A.計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(宮)課件

1、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì),生物信息學(xué)研究室,1,PPT學(xué)習(xí)交流,引言,建國(guó)以來，我國(guó)的藥學(xué)研究和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)有了很大的發(fā)展，但總體上仍以仿制為主，自己創(chuàng)制的新藥僅占2-3。隨著國(guó)際上知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的各項(xiàng)法規(guī)在我國(guó)逐步實(shí)行，新藥的研制已日益顯示出其重要性和緊迫性。然而，新藥的尋找至今仍是一件耗資巨大而效率很低的工作，據(jù)國(guó)際上近年來的統(tǒng)計(jì)，研制成功一種新藥，平均需要花費(fèi)1012年的時(shí)間，耗資2.0億3.5億美元，并且這一費(fèi)用正以每年20的速度遞增。近年來，應(yīng)用各種理論計(jì)算方法和分子模擬技術(shù)，進(jìn)行計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(Computer-aided Drug Design, CADD)，已成為國(guó)際上十分活躍的研究領(lǐng)

2、域。,2,PPT學(xué)習(xí)交流,CADD方法能加速藥物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)。目前藥品專利的保護(hù)期限為20年，如果藥物上市前研究與開發(fā)(R&D)花費(fèi)的時(shí)間為10年，那么藥品的有效市場(chǎng)銷售時(shí)間就僅有10年。如果R&D時(shí)間能縮短23年，那么不但能節(jié)約R&D的經(jīng)費(fèi)，而且能為市場(chǎng)贏得寶貴的時(shí)間，這將產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。因此，CADD方法已被國(guó)外許多制藥公司用于新藥的研究與開發(fā)，并且近年來已取得了極大的成功。所以，CADD方法與應(yīng)用的研究不但具有深遠(yuǎn)的科學(xué)意義，而且具有巨大的應(yīng)用價(jià)值。,3,PPT學(xué)習(xí)交流,4,PPT學(xué)習(xí)交流,藥物的篩選方式,從藥物的發(fā)展史來說 最原始的篩選藥物方式神農(nóng)嘗百草 大規(guī)模的整體

3、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方式 分子細(xì)胞水平的體外篩選方式 從篩選藥物的范圍來看 隨機(jī)篩選法：從自然資源中或已有的化學(xué)庫(kù)（包括組合化學(xué)庫(kù)）中篩選組合化學(xué)物 經(jīng)驗(yàn)式重復(fù)篩選法：利用傳統(tǒng)藥物化學(xué)手段合成化合物進(jìn)行構(gòu)效優(yōu)化評(píng)價(jià) 藥物合理設(shè)計(jì)與篩選法：基于靶標(biāo)分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行靶標(biāo)藥物的評(píng)價(jià),5,PPT學(xué)習(xí)交流,藥物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn),圖1.2是尋找藥物先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的幾個(gè)循環(huán)。發(fā)現(xiàn)藥物先導(dǎo)化合物的最基本循環(huán)是隨機(jī)篩選，即圖1.2中的“基本循環(huán)”。運(yùn)用這種方法發(fā)現(xiàn)新藥，首先必須收集大量的化合物?；衔锏膩碓词嵌喾矫娴?，可以是天然產(chǎn)物的有效成分，也可以是化學(xué)合成的化合物，或是從化學(xué)晶公司購(gòu)買來的化合物。,其次是針對(duì)具體的研究體系，建立

4、合理的生物(藥理)篩選模型，對(duì)所能收集到的化合物進(jìn)行隨機(jī)篩選，從中發(fā)現(xiàn)有苗頭的化合物進(jìn)入臨床前研究。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，平均隨機(jī)篩選一兩萬個(gè)化合物，才能發(fā)現(xiàn)一兩個(gè)有希望的先導(dǎo)化合物。因此，隨機(jī)篩選的效率極其低下。,6,PPT學(xué)習(xí)交流,隨機(jī)篩選與合理藥物設(shè)計(jì),為了克服傳統(tǒng)隨機(jī)篩選方法的缺陷，人們將合理藥物設(shè)計(jì)方法(rational drug design)引入到藥物先導(dǎo)結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)的循環(huán)中，從而大大提高了發(fā)現(xiàn)新藥的概率。在此過程中，人們發(fā)展了很多藥物設(shè)計(jì)的方法，如定量構(gòu)效關(guān)系(quantitative structure activity relationship，QSAR)和三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSA

5、R)方法、三維藥效基團(tuán)模建、數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋以及全新藥物設(shè)計(jì)(de novo drug design)等。這些方法均已應(yīng)用于具體的新藥研究與開發(fā)過程中，特別是用于先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化。,7,PPT學(xué)習(xí)交流,高通量藥物篩選,以藥物作用靶點(diǎn)（包括酶、結(jié)構(gòu)和通道蛋白、基因等）為主要對(duì)象的細(xì)胞和分子水平的篩選模型，根據(jù)樣品與靶點(diǎn)結(jié)合的表現(xiàn)，判斷化合物的生物活性。并可以進(jìn)一步預(yù)測(cè)藥物的三維空間構(gòu)象，藥物的毒性以及制定合理有效的藥物合成方法。,8,PPT學(xué)習(xí)交流,高通量篩選的新技術(shù),計(jì)算機(jī)技術(shù) 在高通量藥物篩選中，幾乎全部過程都與計(jì)算機(jī)技術(shù)密切相關(guān)，如樣品的管理，操作過程的控制，篩選結(jié)果的分析和處理等等。計(jì)算

