原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析

1、原料藥制備工藝研究和常見(jiàn)問(wèn)題分析,主 講 人： 講習(xí)班成員： 藥品審評(píng)中心,前言 原料藥制備工藝研究的主要內(nèi)容及評(píng)價(jià)要點(diǎn) 常見(jiàn)問(wèn)題分析 結(jié)語(yǔ),前 言,一、原料藥制備工藝在藥物研發(fā)中的地位、目的、意義 原料藥的制備是藥物研發(fā)的起始階段，是藥物研發(fā)的基礎(chǔ)。 主要目的： 1、為藥物研發(fā)過(guò)程中藥理毒理研究、制劑研究、臨床研究提供合格的原料藥。 2、為質(zhì)量研究提供詳細(xì)的信息。 3、提供符合工業(yè)化生產(chǎn)的制備工藝。,前 言,二、目前國(guó)內(nèi)原料制備存在的主要問(wèn)題： 1、批準(zhǔn)的工藝不生產(chǎn)。 2、生產(chǎn)的工藝不是原審評(píng)的工藝。 主要原因：（1）小試工藝的研究工作不完整，重現(xiàn)性不好。 (2)缺少中試工藝研究或中試工藝的

2、研究不仔細(xì)，沒(méi)有充分認(rèn)識(shí)到中試是鏈接小試和生產(chǎn)工藝的重要環(huán)節(jié)。,前 言,三、講習(xí)的目的 1、在原料藥制備工藝的研究中，要按照原料藥的研發(fā)規(guī)律，重視原料藥制備全過(guò)程的控制從而達(dá)到順利的進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。 2、提供一個(gè)原料藥研發(fā)的科學(xué)思路，引導(dǎo)原料藥的制備研究朝著更科學(xué)合理的方向發(fā)展，并有利于創(chuàng)新藥物的研發(fā)，使我國(guó)原料藥的研發(fā)上一個(gè)新臺(tái)階。,原料藥制備工藝研究的主要內(nèi)容及評(píng)價(jià)要點(diǎn),原料藥制備工藝研究的主要內(nèi)容： 1、確定目標(biāo)化合物 2、設(shè)計(jì)合成路線 3、制備目標(biāo)化合物 4、結(jié)構(gòu)確證 5、工藝優(yōu)化 6、中試放大研究、工業(yè)化生產(chǎn),原料藥制備工藝研究的主要內(nèi)容及評(píng)價(jià)要點(diǎn),核心內(nèi)容主要有： 1、工藝路線的選

3、擇 2、起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的要求 3、中間體質(zhì)量控制的研究 4、工藝的優(yōu)化與放大 5、工藝數(shù)據(jù)的積累和分析,原料藥制備工藝研究的主要內(nèi)容及評(píng)價(jià)要點(diǎn),6、雜質(zhì)分析 7、產(chǎn)品的精制 8、工藝的綜合分析 9、“三廢”處理方案,一、工藝路線的選擇 通過(guò)對(duì)擬合成的目標(biāo)化合物進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研，設(shè)計(jì)或選擇合理的合成路線;對(duì)所選擇的路線進(jìn)行初步分析，對(duì)該化合物的國(guó)內(nèi)外研究情況、知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況有一個(gè)總體的認(rèn)識(shí);對(duì)所采用的工藝有一個(gè)初步的評(píng)價(jià)，通過(guò)以上的研究可以為藥物的評(píng)價(jià)提供可靠依據(jù)。,1、新的化學(xué)實(shí)體 2、結(jié)構(gòu)已知的藥物,工藝路線的選擇,3、技術(shù)評(píng)價(jià)要素 工藝路線的選擇依據(jù)。 （1）、理論依據(jù) （2）、文獻(xiàn)依

