鹵化反應(yīng)-藥物合成反應(yīng)gcz.ppt

1、藥物合成反應(yīng),南京工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院,10%平時(shí)成績 20%課后作業(yè) 70%期末考試 Or 10%平時(shí)成績 20%課后作業(yè) 30%期中考試 40%期末考試,前言,藥物是人類防治疾病、保護(hù)健康必不可少的重要物質(zhì)，是一種特殊商品。 凡具有預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能的化學(xué)物質(zhì)均稱為化學(xué)藥物。按其來源，化學(xué)藥物可分為天然藥物和合成藥物兩大類。天然藥物系指從動(dòng)物、植物、礦物中提取的有效成分或經(jīng)微生物發(fā)酵產(chǎn)生的化學(xué)藥物；合成藥物系指采用化學(xué)合成手段，按全合成、半合成等方法研制和生產(chǎn)的化學(xué)藥物。,目前，化學(xué)藥物是臨床用藥的主力軍，而合成藥物則是化學(xué)藥物的主體。,全合成法由結(jié)構(gòu)簡單的化工

2、原料經(jīng)一系列單元反應(yīng)制得藥物的方法，是基礎(chǔ)的傳統(tǒng)的化學(xué)制藥方法。在藥物發(fā)展史上發(fā)揮了重大的作用。 半合成法對(duì)已具有一定基本結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物（天然提取物、生物合成物等）經(jīng)化學(xué)改造或結(jié)構(gòu)修飾，從而獲得一種新藥的方法，其目的是提高療效、減少毒副作用或彌補(bǔ)其它缺陷，滿足臨床用藥及發(fā)展的需要，如各種抗生素、維生素等的深加工，紫杉醇等的半合成等。該法在藥物研發(fā)與生產(chǎn)中具有廣泛的應(yīng)用前景。,藥物合成是有機(jī)合成的一個(gè)重要應(yīng)用分支。,一種原料或中間體轉(zhuǎn)變成另一種中間體或藥物，必須經(jīng)過一種或一系列化學(xué)反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)，每種化學(xué)反應(yīng)必然屬于某一化學(xué)反應(yīng)類型，此種反應(yīng)類型稱作藥物合成單元反應(yīng)，簡稱藥物合成反應(yīng)。 熟練掌握藥物合成

3、反應(yīng)是進(jìn)行藥物合成及其設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)。由于藥物本身結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性、多樣性及其高質(zhì)量要求，致使藥物合成過程與一般的化學(xué)品有較大區(qū)別。根據(jù)藥物合成的本質(zhì)和目的，將藥物合成反應(yīng)的重點(diǎn)放在有機(jī)分子骨架（碳架或雜環(huán)母核）建立和官能團(tuán)轉(zhuǎn)化以及選擇性控制方法上。,藥物合成反應(yīng)課程的教學(xué)目的是使學(xué)生在學(xué)習(xí)有關(guān)基礎(chǔ)課程后能系統(tǒng)地掌握化學(xué)藥物及其中間體制備中重要有機(jī)合成反應(yīng)和合成設(shè)計(jì)原理，以利于培養(yǎng)學(xué)生在實(shí)際藥物合成工作中能選擇良好的藥物合成反應(yīng)、分析、確定合理的工藝條件和控制方法，設(shè)計(jì)藥物合成路線，根據(jù)科學(xué)實(shí)驗(yàn)和生產(chǎn)實(shí)踐，篩選、抉擇藥物的工藝路線，并將反應(yīng)條件控制在最佳狀態(tài)，從而實(shí)現(xiàn)藥物合成過程的最優(yōu)化。 因此藥物合

4、成反應(yīng)對(duì)于制藥工程專業(yè)來說是很重要的一門專業(yè)課程，希望大家認(rèn)真學(xué)習(xí)。,藥物合成反應(yīng)中第一章鹵化反應(yīng)、第二章烴化反應(yīng)、第三章?；磻?yīng)、第四章縮合反應(yīng)是核心內(nèi)容。,參考書,有機(jī)化學(xué) 第二版 王積濤等編 南開大學(xué)出版社 基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué) 第三版 邢其毅等編 高等教育出版社 有機(jī)化學(xué) 第三版 胡宏紋主編 高等教育出版社,第一章 鹵化反應(yīng) Halogenation Reaction,鹵化反應(yīng)： 在有機(jī)化合物分子中建立 C-X ，得到含鹵化合物的反應(yīng)工業(yè)應(yīng)用：20世紀(jì)20年代以后1923年：甲烷氣相氯化的工業(yè)裝置建成1931年：工業(yè)生產(chǎn)氟氯甲烷1958年：氧化氯化法合成鹵代烷現(xiàn)在：廣泛用于有機(jī)合成，制備各種重

