穩(wěn)定性試驗管理規(guī)程

1、穩(wěn)定性試驗管理規(guī)程1 目的：闡述公司生產(chǎn)原料藥成品、中間產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗管理，保證并規(guī)范穩(wěn)定性實驗的實施。2 范圍：本公司生產(chǎn)的所有產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗。3 職責：質(zhì)量管理部負責本規(guī)程的變更、培訓。4 參考文獻：4.1 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）4.2 中國藥典（2015年版四部）5 定義：5.1 穩(wěn)定性試驗：考察原料藥及制劑在溫度、濕度，光線等影響下隨時間變化規(guī)律的試驗方法。5.2 加速試驗：指在保證不改變產(chǎn)品失效機理的前提下，通過強化試驗條件，使受試產(chǎn)品加速失效，以使在短時間內(nèi)獲得必要的信息來評估產(chǎn)品在正常條件下的可靠性或壽命指標，為制劑設計、包裝、運輸、貯存提供必要的資料。5.3

2、 長期試驗：是指在接近藥物的實際貯存條件下進行的，為制定藥物的有效期提供數(shù)據(jù)的試驗。5.4 影響因素試驗：是在比加速條件更激烈的條件下進行的，為探討藥物的固有穩(wěn)定性，了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝，貯存條件和建立降解產(chǎn)物的分析方法提供科學依據(jù)的試驗。6 規(guī)程：6.1 穩(wěn)定性試驗目的6.1.1 對于新投產(chǎn)/注冊產(chǎn)品通過穩(wěn)定性試驗，考察原料藥、中間產(chǎn)品或制劑的性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件和有效期的確定提供科學依據(jù)，以保證臨床用藥的安全有效。得到注冊所需的所有數(shù)據(jù)。此數(shù)據(jù)用于證明環(huán)境因素對產(chǎn)品特性的影響

3、，以確定復驗周期（API而言）和有效期。6.1.2 在有效期內(nèi)通過穩(wěn)定性試驗可以監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題（如含量，有關(guān)物質(zhì)等的變化），并確定藥品可以或預期可以在標示的貯存條件下，符合質(zhì)量標準的各項要求。6.2 穩(wěn)定性試驗分類及各試驗適用范圍影響因素試驗 新藥報批用1批原料藥 最初通過生產(chǎn)驗證的1批規(guī)模生產(chǎn)的原料藥 其他研究用途需要加速試驗 新藥報批用3批原料藥 最初通過生產(chǎn)驗證的3批規(guī)模生產(chǎn)的原料藥 工藝永久變更、主要設備變更、主要原料供應商變更后頭3批產(chǎn)品 如果發(fā)生可能影響產(chǎn)品穩(wěn)定性的臨時性變更，如任何采用非常規(guī)工藝重新加工、返工、或有回收操作的批次也應考慮作產(chǎn)

4、品質(zhì)量穩(wěn)定性試驗，除非已經(jīng)過驗證。 其他研究用途需要長期試驗 新藥報批用3批原料藥 最初通過生產(chǎn)驗證的3批規(guī)模生產(chǎn)的原料藥 經(jīng)穩(wěn)定性試驗結(jié)果統(tǒng)計表明質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品，每個品種每年至少1批，除非當年沒有生產(chǎn)則不用留。 其它研究用途需要 6.3 各試驗的條件要求影響因素試驗高溫試驗 溫度60 若含量低于規(guī)定限度，則在40條件下同法進行試驗影響因素試驗高濕試驗 溫度25，相對濕度90%5% 若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%5%條件下，同法進行試驗。影響因素試驗強光試驗照度為4500Lx500Lx加速試驗 溫度402，相對濕度75%5% 如6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制定的質(zhì)量標準，則在中間條件，即

5、溫度302，相對濕度65%5%的情況下再次進行加速試驗，周期不變 對溫度特別敏感的藥物，預計只能在冰箱中保存（48），此種藥物的加速試驗條件為252，相對濕度60%10%，時間也是6個月長期試驗 溫度252，相對濕度60%10%或溫度302，相對濕度65%5% 對溫度特別敏感的藥物，長期試驗可在62的條件下進行6.4 供試品的包裝處理、放置要求影響因素試驗高溫試驗 供試品處理：供試品置適宜的容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚的薄層 放置：開口放置于相應恒溫環(huán)境中影響因素試驗高濕試驗 供試品處理：同影響因素試驗高溫試驗供試品處理 放置：開口放置于恒濕密閉容器