4、據(jù) （3）、試驗(yàn)依據(jù) 關(guān)注現(xiàn)行的工藝路線與文獻(xiàn)的路線的比較。,工藝路線的選擇,二、起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的要求,在原料藥制備工藝研究的過(guò)程中，起始原料、反應(yīng)試劑的質(zhì)量直接關(guān)系到終產(chǎn)品的質(zhì)量以及工藝路線的穩(wěn)定。 不同規(guī)格的起始原料、反應(yīng)試劑直接影響工藝過(guò)程。 不同質(zhì)量的起始原料、反應(yīng)試劑引入的雜質(zhì)不同。 如 （1）根據(jù)反應(yīng)的要求：F-C反應(yīng) （2）根據(jù)反應(yīng)步驟的要求：依達(dá)拉奉的合成,1、研究的目的： 原料藥制備研究工作的基礎(chǔ) 為質(zhì)量研究提供有關(guān)的雜質(zhì)信息。,起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇,2、起始原料選擇的一般原則 一般情況下起始原料應(yīng)質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應(yīng)有來(lái)源、標(biāo)準(zhǔn)和供貨商的檢驗(yàn)報(bào)告，必要時(shí)應(yīng)

5、根據(jù)合成工藝的要求建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。 對(duì)由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的研究并提供質(zhì)量控制方法；對(duì)具有手性中心的起始原料，應(yīng)制訂作為雜質(zhì)的對(duì)映體異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的限度，同時(shí)應(yīng)對(duì)該起始原料在制備過(guò)程中可能引入的雜質(zhì)有一定的了解。,起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇, 問(wèn)題： 通過(guò)獲取直接中間體或化工原料初品經(jīng)一、二步反應(yīng)制備目標(biāo)化合物 。由于不知道所選擇的起始原料的生產(chǎn)工藝，對(duì)于由起始原料引入的雜質(zhì)就不清楚，這樣會(huì)對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量的控制帶來(lái)一定的困難。,起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇, FDA的要求： 是原料藥的重要結(jié)構(gòu)組件； 有商業(yè)來(lái)源； 其名稱(chēng)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和雜質(zhì)情況在化學(xué)文獻(xiàn)

6、中均有明確描述； 其獲取方法是眾所周知的（主要指從動(dòng)植物提取的起始原料及半合成抗生素）。起始原料也是DMF文件（Drug Master File）的控制目標(biāo)（例如某些半合成 抗生素的起始原料），當(dāng)起始原料本身是原料藥時(shí)，則應(yīng)詳細(xì)提供其合成工藝或官方認(rèn)可的參考文件（如NDA或DMF）。,起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇, 指導(dǎo)原則的考慮： 強(qiáng)調(diào)了起始原料或試劑應(yīng)有來(lái)源、標(biāo)準(zhǔn)和供貨商的檢驗(yàn)報(bào)告，必要時(shí)應(yīng)根據(jù)合成工藝的要求建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。,起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇,3、溶劑、試劑的選擇 一般來(lái)說(shuō)應(yīng)選擇毒性較低的試劑；有機(jī)溶劑的選擇一般避免使用一類(lèi)溶劑，控制使用二類(lèi)溶劑。,起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的

7、選擇,4、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 在藥物的制備工藝中，由于起始原料和反應(yīng)試劑可能存在著某些雜質(zhì)，若在反應(yīng)過(guò)程中無(wú)法將其去除或者參與了副反應(yīng)，對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量有一定的影響，因此需要對(duì)其進(jìn)行控制，制定相應(yīng)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。 一般要求對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響的起始原料、試劑制訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)還應(yīng)注意在工藝優(yōu)化和中試放大過(guò)程中起始原料和重要試劑規(guī)格的改變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。,起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇, 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)重點(diǎn)考慮以下幾個(gè)方面 （1）對(duì)名稱(chēng)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)要有清楚的描述。 （2）要有具體的來(lái)源，包括生產(chǎn)廠家和簡(jiǎn)單的制備工藝。 （3）提供證明其含量的數(shù)據(jù)，對(duì)所含雜質(zhì)情況（包含有毒溶劑）進(jìn)行定量或定性的描述。,起始原