5、要的原料、中間體和工業(yè)溶劑,1.制備含鹵素的有機(jī)藥物 2.鹵化物是官能團(tuán)轉(zhuǎn)化中一類重要的中間體。藥物中間體 糖皮質(zhì)激素醋酸可的松 3.將鹵素原子作為保護(hù)基、阻斷基，用于提高反應(yīng)的選擇性,鹵化反應(yīng)在有機(jī)合成中的用途：,鹵 化 反 應(yīng) 的 類 型 不飽和烴的鹵加成 飽和烷烴、芳香環(huán)上的鹵取代 烯丙位、芐位上的鹵置換 醛酮羰基-位的鹵置換 羧酸羥基的鹵置換：形成酰鹵、鹵代烴,反應(yīng)類型 親電加成 親電取代 親核取代 自由基反應(yīng),常用的鹵化劑 鹵素（X2）：Cl2、Br2 次鹵酸（HOX）：HOCl、HOBr N-鹵代酰胺： 如 N-溴（氯）代乙酰胺（ NBA，NCA） N-溴（氯）代丁二酰亞胺（NBS

6、，NCS） 鹵化氫（HX）：HCl、HBr,第一節(jié) 不飽和烴的鹵加成反應(yīng),學(xué)習(xí)內(nèi)容： 鹵素、次鹵酸（酯）、N-鹵代酰胺、鹵化氫 對(duì)不飽和鍵的加成反應(yīng) 基本要求： 掌握以上鹵化劑對(duì)不飽和鍵的加成反應(yīng)的機(jī)理、反應(yīng)條件與產(chǎn)物之間的關(guān)系以及應(yīng)用實(shí)例。,一、 鹵素對(duì)烯烴的加成反應(yīng),概 述 烯烴和鹵素加成，得到1，2-二鹵代物。,氟與烯烴的加成在有機(jī)合成上無實(shí)用意義。 碘與烯烴的反應(yīng)不容易發(fā)生，應(yīng)用亦很少。 氯、溴與烯烴的加成是精細(xì)化工領(lǐng)域普遍應(yīng)用的單元反應(yīng)技術(shù)之一，我們將重點(diǎn)介紹。,F2是鹵素中最活潑的元素，與烯烴的反應(yīng)非常劇烈，放出大量的熱，易發(fā)生爆炸。常伴隨取代、聚合等副反應(yīng)，難以得到單純的加成產(chǎn)物

7、。因此，在合成上，烯烴的氟加成應(yīng)用價(jià)值很小。 而且，由于C-F鍵比C-H鍵還穩(wěn)定，氟化物不宜作為有機(jī)合成的中間體。,含氟藥物：引入氟原子的方法：鹵素-鹵素置換反應(yīng),F2,光引發(fā)下的自由基反應(yīng) 碘與烯烴的反應(yīng)不容易發(fā)生。（原因：C-I鍵不穩(wěn)定，碘加成反應(yīng)是一個(gè)可逆過程。,熱穩(wěn)定性、光穩(wěn)定性都很差,I2,（1）環(huán)正離子中間體機(jī)理（反式加成）,環(huán)正離子中間體機(jī)理表明：該親電加成反應(yīng)是分兩步完成的反式加成。首先是試劑帶正電荷或帶部分正電荷部位與烯烴接近，與烯烴形成環(huán)正離子，然后試劑帶負(fù)電荷部分從環(huán)正離子背后進(jìn)攻碳，發(fā)生SN2反應(yīng)，總的結(jié)果是試劑的二個(gè)部分在烯烴平面的兩邊發(fā)生反應(yīng)，得到反式加成的產(chǎn)物。,