6、中影響因素試驗強光試驗 供試品處理：同影響因素試驗高溫試驗供試品處理 放置：開口放置于相應照度的光照裝置中加速試驗 供試品處理：應與上市包裝一致或模擬包裝 放置：放置于符合相應要求的環(huán)境中 長期試驗 供試品處理：應與上市包裝一致或模擬包裝 放置：放置于符合相應要求的環(huán)境中6.5 各試驗的試驗周期影響因素試驗高溫試驗10天影響因素試驗高濕試驗10天影響因素試驗強光試驗10天加速試驗6個月長期試驗各產(chǎn)品有效期為止6.6 穩(wěn)定性試驗方案設計、穩(wěn)定性試驗計劃6.6.1 穩(wěn)定性試驗方案設計應當至少包括以下內(nèi)容：6.6.1.1 品種、考察批次6.6.1.2 相關(guān)的檢驗方法，可考慮采用穩(wěn)定性試驗專屬的檢驗方

7、法6.6.1.3 檢驗方法依據(jù)6.6.1.4 合格標準6.6.1.5 容器密封系統(tǒng)的描述6.6.1.6 試驗間隔時間（測試時間點）6.6.1.7 貯存條件（應采用與藥品標識貯存條件相對應的中華人民共和國藥典規(guī)定的穩(wěn)定性試驗標準條件）6.6.1.8 檢驗項目，原料藥穩(wěn)定性重點考察項目一般為性狀、熔點、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項目。6.6.1.9 上述有關(guān)內(nèi)容體現(xiàn)在6.6.2 穩(wěn)定性試驗實施申請實施穩(wěn)定性試驗時，填寫穩(wěn)定性試驗申請單。6.7 樣品的準備、貯存及設備要求6.7.1 取樣：穩(wěn)定性樣品取樣應依據(jù)試驗研究的目的，從各個階段按照規(guī)定和需求進行，樣品需科學、合理、具有代

8、表性。具體操作按相應的取樣操作規(guī)程進行。6.7.2 樣品量6.7.2.1 應貯存足夠量的樣品用于穩(wěn)定性研究，涵蓋所有穩(wěn)定性試驗點，如需要應確保所有試驗都可以重復進行。6.7.2.2 根據(jù)不同產(chǎn)品有效期內(nèi)所要檢的總次數(shù)決定，至少應保證每次的檢驗量為雙倍的全檢樣品量。6.7.3 樣品標識：貯存于每個條件下的樣品應作適當標識，反應出產(chǎn)品的名稱、批號、貯存條件和穩(wěn)定性研究的初始時間等信息，詳見6.7.4 樣品記錄：樣品完成放入相應的條件時應填寫6.7.5 樣品的貯存：穩(wěn)定性試驗的樣品在本廠區(qū)存放時，必須貯存在公司設立的穩(wěn)定性試驗箱、實驗室中，且保證相應的環(huán)境符合相關(guān)要求。6.7.6 設備要求6.7.6

9、.1 設備應有足夠的樣品貯存空間。6.7.6.2 設備應按進行確認，校正及定期維護，保證處于穩(wěn)定的狀態(tài)。6.7.6.3 必須對設備進行監(jiān)控，維持溫度和濕度水平位于規(guī)定的范圍內(nèi)。6.8 檢驗頻率（試驗點）及取樣、檢驗周期6.8.1 檢驗頻率：樣品須在其有效期內(nèi)定期檢查，通常從生產(chǎn)日期算起。 試驗類型樣品類型長期試驗檢測頻率加速試驗檢測頻率影響因素試驗新投產(chǎn)/注冊產(chǎn)品0，3，6，9，12，18，24，36月。如有效期長于36個月，則每年一次直至有效期止0，1，2，3，6月0，5，10天經(jīng)穩(wěn)定性試驗結(jié)果統(tǒng)計表明質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品0，6，12，18，24，36月，如有效期長于36個月，則每年一次直至有效期