8、料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇,（4）如果需要采用起始原料或試劑進(jìn)行特殊反應(yīng)，對(duì)其質(zhì)量應(yīng)有特別的要求。 （5）對(duì)于不符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的起始原料或試劑，應(yīng)對(duì)其精制方法進(jìn)行研究。,起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇,5、 技術(shù)審評(píng)要點(diǎn) （1）起始原料選擇的合理性。 （2）是否對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響的起始原料、試劑制訂了內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)是否合理可行，是否對(duì)引入的雜質(zhì)進(jìn)行了分析研究，并制定了合理的限度。 （3）有機(jī)溶劑選擇的合理性。,起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的選擇,三、中間體質(zhì)量控制的研究,1、目的、意義 （1）、有利于控制產(chǎn)品的質(zhì)量，穩(wěn)定制備工藝。 （2）、為原料藥的質(zhì)量研究提供重要信息。 （3）、中間體的結(jié)構(gòu)研

9、究也可以為終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)確證提供依據(jù)。,中間體控制的研究,例：一般來(lái)說(shuō)藥物合成中間體也常常是終產(chǎn)品的降解產(chǎn)物 ，在質(zhì)量研究中特別是有關(guān)物質(zhì)的研究中對(duì)合成中間體進(jìn)行分離度、靈敏度的研究對(duì)于判斷方法是否可行有著重要的意義 。 如：有一個(gè)藥物通過(guò)煙酸與氨基丁酸經(jīng)過(guò)多步反應(yīng)得到終產(chǎn)品，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，其分解產(chǎn)物也主要為煙酸與氨基丁酸。,中間體控制的研究,2、一般原則： 關(guān)鍵中間體、新結(jié)構(gòu)中間體的質(zhì)量進(jìn)行控制，對(duì)工藝的穩(wěn)定性、終產(chǎn)品的質(zhì)量研究具有重要的意義。 新結(jié)構(gòu)中間體：由于沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道，其結(jié)構(gòu)研究對(duì)于認(rèn)知該化合物的特性、判斷工藝的可行性和對(duì)終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)確證具有重要作用。 一般中間體：質(zhì)量要求可相對(duì)簡(jiǎn)

10、單，對(duì)其質(zhì)量可以進(jìn)行定量控制。有時(shí)，因終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證研究的需要，有必要對(duì)已知結(jié)構(gòu)中間體的結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究。,中間體控制的研究,3、已知結(jié)構(gòu)的一般中間體 理化常數(shù)研究一般包括：熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、比旋度、溶解性等。 質(zhì)量研究一般包括：采用TLC、HPLC 、GC等方法，對(duì)其在反應(yīng)過(guò)程中進(jìn)行定量或定性控制。 結(jié)構(gòu)研究：如果由于終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證研究的需要，應(yīng)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證，并應(yīng)與有關(guān)的文獻(xiàn)資料進(jìn)行比較。,中間體控制的研究,4、已知結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵中間體 理化常數(shù)研究一般應(yīng)包括：熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、比旋度、溶解性等，并與文獻(xiàn)報(bào)道的有關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。 質(zhì)量控制一般包括：性狀、異構(gòu)體（對(duì)于具有立體異構(gòu)的化合物）、有關(guān)物質(zhì)、含量等。

11、 結(jié)構(gòu)研究：如果因終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證的需要，應(yīng)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證，并應(yīng)與有關(guān)的文獻(xiàn)資料進(jìn)行比較。,中間體控制的研究,5、新結(jié)構(gòu)的中間體 結(jié)構(gòu)研究：一般來(lái)說(shuō)應(yīng)進(jìn)行紅外、紫外、核磁共振（碳譜、氫譜，必要時(shí)進(jìn)行二維相關(guān)譜研究）和質(zhì)譜（包括高分辨質(zhì)譜）等的研究，以確證該中間體的結(jié)構(gòu)。 理化常數(shù)研究一般包括：熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、比旋度、溶解性等。 質(zhì)量研究一般包括：性狀、異構(gòu)體（對(duì)于具有立體異構(gòu)的化合物）、有關(guān)物質(zhì)、含量等。,中間體控制的研究,6、中間體的再精制 一般情況下應(yīng)對(duì)中間體的精制方法進(jìn)行詳細(xì)的研究，但是對(duì)于不符合標(biāo)準(zhǔn)的中間體，應(yīng)對(duì)其再精制的方法進(jìn)行研究。,中間體控制的研究,7、技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)： 一般來(lái)說(shuō)重點(diǎn)關(guān)