8、（2）離子對(duì)中間體機(jī)理（順式加成）,按離子對(duì)中間體機(jī)理進(jìn)行的過程表述如下：首先試劑與烯烴加成，烯烴的鍵斷裂形成碳正離子，試劑形成負(fù)離子，這兩者形成離子對(duì)，這是決定反應(yīng)速率的一步，鍵斷裂后，帶正電荷的CC鍵來不及繞軸旋轉(zhuǎn)，與帶負(fù)電荷的試劑同面結(jié)合，得到順式加成產(chǎn)物。,+,Y-,（3）碳正離子中間體機(jī)理（順式加成） （反式加成）,碳正離子機(jī)理進(jìn)行的過程可表述如下：試劑首先解離成離子，正離子與烯烴反應(yīng)形成碳正離子，這是決定反應(yīng)速率的一步，鍵斷裂后，CC鍵可以自由旋轉(zhuǎn)，然后與帶負(fù)電荷的離子結(jié)合，這時(shí)結(jié)合有兩種可能，即生成順式加成與反式加成兩種產(chǎn)物。,（4）三分子過渡態(tài)機(jī)理（反式加成）,YE,EY,實(shí)際

9、上，三分子碰撞幾率小。一般認(rèn)為，先形成p絡(luò)合物，然后再與另一分子反應(yīng),1. 鹵素與烯烴的親電加成反應(yīng) （1）反應(yīng)歷程： 第一步：鹵正離子向 鍵進(jìn)攻，形成三員環(huán)鹵正離子 或開放式碳正離子的過渡態(tài)。,第二步： 對(duì)于過渡態(tài)（1）： 鹵負(fù)離子從環(huán)狀鹵正離子的背面向碳原子做親核進(jìn)攻， 得到一對(duì)外消旋體的反式加成產(chǎn)物。,注：鹵負(fù)離子究竟從三員環(huán)背面進(jìn)攻哪一個(gè)碳原子， 取決于形成碳正離子的穩(wěn)定性。 碳正離子的穩(wěn)定性：叔仲伯 連有烷基、烷氧基、苯基等給電子基團(tuán)的烯鍵 碳原子是鹵負(fù)離子優(yōu)先進(jìn)攻的位置。,例1.,主要產(chǎn)物,對(duì)于過渡態(tài)（2）： 鹵負(fù)離子進(jìn)攻開放式的碳正離子，得到相當(dāng)量的順式加成產(chǎn)物。,（2）影響反應(yīng)

10、的因素： a. 烯鍵鄰近基團(tuán) 與烯鍵碳原子相連的取代基性質(zhì)不僅影響著烯鍵極化方向，而且直接影響著親電加成反應(yīng)的難易程度。 烯鍵碳原子上連有推電子基，有利于烯烴鹵加成反應(yīng)的進(jìn)行。反之，若烯鍵碳原子上連有吸電子基團(tuán)，則不利于反應(yīng)進(jìn)行。,推電子基： 如 HO RO CH3CONH C6H5 R,吸電子基： 如 NO2 CN COOH COOR SO3H X,b. 鹵素活潑性 Cl正離子的親電性比Br正離子強(qiáng)，所以，氯與烯烴的加成反應(yīng)的速度比溴快，但選擇性比溴差。 c. 溶劑 常用溶劑有CCl4、CHCl3、CH2Cl2、CS2、Et2O、CH3COOC2H5等惰性溶劑。 d. 溫度 反應(yīng)溫度一般不宜

11、太高，如烯烴與氯的反應(yīng)，需控制在較低的反應(yīng)溫度下進(jìn)行，以避免取代等副反應(yīng)發(fā)生。,立體化學(xué)問題,順式,環(huán)鹵鎓離子也可以形成在氯或碘的加成中，但是氯的電負(fù)性較大，原子半徑小，因此會(huì)出現(xiàn)順式（syn-）加成（why?）,（2）離子對(duì)中間體機(jī)理（順式加成）,按離子對(duì)中間體機(jī)理進(jìn)行的過程表述如下：首先試劑與烯烴加成，烯烴的鍵斷裂形成碳正離子，試劑形成負(fù)離子，這兩者形成離子對(duì)，這是決定反應(yīng)速率的一步，鍵斷裂后，帶正電荷的CC鍵來不及繞軸旋轉(zhuǎn)，與帶負(fù)電荷的試劑同面結(jié)合，得到順式加成產(chǎn)物。,+,Y-,（3）碳正離子中間體機(jī)理（順式加成） （反式加成）,碳正離子機(jī)理進(jìn)行的過程可表述如下：試劑首先解離成離子，正離

