高等藥物化學(xué)---酶抑制劑.ppt

1、酶 抑 制 劑,酶抑制劑,酶抑制劑可分為可逆性抑制劑和不可逆性抑制劑,1，可逆性抑制劑,競爭性可逆抑制劑和非競爭性抑制劑 前者是與底物競爭結(jié)合酶的結(jié)合部位，即抑制劑和底物與酶的同一位點結(jié)合 非競爭性抑制劑不與底物競爭酶的同一位點,A 競爭性可逆抑制劑,競爭性可逆抑制劑在結(jié)構(gòu)上多與底物相似， 在與底物競爭酶上的活性部位，形成不活性的酶復(fù)合物，減少酶與底物的作用,競爭性可逆抑制劑,例一 二氫葉酸合成酶抑制劑,例二,B 非競爭性可逆性抑制劑,特點：底物與抑制劑同時與酶結(jié)合，一般不結(jié)合在活性部位,2，不可逆抑制劑,特點：與酶的結(jié)合是不可逆的，不能通過稀釋，透析，凝膠過濾等方法解除 這類抑制劑可有效降低

2、酶的濃度 常常結(jié)合活性部位 分為兩大類：指向活性部位抑制劑和基于機理的抑制劑或稱催化常數(shù)抑制劑,A 指向活性部位抑制劑（active site-directed inhibitor）,指向活性部位抑制劑是有活性的 化合物，其結(jié)構(gòu)類似于酶的底物，可被酶識別。 當(dāng)抑制劑I與酶E形成復(fù)合物EI后，抑制劑與酶的活性中心形成共價鍵。 抗腫瘤藥物屬于這一類,指向活性部位抑制劑設(shè)計的策略,抑制劑與底物越相似越好 改變或調(diào)整活性基團的反應(yīng)性能，應(yīng)使反應(yīng)性能與結(jié)構(gòu)的其余部分相匹配。 研究酶與底物的作用機理，得出活性部位與底物結(jié)合的親核配置，可將反應(yīng)活性基團連接于底物分子上,反應(yīng)活性基團有：鹵代酰基，鹵代酮，環(huán)氧

3、基，不飽和鍵等 這些基團與酶的反應(yīng)活性比一般的非酶大,*?；?指向活性部位抑制劑,*置換反應(yīng)型指向活性部位抑制劑,這些抑制劑與組成酶的氨基酸側(cè)鏈發(fā)生取代反應(yīng)：-CH2CH2X， -NHCOCH2X， 或-CH2COCH2X,置換反應(yīng)型指向活性部位抑制劑,B 基于機理的不可逆抑制劑,無親電活性中心 其活性在酶的催化下產(chǎn)生親電性活性中心 自殺性底物,有潛在的基團或片段 結(jié)構(gòu)與正常底物相似 與酶的活性部位共價結(jié)合,親和力較大,含有炔基的自殺性底物,已知以下化合物是GABA 轉(zhuǎn)胺酶的抑制劑，調(diào)節(jié)中樞的興奮和抑制過程，試說明其作用過程。,乙炔基氨基丁酸是氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶的自殺性底物,含有鹵素的自殺性底物,鳥氨酸的代謝,二氟甲基鳥氨酸的抑制作用,鳥氨酸脫羧酶的自殺性抑制劑,含有氰基的自殺性底物,氨基丙腈可引起大鼠的骨髓發(fā)生異常, 其原因是膠原蛋白或彈性蛋白的賴氨酸的 氨基與該抑制劑反應(yīng),使得酶失活,含烯基的自殺性底物,乙烯基甘氨酸是天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶或D-氨基酸轉(zhuǎn)氨酶的自殺性