI）的緩解率顯著高于OHA組與OHA組相比，CSII組、MDI組的復發(fā)風險分別降低了44%、31%,一項多中心、隨機對照平行組研究，納入382例中國T2DM患者，隨機分組接受胰島素強化(CSII或MDI)或OHA治療2周，評估經(jīng)短期強化治療后1年的高血糖緩解率,胰島素強化治療可顯著改善細胞功能和胰島素抵抗,2013年一項Meta分析顯示：短期胰島素強化治療可改善2型糖尿病的主要病理生理機制，體現(xiàn)為Homa-及Homa-IR的明顯改善。,Kramer CK, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2013, 1(1):28-34.,基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素,適用人群臨床使用建議,第一步：如何起始？起始方法,第二步：如何進行劑量調(diào)整？（一）逐步增加餐時胰島素方案的劑量調(diào)整方法,主餐/早餐起始46U餐時胰島素后，根據(jù)下一餐前血糖值，每周調(diào)整12次餐時胰島素劑量，每次調(diào)整12U或10%15%直至達到下次餐前血糖目標；根據(jù)每36個月HbA1c結(jié)果，如需要可逐漸增加至23次餐時胰島素治療。,逐步增加餐時胰島素的治療方案,第二步：如何進行劑量調(diào)整？（二）基礎(chǔ)+餐時胰島素的治療方案的劑量調(diào)整方法,如果血糖水平整體偏高，可先調(diào)整基礎(chǔ)胰島素劑量，對于需盡快解除高血糖狀態(tài)的情況，則可同時調(diào)整基礎(chǔ)和餐時胰島素劑量。在條件允許時，在起始胰島素治療的早期可通過住院密切監(jiān)測血糖，每天調(diào)整胰島素劑量。根據(jù)FPG，調(diào)整胰島素劑量14U或10%20%；根據(jù)下一餐前血糖值，調(diào)整餐時胰島素劑量12U或10%。,基礎(chǔ)+餐時胰島素的治療方案,特別注意：低血糖時的劑量調(diào)整方案,如果出現(xiàn)空腹或夜間低血糖（3.9mmol/L）或低血糖癥狀，則可減少基礎(chǔ)胰島素和/或晚餐前的餐時胰島素劑量10%20%。,如果日間兩餐間出現(xiàn)低血糖，則減少上一餐的餐時胰島素劑量10%20%。,如出現(xiàn)需他人協(xié)助的嚴重低血糖或隨機血糖2.2mmol/L，則減少20%40%胰島素劑量。,1,2,3,4,基礎(chǔ)胰島素在特殊人群中的應(yīng)用,老年糖尿病患者,控制目標一般較為寬松，HbA1c為7.5%8.0%，對于出現(xiàn)并發(fā)癥或合并多種疾病的患者，控制目標可進一步放松。,需胰島素治療情況下通常推薦使用基礎(chǔ)胰島素，尤其是低血糖風險較低的長效胰島素類似物。,除新診斷伴嚴重高血糖癥狀及某些特殊情況下，不推薦多次胰島素注射的方案。,1,2,3,GDM與糖尿病合并妊娠,血糖控制更為嚴格，GDM應(yīng)控制在HbA1c 5.5%，糖尿病合并妊娠應(yīng)控制在HbA1c 6.0% 。GDM與糖尿病合并妊娠者，通過飲食治療血糖不能得到滿意控制時，需起始胰島素治療。由于人胰島素不通過胎盤屏障，所以NPH使用不限制，長效人胰島素類似物使用的證據(jù)有限。,圍手術(shù)期患者,術(shù)前血糖目標FPG7.8mmol/L，2hPG10.0mmol/L。,術(shù)前和術(shù)后可正常飲食的高血糖患者可采用基礎(chǔ)聯(lián)合餐時胰島素方案；入院前已使用胰島素者，手術(shù)日停用早餐前短效/速效胰島素，繼續(xù)使用基礎(chǔ)胰島素。,預混胰島素在手術(shù)當日早晨應(yīng)更換為基礎(chǔ)胰島素，劑量為預混胰島素中的中效成分的50%75%。,1,2,3,腸內(nèi)/腸外營養(yǎng)患者,無論是否診斷為糖尿病，接受人工營養(yǎng)的患者血糖7.8mmol/L，即可起始胰島素治療。已