12、子與烯烴反應(yīng)形成碳正離子，這是決定反應(yīng)速率的一步，鍵斷裂后，CC鍵可以自由旋轉(zhuǎn)，然后與帶負(fù)電荷的離子結(jié)合，這時(shí)結(jié)合有兩種可能，即生成順式加成與反式加成兩種產(chǎn)物。,20-25,(8485%),2. 鹵素與烯烴的自由基加成 需要光或自由基引發(fā)劑催化。 光鹵加成反應(yīng)特別適用于雙鍵上具有吸電子的烯烴、芳環(huán)。 例2：,3. 鹵素與炔烴的加成 得反式二鹵烯烴,二、次鹵酸及其酯對(duì)烯烴的加成 次鹵酸與烯烴加成，按照馬氏規(guī)則，鹵素加成在雙鍵的取代較少的一端，生成 -鹵醇。,2.反應(yīng)機(jī)理選擇性與鹵素加成相同。,3. 次鹵酸很不穩(wěn)定，極易分解，需現(xiàn)制現(xiàn)用。 次氯酸或次溴酸可用氯氣或溴素與中性或含汞鹽的堿性水溶液反應(yīng)

13、而得到。,4.次氯酸酯與烯烴的反應(yīng) 機(jī)理:與次氯酸與烯烴的反應(yīng)相同。 最常用的次氯酸酯為次氯酸叔丁酯，可在中性或弱酸性條件下與烯烴反應(yīng)。根據(jù)溶劑親核基團(tuán)的不同，可生成相應(yīng)的 -鹵醇的衍生物。,三、N-鹵代酰胺與烯烴的加成 是制備 -鹵醇的又一重要方法。 反應(yīng)歷程與次鹵酸（酯）與烯烴的親電加成類似。 2. 特點(diǎn)： 鹵正離子由N-鹵代酰胺提供， OH等負(fù)離子來自反應(yīng)溶劑（H2O、ROH、DMSO、DMF)。 3. 四種常用的N-鹵代酰胺： N-溴（氯）代乙酰胺 N-溴（氯）代丁二酰亞胺,4. 定位：遵循馬氏規(guī)則,注：一個(gè)從烯烴制備-溴酮的很好方法！,（- 溴醇）,（-溴酮）,例：,四、鹵化氫與烯烴

14、的加成,鹵化氫對(duì)烯烴加成，得到鹵素取代的飽和烴。 1.鹵化氫與烯烴的離子型親電加成 （1）反應(yīng)歷程：,（2）影響反應(yīng)定位方向的主要因素 a.活性中間體碳正離子的穩(wěn)定性 氫原子加到能形成最穩(wěn)定的碳正離子的那個(gè)雙鍵碳原子上。 叔碳正離子 仲碳正離子 伯碳正離子 即： R3C+ R2HC+ RH2C+,b.烯鍵上取代基的電子效應(yīng) 鹵化氫與烯烴的離子型親電加成是反應(yīng)的第一步，烯鍵的質(zhì)子化發(fā)生在電子云密度較大的烯鍵碳原子上。當(dāng)烯鍵碳原子上連有推電子取代基時(shí)，加成方向符合馬氏規(guī)則；連有吸電子基時(shí)，加成方向反馬氏規(guī)則。,2. 溴化氫對(duì)烯烴的自由基加成歷程,反應(yīng)的定位：反馬氏規(guī)則 碳自由基的穩(wěn)定性順序：叔R3

15、C 仲R2HC 伯RH2C 碳自由基可與苯環(huán)、烯鍵、烴基發(fā)生共軛或超共軛效應(yīng) 而得到穩(wěn)定，故溴傾向于加在含氫較多的烯烴碳原子上。,注：只有溴化氫才能和烯烴發(fā)生自由基型親電加成反應(yīng)！ 在過氧化物存在或光照的條件下，烯烴和溴化氫發(fā)生自由基型加成反應(yīng)并得到反馬氏規(guī)則的產(chǎn)物，這一研究無論是在理論還是在工業(yè)上都有非常廣泛的應(yīng)用。 利用烯烴加溴化氫的離子型親電加成途徑和自由基型加成途徑，我們可以有選擇性的制備兩種類型結(jié)構(gòu)的溴代物。,3. 鹵化氫對(duì)炔烴的加成,五、不飽和烴的硼氫化-鹵解反應(yīng),反馬氏加成 炔烴的硼氫化鹵解反應(yīng)來說，反應(yīng)產(chǎn)物的立體化學(xué)常隨鹵化劑和反應(yīng)條件不同而異。如1辛炔經(jīng)過硼氫化，用碘和氫氧化

