臨床試驗(yàn)樣本量的估算.doc

1、臨床試驗(yàn)樣本量的估算 樣本量的估計(jì)涉及諸多參數(shù)的確定，最難得到的就是預(yù)期的或者已知的效應(yīng)大?。ㄓ?jì)數(shù)資料的率差、計(jì)量資料的均數(shù)差值），方差（計(jì)量資料）或合并的率（計(jì)數(shù)資料各組的合并率），一般需通過預(yù)試驗(yàn)或者查閱歷史資料和文獻(xiàn)獲得，不過很多時候很難得到或者可靠性較差。因此樣本量估計(jì)有些時候不是想做就能做的。SFDA的規(guī)定主要是從安全性的角度出發(fā)，保證能發(fā)現(xiàn)多少的不良反應(yīng)率；統(tǒng)計(jì)的計(jì)算主要是從power出發(fā)，保證有多少把握能做出顯著來。但是中國的國情？有多少廠家愿意多做？ 建議方案里這么寫： 從安全性角度出發(fā)，按照SFDA規(guī)定，完成100對有效病例，再考慮到脫落原因，再擴(kuò)大20%，即120對，240

2、例。或者：本研究為隨機(jī)雙盲、安慰劑平行對照試驗(yàn)，只有顯示試驗(yàn)藥優(yōu)于安慰劑時才可認(rèn)為試驗(yàn)藥有效，根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，試驗(yàn)組和對照組的有效率分別為65.0%和42.9%，則每個治療組中能接受評價的病人樣本數(shù)必須達(dá)到114例（總共228例），這樣才能在單側(cè)顯著性水平為5%、檢驗(yàn)功效為90%的情況下證明試驗(yàn)組療效優(yōu)于對照組。假設(shè)因調(diào)整意向性治療人群而丟失病例達(dá)10%，則需要納入病人的總樣本例數(shù)為250例。 非劣性試驗(yàn)（=0.05，=0.2）時：計(jì)數(shù)資料：平均有效率（P） 等效標(biāo)準(zhǔn)（）N=公式：N=12.365P(1-P)/2計(jì)量資料：共同標(biāo)準(zhǔn)差（S） 等效標(biāo)準(zhǔn)（）N=公式：N=12.365 (S/)2等效

3、性試驗(yàn)（=0.05，=0.2）時：計(jì)數(shù)資料：平均有效率（P） 等效標(biāo)準(zhǔn)（）N=公式：N=17.127P(1-P)/2 計(jì)量資料：共同標(biāo)準(zhǔn)差（S） 等效標(biāo)準(zhǔn)（）N=公式：N=17.127 (S/)2上述公式的說明：1) 該公式源于鄭青山教授發(fā)表的文獻(xiàn)。2) N 是每組的估算例數(shù)N1=N2，N1 和N2 分別為試驗(yàn)藥和參比藥的例數(shù)；3) P 是平均有效率，4) S 是估計(jì)的共同標(biāo)準(zhǔn)差，5) 是等效標(biāo)準(zhǔn)。6) 通常都規(guī)定=0.05，=0.2（把握度80）上述計(jì)算的例數(shù)若少于國家規(guī)定的例數(shù)，按規(guī)定為準(zhǔn)；多于國家規(guī)定的則以計(jì)算值為準(zhǔn)。具體規(guī)定的最小樣本量如下：II期，試驗(yàn)組100例；III期，試驗(yàn)組30

4、0例；隨機(jī)對照臨床驗(yàn)證（如3類化藥）試驗(yàn)組100例。IV期，2000例。疫苗和避孕藥與上述要求不同。例1：某新藥擬進(jìn)行II 期臨床試驗(yàn)，與陽性藥按1:1 的比例安排例數(shù)，考察新藥臨床治愈率不差于陽性藥。根據(jù)以往的療效和統(tǒng)計(jì)學(xué)的一般要求，取=0.05，=0.2，等效標(biāo)準(zhǔn)=0.15，平均有效率P=0.80，每組需要多少病例？由公式計(jì)算得，N=12.3650.8(1-0.8)/0.152=88(例)以上88 例低于我國最低例數(shù)（100 例）的規(guī)定，故新藥至少取100 例進(jìn)行試驗(yàn)。如上例作等效性分析，則得，N=17.1270.8(1-0.8)/0.152=122(例)。例2：某利尿新藥擬進(jìn)行II 期臨