6、機(jī)輔助篩選的基本方法是根據(jù)藥物作用靶點(diǎn)與藥物小分子結(jié)合的原理，通過結(jié)構(gòu)模擬、立體結(jié)構(gòu)對(duì)接、分子間能量計(jì)算、分子相互作用力的預(yù)測(cè)等手段，尋找能夠與特定藥物作用靶點(diǎn)相互作用的小分子結(jié)構(gòu)，作為藥物研究的對(duì)象。 生物芯片技術(shù) 生物芯片技術(shù)是隨著人類基因組研究的進(jìn)展，在最近幾年出現(xiàn)的高新技術(shù)。由于該項(xiàng)技術(shù)可以在有限的空間和實(shí)驗(yàn)條件下獲得極為大量的生物信息，使研究工作的效率得到極大的提高，受到科學(xué)界的重視。生物芯片包括基因芯片、蛋白芯片、細(xì)胞芯片、組織芯片等。,9,PPT學(xué)習(xí)交流,計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)相關(guān)軟件介紹,產(chǎn)品系列,10,PPT學(xué)習(xí)交流,創(chuàng)騰科技有限公司簡(jiǎn)介,11,PPT學(xué)習(xí)交流,12,PPT學(xué)習(xí)交

7、流,基于靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)流程,13,PPT學(xué)習(xí)交流,InsightII提供分子建模與模擬的專業(yè)工具，是一個(gè)三維圖形環(huán)境軟件包，它集成了分子建模工具、開發(fā)工具、力場(chǎng)、模擬和顯示工具，以及為生命科學(xué)的應(yīng)用而特別開發(fā)的工具，幫助研究人員全面了解生物分子的結(jié)構(gòu)與功能。它在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)功能關(guān)系、生物分子模擬與計(jì)算、基于靶標(biāo)結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)、生物分子核磁共振、抗體設(shè)計(jì)、教學(xué)、功能基因組以及蛋白質(zhì)組等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。,14,PPT學(xué)習(xí)交流,基于靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)流程,15,PPT學(xué)習(xí)交流,基于靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)流程,三維構(gòu)效關(guān)系,16,PPT學(xué)習(xí)交流,17,PPT學(xué)習(xí)交流,基于靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)流程,三維構(gòu)效關(guān)系,18,

8、PPT學(xué)習(xí)交流,Catalyst 是美國(guó)Accelrys公司開發(fā)的面向藥物研究領(lǐng)域的綜合性的藥物開發(fā)軟件。Catalyst通過確立正確的藥效基團(tuán)模型，并利用這一藥效基團(tuán)模型及來自受體的信息形成約束條件，對(duì)Catalyst所管理的化合物數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索。藥效基團(tuán)模型可對(duì)檢索得到的化合物的活性進(jìn)行預(yù)測(cè)和評(píng)價(jià)，最后幫助研究人員找到合乎要求的先導(dǎo)化合物。,19,PPT學(xué)習(xí)交流,基于靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)流程,三維構(gòu)效關(guān)系,20,PPT學(xué)習(xí)交流,基于靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)流程,21,PPT學(xué)習(xí)交流,22,PPT學(xué)習(xí)交流,在合成和購(gòu)買之前先通過計(jì)算機(jī)工具分析和預(yù)測(cè)，找到最有可能具有活性的化合物，已成為加速藥物發(fā)現(xiàn)過程的關(guān)鍵

9、步驟。Tsar作為一個(gè)桌面上的QSAR(定量構(gòu)效關(guān)系)分析軟件，不但可以在新藥發(fā)現(xiàn)的各個(gè)階段起到至關(guān)重要的作用，同時(shí)它易于使用的化學(xué)表格的界面可以被藥物化學(xué)家、計(jì)算機(jī)化學(xué)家以及組合化學(xué)家等各方面專家所接受。 Tsar的組成 Tsar：一個(gè)整合的2D-QSAR軟件包，通過使用統(tǒng)計(jì)和可視化分析的方法找到數(shù)據(jù)的內(nèi)在聯(lián)系。 Tsar-3D：一個(gè)整合的3D-QSAR軟件包，在原有的2D處理方法上加入了以下功能：2D-3D的轉(zhuǎn)換；3D結(jié)構(gòu)的優(yōu)化；量化參數(shù)以及三維結(jié)構(gòu)相似性比較。 TsarBatch：由于批量處理大量的結(jié)構(gòu)信息。,23,PPT學(xué)習(xí)交流,基于靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)流程,24,PPT學(xué)習(xí)交流,基于靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)流程,25,PPT學(xué)習(xí)交流,26,PPT學(xué)習(xí)