16、鈉水溶液作用生成E碘代烯烴。,第二節(jié) 烴類的鹵取代反應(yīng),學(xué)習(xí)內(nèi)容： 鹵素、N-鹵代酰胺及其它的鹵化劑對(duì)烯丙位、芐位和芳環(huán)上的氫的取代反應(yīng)。 基本要求： 掌握各類反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理、反應(yīng)條件、影響反應(yīng)的主要因素以及在精細(xì)化工中的應(yīng)用。,一、脂肪烴的鹵取代反應(yīng),1. 烯丙位碳原子上的鹵取代反應(yīng),2. 芐位碳原子上的鹵取代反應(yīng),二、芳烴的鹵取代反應(yīng),一、脂肪烴的鹵取代反應(yīng) 1.飽和脂肪烴上的鹵取代反應(yīng) 飽和脂肪烴上的氫原子活性比較小，需在高溫、光照或自由基引發(fā)劑的存在下，才能發(fā)生鹵取代反應(yīng)。經(jīng)歷自由基歷程。 烷烴中氫原子的活潑性順序是：叔氫仲氫伯氫！ 自由基的穩(wěn)定性順序：321 CH3 不同鹵素與烷烴進(jìn)

17、行鹵化反應(yīng)的活性順序?yàn)椋篎ClBrI 烷烴鹵化時(shí)，鹵原子的選擇性是I Br Cl F,2. 烯丙位和芐位碳原子上的鹵取代反應(yīng) 烯丙位和芐位氫原子比較活潑，在高溫、光照或自由基引發(fā)劑的存在下，容易發(fā)生鹵取代反應(yīng)。,反應(yīng)機(jī)理：自由基反應(yīng),影響反應(yīng)的因素 （1）取代基 a. 芐位及其鄰、對(duì)位，或烯丙位上若接有給電子基團(tuán)，活性中間體碳自由基的穩(wěn)定性加強(qiáng)，反應(yīng)增快；反之，接有吸電子基團(tuán)，反應(yīng)受阻。 如：芐位二鹵代物的制造比一鹵代物困難的多，原因正是如此。,b.反應(yīng)物分子中若存在多種烯丙位C-H鍵，同樣，因碳自由基穩(wěn)定性的關(guān)系，它們反應(yīng)活性順序?yàn)椋?叔碳自由基仲碳自由基伯碳自由基,（2）鹵化試劑 常用的鹵

18、化試劑有鹵素、次氯酸叔丁酯、N-溴（氯）代丁二酰亞胺等。其中， NBS、NCS有選擇性高、副反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。 （3）溫度 烯丙位鹵代一般在高溫下進(jìn)行，低溫有利于烯鍵與鹵素的加成。芐位氫原子的鹵代同樣如此。,BPO：過氧化苯甲酰benzoyl peroxide,（4）溶劑 反應(yīng)大多采用無水非極性惰性溶劑，如四氯化碳、苯、石油醚等。反應(yīng)若是液體，也可不用溶劑。,二、芳烴的鹵取代反應(yīng) 1. 反應(yīng)機(jī)理：離子型親電取代反應(yīng) 首先由極化了的鹵素分子或鹵正離子向芳環(huán)做親電進(jìn)攻，形成-絡(luò)合物以及 -絡(luò)合物，然后很快失去一個(gè)質(zhì)子而得鹵代芳烴。,2. 親電試劑的主要形式 a.在反應(yīng)中被極化的鹵素分子 b.在催化劑（

19、如路易絲酸等）作用下發(fā)生極化的鹵素分子 c.由鹵化劑提供的鹵素正離子如NBS、HOX、酰基次鹵酸酐等 d.其他形式的親電試劑分子（如鹵代酰胺等）,3. 影響反應(yīng)的因素： （1）芳烴取代基： 芳環(huán)上取代基的電子效應(yīng)對(duì)芳烴鹵代的難易及鹵代的位置均有很大的影響。 芳環(huán)上連有給電子基，鹵代容易進(jìn)行，且常發(fā)生多鹵代現(xiàn)象。但適當(dāng)?shù)倪x擇和控制反應(yīng)條件，可使反應(yīng)停止在單、雙鹵代階段。,芳環(huán)上若連有吸電子基團(tuán)，反應(yīng)較困難。一般需用Lewis酸催化，并在較高的溫度下進(jìn)行鹵代，或采用活性較大的鹵化試劑。,（2）芳核： 沒有含多余孤電子的芳雜環(huán)（如吡咯、呋喃、噻吩），鹵代反應(yīng)比苯容易進(jìn)行。反之，含有多余孤電子的芳雜環(huán)