5、床試驗(yàn)，與陽性藥按1:1 的比例安排例數(shù)，考察24h 新藥利尿量不差于陽性藥。根據(jù)以往的療效和統(tǒng)計(jì)學(xué)的一般要求，取=0.05，=0.2，等效標(biāo)準(zhǔn)=60 ml，已知兩組共同標(biāo)準(zhǔn)差S=180 ml，每組需要多少病例？由公式得，N=12.365 (180/60)2=111 例。故本次試驗(yàn)新藥和陽性藥的例數(shù)均不少于111 例。如上例作等效性分析，則得，N=17.127(180/60)2=154(例)。 s:11臨床試驗(yàn)研究中，無論是實(shí)驗(yàn)組還是對照組都需要有一定數(shù)量的受試對象。這是因?yàn)橥环N實(shí)驗(yàn)處理在不同的受試對象身上表現(xiàn)出的實(shí)驗(yàn)效應(yīng)是存在著變異的。僅憑一次實(shí)驗(yàn)觀測結(jié)果或單個受試者所表現(xiàn)出來的實(shí)驗(yàn)效應(yīng)說

6、明不了什么問題。必須通過一定數(shù)量的重復(fù)觀測才能把研究總體真實(shí)的客觀規(guī)律性顯示出來，并且可以對抽樣誤差做出客觀地估計(jì)。一般說來重復(fù)觀測次數(shù)越多，抽樣誤差越小，觀測結(jié)果的可信度越高。一定數(shù)量的重復(fù)還可起到部分抵消混雜因素影響的作用，增強(qiáng)組間的可比性。但重復(fù)觀測次數(shù)越多(即樣本含量越大)試驗(yàn)所要消耗的人力、物力、財力和時間越多，可能會使試驗(yàn)研究成為不可能。而且，樣本含量過大還會增加控制試驗(yàn)觀測條件的難度，有可能引入非隨機(jī)誤差，給觀測結(jié)果帶來偏性(bias)。所以在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中落實(shí)重復(fù)原則的一個重要問題就是如何科學(xué)合理確定樣本含量。由于在各對比組例數(shù)相等時進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷效能最高，因此多數(shù)情況下都是按各組樣

7、本含量相等來估計(jì)。但在個別情況下，也可能要求各組樣本含量按一定比例來估計(jì)。1 與樣本含量估計(jì)有關(guān)的幾個統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)在估計(jì)樣本含量之前，首先要對以下幾個統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)加以確定或作出估計(jì)。1.1 規(guī)定有專業(yè)意義的差值，即所比較的兩總體參數(shù)值相差多大以上才有專業(yè)意義。是根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康娜藶橐?guī)定的，但必須有一定專業(yè)依據(jù)。習(xí)慣上把稱為分辨力或區(qū)分度。值越小表示對二個總體參數(shù)差別的區(qū)分度越強(qiáng)，因而所需樣本含量也越大。1.2 確定作統(tǒng)計(jì)推斷時允許犯類錯誤(“棄真”的錯誤)的概率，即當(dāng)對比的雙方總體參數(shù)值沒有差到。但根據(jù)抽樣觀測結(jié)果錯誤地得出二者有差別的推斷結(jié)論的可能性，確定的越小，所需樣本含量越大。在確定時還要注意明

8、確是單側(cè)檢驗(yàn)的，還是雙側(cè)檢驗(yàn)的。在同樣大小的條件下；雙側(cè)檢驗(yàn)要比單側(cè)檢驗(yàn)需要更大的樣本含量。1.3 提出所期望的檢驗(yàn)效能power，用1-表示。為允許犯類錯誤(“取偽”的錯誤)的概率。檢驗(yàn)效能就是推斷結(jié)論不犯類錯誤的概率1-稱把握度。即當(dāng)對比雙方總體參數(shù)值間差值確實(shí)達(dá)到以上時，根據(jù)抽樣觀測結(jié)果在規(guī)定的水準(zhǔn)上能正確地作出有差別的推斷結(jié)論的可能性。在科研設(shè)計(jì)中常把1-定為0.90或0.80。一般來說1-不宜低于0.75，否則可能出現(xiàn)非真實(shí)的陰性推斷結(jié)論。1.4 給出總體標(biāo)準(zhǔn)差或總體率的估計(jì)值。它們分別反映計(jì)量數(shù)據(jù)和計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)的變異程度。一般是根據(jù)前人經(jīng)驗(yàn)或文獻(xiàn)報道作出估計(jì)。如果沒有前人經(jīng)驗(yàn)或文獻(xiàn)報道