10、止無要求時可以不做此試驗無要求時可以不做此試驗6.8.2 取樣、檢驗周期試驗周期取樣日期檢驗周期0天不涉及5個工作日小于1個月規(guī)定的日期5個工作日1-6個月加速+3天內(nèi)長期+/-3天內(nèi)15個工作日7個月以上+/-7天20個工作日6.8.3 以上所述適用于一般性質(zhì)成品，對需特別納入穩(wěn)定性試驗計劃的（如保質(zhì)期很短的成品、待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品等），其檢驗頻率和檢驗周期取決于產(chǎn)品類型及預計的產(chǎn)品類型的變化對穩(wěn)定性的影響，由研發(fā)技術(shù)部和質(zhì)量管理部討論確定。6.9 檢驗6.9.1 樣品提?。簶悠钒匆?guī)定到期取出，一般可以在一個允許的時間范圍內(nèi)進行，參照上述6.8.2、6.8.3要求執(zhí)行。6.9.2 從穩(wěn)定性

11、試驗箱或異于室溫環(huán)境取出的穩(wěn)定性試驗樣品，應存放于適宜的貯存條件等待檢驗。6.9.3 樣品取出后，登記于相應的記錄中，進行檢驗。6.10 樣品分析6.10.1 從貯存條件下取出的樣品應在上述6.8.2、6.8.3要求的期限內(nèi)完成。6.10.2 檢驗項目和檢驗方法按照上規(guī)定的執(zhí)行。6.10.3 完成檢驗后的化驗記錄書簽字后，統(tǒng)一歸檔保存。6.11 數(shù)據(jù)評估6.11.1 對于新投產(chǎn)/注冊產(chǎn)品從正式的穩(wěn)定性研究得到的數(shù)據(jù)，以及適宜的支持性數(shù)據(jù)都應進行評估，以確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性是否可能影響產(chǎn)品質(zhì)量和原料藥或藥品性能。每個屬性應分開評估，并應全面評估判斷所提議的復驗期或有效期，貯存、包裝條件，一般如下確定

12、。6.11.2 貯存條件確定：應綜合影響因素試驗、加速試驗和長期試驗的結(jié)果，同時結(jié)合藥品受流通過程中可能遇到的情況進行綜合分析。選定的貯存條件應按規(guī)范術(shù)語描述。6.11.3 包裝材料/容器的確定：一般先根據(jù)影響因素結(jié)果，初步確定包裝材料和容器，結(jié)合加速試驗和長期試驗研究的結(jié)果，進一步驗證采用的包裝材料和容器的合理性。6.11.4 有效期的確定：藥品的有效期應綜合加速試驗和長期試驗的結(jié)果，進行適當?shù)慕y(tǒng)計分析得到，最終有效期的確定一般以長期試驗的結(jié)果來確定。由于試驗數(shù)據(jù)的分散性，一般應按95%可信度進行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。6.11.5 通過對已上市藥品的穩(wěn)定性試驗得出數(shù)據(jù)的分析，可以清楚發(fā)

13、現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題（如含量，有關(guān)物質(zhì)等的變化）；也用于考察產(chǎn)品上市后在生產(chǎn)、包裝、質(zhì)控、使用條件等諸多方面重大的變更對產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。6.12 數(shù)據(jù)匯總、總結(jié)報告所有的穩(wěn)定性試驗結(jié)果和相關(guān)調(diào)查均需記錄，以保證從連續(xù)的樣品點產(chǎn)生的信息易于比較。6.13 記錄6.13.1 取樣：樣品必須按規(guī)定按時限取出，并及時記錄于相應的記錄中6.13.2 檢驗報告：檢驗完成及時出具相應的化驗記錄書，所有的記錄和檢驗報告均應按照原始數(shù)據(jù)管理。6.13.3 穩(wěn)定性總結(jié)報告應當根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料，包括考察的階段性結(jié)論，撰寫總結(jié)報告并保存。6.14 穩(wěn)定性超標或超趨勢調(diào)查處理6.14.1 原則6.14.1.1 應當對任何不符合質(zhì)量標準的結(jié)果（OOS）或重要的異常趨勢（OOT）進行調(diào)查。6.14.1.2 對任何已確認的不符合質(zhì)量標準的結(jié)果或重大不良趨勢，都應考慮是否可能對已上市藥品造成影響，必要時應當實施召回。6.14.1.3 調(diào)查結(jié)果以及采取的措施應當報告當?shù)氐乃幤繁O(jiān)督管理部門。6.14.2 程序6.14.2.1 調(diào)查程序詳見OOS/OOT情況處理標準操作規(guī)程，對于穩(wěn)定性試驗OOS/OOT的結(jié)果，因其對正在用藥者有潛在風險，應采取如下緊急措施。6.14.