20、（如吡啶），鹵代反應(yīng)比苯難。,注：具有推電子基的吡啶絡(luò)合物的鹵取代反應(yīng)比較容易，可在較溫和的條件下進(jìn)行。,（3）鹵化試劑： F2 直接用F2與芳烴作用制取氟代芳烴，反應(yīng)非常劇烈，需在氮?dú)饣驓鍤庀♂屜掠?78 下進(jìn)行，故無實(shí)用意義。 I2 單獨(dú)使用I2對(duì)芳烴進(jìn)行碘代反應(yīng)效果不好，由于反應(yīng)生成的碘化氫具有還原性，可使碘代產(chǎn)物可逆轉(zhuǎn)化又成為原料芳烴。 （1）去除HI： a.加入氧化劑 b.加入堿性緩沖物質(zhì) c.加入金屬氧化物 （2）采用強(qiáng)碘化劑，如ICl(一氯化碘）等來提高碘正離子濃度。,二、羧酸的-鹵取代反應(yīng),一、醛、酮的-鹵取代反應(yīng),第三節(jié) 羰基化合物的鹵取代反應(yīng),學(xué)習(xí)內(nèi)容： 鹵化劑對(duì)羰基位氫的

21、鹵取代反應(yīng)。,一、醛、酮的-鹵取代反應(yīng),羰基的-H 比較活潑，在酸或堿的催化下，可被鹵原子取代，生成-鹵代羰基化合物。,1. 酮的- 鹵取代反應(yīng),反應(yīng)歷程: 離子型親電取代反應(yīng) 注: 反應(yīng)歷程與催化劑的性質(zhì)有關(guān)。,一般來說，羰基化合物在酸（包括Lewis酸）或堿（無機(jī)或有機(jī)堿）催化下，轉(zhuǎn)化為烯醇形式，才能和親電的鹵化劑反應(yīng)。,一般來說，羰基化合物在酸（包括路易士酸）或堿（無機(jī)或有機(jī)堿）催化下，轉(zhuǎn)化為烯醇形式才能和親電的鹵化劑進(jìn)行反應(yīng)。 酸催化機(jī)理：,+酸、堿催化機(jī)理 藥物合成反應(yīng)p22,第三節(jié) 羰基化合物的鹵代反應(yīng),一、醛酮-位氫的鹵代反應(yīng) 1. 酮-H鹵代反應(yīng) 堿催化機(jī)理：,+酸、堿催化機(jī)理

22、 藥物合成反應(yīng)p22,在酸催化的-鹵取代反應(yīng)中，也需要適當(dāng)?shù)膲A（B:）參與，以幫助-氫質(zhì)子的脫去，這是決定烯醇化速率的過程，未質(zhì)子化的羰基化合物可作為有機(jī)堿發(fā)揮這樣的作用。例如苯乙酮的溴化在催化量AlC13作用下，生成-溴代苯乙酮，但在過量AlC13存在下，由于羰基化合物完全形成三氯化鋁的絡(luò)合物而難以烯醇化，結(jié)果不發(fā)生一鹵代，而發(fā)生苯核鹵化反應(yīng)，得到間溴苯乙酮。,（1）酸催化的-鹵取代，需要適量的堿的參與，以幫助-H的脫去;酸可以促進(jìn)烯醇化進(jìn)行。 例：苯乙酮的溴化,（2）在酸催化下不對(duì)稱酮的-鹵代主要發(fā)生在與推電子基相連的-碳原子上 ，因?yàn)橥齐娮踊欣谒岽呋孪┐嫉姆€(wěn)定。,注：在位上具鹵素等

23、吸電子基時(shí)，鹵代反應(yīng)受到抑制，故同一個(gè)-碳原子上引入第二個(gè)鹵原子相對(duì)困難。,主產(chǎn)物？,（3）而堿催化反應(yīng)， -鹵代容易在與吸電子基相連的-碳原子上進(jìn)行，反應(yīng)進(jìn)行到位徹底鹵代為止。,甲基酮化合物降解生成少一個(gè)碳原子的羧酸的有效方法！,四溴環(huán)己二烯酮（不發(fā)生雙鍵加成反應(yīng)）,2. 醛的-鹵取代反應(yīng),在酸或堿的催化下，醛基碳原子上的氫和-碳原子上的氫都可以被鹵素取代，而且，還可能有其它聚合等副反應(yīng)發(fā)生。,對(duì)于無-氫原子的芳香醛，可利用這一性質(zhì)，用鹵素直接取代醛基碳原子上的氫原子，生成相應(yīng)酰鹵。,為了得到預(yù)期的-鹵代醛，一般可將醛轉(zhuǎn)化成烯醇酯，然后再與鹵素反應(yīng)。,在少量1，4-二氧六環(huán)存在下，于-125