9、作為依據(jù)，可通過預(yù)實(shí)驗(yàn)取得樣本的標(biāo)準(zhǔn)差s或樣本率P分別作為和的估計(jì)值。的估計(jì)值越大，的估計(jì)值越接近0.5，所需樣本含量越大。在對以上統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)作出規(guī)定或估計(jì)的前提下，就可以根據(jù)不同的推斷內(nèi)容選用相應(yīng)的公式計(jì)算出所需樣本含量。由于在同樣的要求和條件下完全隨機(jī)設(shè)計(jì)(成組設(shè)計(jì))所需樣本含量最大，故一般都要按完全隨機(jī)設(shè)計(jì)作出樣本含量的估計(jì)。2 常用的估計(jì)樣本含量的方法2.1 兩樣本均數(shù)比較時樣本含量估計(jì)方法(1)兩樣本例數(shù)要求相等時可按下列公式估算每組需觀察的例數(shù)n。 n2*(+)/2 (公式1)式中為要求的區(qū)分度，為總體標(biāo)準(zhǔn)差或其估計(jì)值s，、分別是對應(yīng)于和的u值，可由t界值表，自由度-行查出來，有單

10、側(cè)、雙側(cè)之分，只取單側(cè)值。例1，某醫(yī)師研究一種降低高血脂患者膽固醇藥物的臨床療效，以安慰劑作對照。事前規(guī)定試驗(yàn)組與對照組相比，平均多降低0.5 mmol/L以上，才有推廣應(yīng)用價值。而且由有關(guān)文獻(xiàn)中查到高血脂患者膽固醇值的標(biāo)準(zhǔn)差為0.8 mmol/L，若要求犯類錯誤的的概率不超過5%，犯類錯誤的概率不超過10%，且要兩組例數(shù)相等則每組各需觀察多少例?本例0.5 mmol/L，0.8 mmol/L,0.05，0.10，1-0.90，查t界值表自由度為一行得單側(cè)t0.051.645，t0.11.282，代入公式(1)n2*(1.645+1.282)0.8/0.5244故要達(dá)到上述要求，兩組至少各需觀

11、察44例。(2)兩樣本例數(shù)要求呈一定比例(n2/n1c)時，可按下列公式求出n1，再按比例求出n2c*n1。 n1(+)/2*(1+C)/C (公式2)例2 對例1資料如一切要求都維持不變，但要求試驗(yàn)組與對照組的例數(shù)呈21比例(即C2)，問兩組各需觀察多少例?n1(1.645+1.282)0.8/0.52(1+2)/2 33(例)(對照組所需例數(shù))n223366(例)(試驗(yàn)組所需例數(shù)。)兩組共需觀察99例多于兩組例數(shù)相等時達(dá)到同樣要求時兩組所需觀察的總例數(shù)24488。2.2 配對設(shè)計(jì)計(jì)量資料樣本含量(對子數(shù))估計(jì)方法配對設(shè)計(jì)包括異體配對、自身配對、自身前后配對及交叉設(shè)計(jì)的自身對照，均可按下列公

12、式進(jìn)行樣本含量估計(jì)。 n(+)d/2 (公式3)式中、的含義同前，d為每對差值的總體標(biāo)準(zhǔn)差或其估計(jì)值sd。例3 某醫(yī)院采用自身前后配對設(shè)計(jì)方案研究某治療矽肺藥物能否有效地增加矽肺患者的尿矽排出量。事前規(guī)定服藥后尿矽排出量平均增加35.6 mmol/L以上方能認(rèn)為有效，根據(jù)預(yù)試驗(yàn)得到矽肺患者服藥后尿矽排出量增加值的標(biāo)準(zhǔn)差 sd89.0 mmol/L，現(xiàn)在要求推斷時犯類錯誤的概率控制在0.05以下(單側(cè))，犯類錯誤的概率控制在0.1以下，問需觀察多少例矽肺病人?本例35.6 mmol/L， sd89.0 mmol/L，0.05，0.10。1-0.90，單側(cè)t0.051.645，t0.11.282，代入公式(3)得到。 n(1.645+1.282)89/35.6254(例)故可認(rèn)為如該藥確實(shí)能達(dá)到平均增加尿矽排出量在35.6 mmol/L以上，則只需觀察54例病人就能有90%的把握，按照0.05的檢驗(yàn)水準(zhǔn)得出該藥有增加矽肺病人尿矽作用的正確結(jié)論。2.3 樣本均數(shù)與總體均數(shù)比較時樣本含量估計(jì)方法可按下式估算所需樣本含量n。n(+)/2 (公式4)例4已知血吸蟲病人血紅蛋白平均含量為90g/L，標(biāo)準(zhǔn)差為25g/L，現(xiàn)欲觀察呋喃丙胺治療后能否使血紅蛋白增加，事先規(guī)定血紅蛋白增加10g/L以上才能認(rèn)為有效，推斷