24、 ，使醛與溴和二氧六環(huán)的絡(luò)合物反應(yīng),2. 鹵代銅與醛反應(yīng)，可以較高收率得到-鹵代醛,二、烯醇和烯胺衍生物的鹵化反應(yīng),三、羧酸或衍生物的-鹵取代反應(yīng),（1）機(jī)理：離子型親電取代反應(yīng) (同上) （2）特點(diǎn)： 羧酸的-氫原子的不夠活潑,一般需將羧酸先轉(zhuǎn)化成-氫原子活性較大的酰氯或酸酐，然后再用鹵素或 N-溴代丁二酰亞胺等鹵化劑進(jìn)行-鹵代。,還可以使羧酸在催化量的三鹵化磷或紅磷的存在下與鹵素反應(yīng) 。,第四節(jié) 鹵素的置換反應(yīng),學(xué)習(xí)內(nèi)容： 學(xué)習(xí)鹵化劑SOX2，HX，有機(jī)磷鹵化物等對(duì)醇羥基、酚羥基、羧羥基的置換反應(yīng)，以及其它官能團(tuán)化合物（鹵化物、芳香重氮鹽化合物）的鹵置換反應(yīng)，掌握各類鹵化劑的反應(yīng)特點(diǎn)和應(yīng)用

25、范圍。,1.鹵素置換羥基,2.鹵化物之間的鹵素置換,概 述,3.鹵素置換羧基,4.芳香重氮鹽化合物的鹵素置換反應(yīng),一、醇的置換反應(yīng) 1. 醇與氫鹵酸的反應(yīng),(1) 可逆反應(yīng) 使用醇或氫鹵酸過量，并不斷的將產(chǎn)物或生成的水從平衡混合物中移走，可使反應(yīng)加速，產(chǎn)率提高。 去水劑包括：H2SO4、H3PO4、無水ZnCl2，CaCl2 恒沸帶水劑：苯、環(huán)己烷、甲苯、氯仿等,(2) 反應(yīng)活性： 醇： 芐醇、烯丙醇 叔醇 仲醇 伯醇 HX：HI HBr HCl,(3) 醇與碘的置換反應(yīng),注：HI 有較強(qiáng)的還原性，易將反應(yīng)生成的碘代烴還原生成烴 醇的碘置換一般用 KI / H3PO4 作為還原劑，也可以用 I

26、2 / P 的辦法,（4）醇的氯置換反應(yīng) 活性較大的叔醇、芐醇可直接用濃鹽酸或 HCl 氣體，而伯醇常用 濃HCl -ZnCl2 進(jìn)行反應(yīng)。,濃HCl-ZnCl2 : Lucas 試劑,2. 醇與氯化亞砜（SOCl2 ) 的反應(yīng),優(yōu)點(diǎn)： 反應(yīng)中生成的氯化氫和二氧化硫均為氣體，易揮發(fā)除去而無殘留，經(jīng)直接蒸餾可得純的鹵化烴。,（1）反應(yīng)中加入少量有機(jī)堿（如吡啶）做催化劑?？杉涌旆磻?yīng)速度。,（2）SOCl2 與DMF（二甲基甲酰胺）合用，反應(yīng)速度和選擇性均大大提高。,Vilsmeier試劑,POCl3 HMPA：(Me2N)3PO,3. 醇與鹵化磷的反應(yīng),4 與其它鹵化劑,選擇性的鹵化芐位與烯丙位-OH,二、酚羥基的鹵素置換反應(yīng) 酚羥基的活性小，在醇置換反應(yīng)中應(yīng)用的HX和SOCl2均不能在酚的置換反應(yīng)中有滿意的效果。 一般需用強(qiáng)鹵化劑， 如 PCl5 PCl5 / POCl3 的混合物, 或有機(jī)磷鹵化物。 活性： PCl5 POCl3 POCl3 活性弱，可用于雜環(huán)化合物的鹵