12、注關(guān)鍵中間體的質(zhì)量，一般中間體的定性控制方法，以及新結(jié)構(gòu)中間體的結(jié)構(gòu)確證等問(wèn)題。,四、工藝的優(yōu)化、放大,1、 目的、意義 工藝的優(yōu)化與中試放大是原料藥制備從實(shí)驗(yàn)室階段過(guò)渡到工業(yè)化階段不可缺少的環(huán)節(jié)，也是該工藝能否工業(yè)化的關(guān)鍵，同時(shí)對(duì)評(píng)價(jià)工藝路線的可行性、穩(wěn)定性具有重要的意義。,工藝的優(yōu)化、放大,2、中試放大的主要任務(wù)： （1）考核實(shí)驗(yàn)室提供的工藝路線在工藝條件、設(shè)備、原材料等方面是否有特殊的要求，是否適合工業(yè)化生產(chǎn)。 （2）確定所用起始原料、試劑或有機(jī)溶劑的規(guī)格或標(biāo)準(zhǔn)。 （3）驗(yàn)證小試工藝是否成熟合理，主要經(jīng)濟(jì)指標(biāo)是否接近生產(chǎn)要求。,工藝的優(yōu)化、放大,（4）進(jìn)一步考核和完善工藝條件，對(duì)每一步反

13、應(yīng)和單元操作均應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。 （5）根據(jù)中試研究資料制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法。 （6）根據(jù)原材料、動(dòng)力消耗和工時(shí)等進(jìn)行初步的技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)核算。 （7）提出“三廢”的處理方案。 （8）提出整個(gè)合成路線的工藝流程，各個(gè)單元操作的工藝規(guī)程。,工藝的優(yōu)化、放大,3、注意點(diǎn)： 原料藥的工藝優(yōu)化過(guò)程是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程。,工藝的優(yōu)化、放大,4、技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)： 1、重點(diǎn)關(guān)注生產(chǎn)工藝、中試工藝和小試工藝的異同，以及這些變化對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度。 2、工藝的可行性與真實(shí)性,五、工藝數(shù)據(jù)的積累和分析,1、意義 （1）為工業(yè)化生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)支持。 （2）同時(shí)為質(zhì)量研究提供充分的信息支持。,工藝數(shù)

14、據(jù)的積累和分析,2、數(shù)據(jù)的積累是貫穿藥物研發(fā)的整個(gè)過(guò)程,工藝數(shù)據(jù)的積累和分析,3、數(shù)據(jù)積累應(yīng)考慮的內(nèi)容 對(duì)工藝有重要影響的參數(shù)、投料量、產(chǎn)品收率及質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果（包括外觀、熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、比旋度、晶型、結(jié)晶水、有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、含量等），并說(shuō)明樣品的批號(hào)、生產(chǎn)日期、制備地點(diǎn)、用途等。 工藝數(shù)據(jù)報(bào)告一般分為臨床研究和生產(chǎn)研究?jī)蓚€(gè)階段，可采用表格的形式進(jìn)行匯總。參考試樣,工藝數(shù)據(jù)的積累和分析,4、技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)： （1）數(shù)據(jù)的完整性 （2）數(shù)據(jù)的充分性,六、雜質(zhì)分析,1、目的與意義 （1）提示雜質(zhì)產(chǎn)生的來(lái)源。 （2）指導(dǎo)原料藥工藝完善的研究。 （3）指導(dǎo)質(zhì)量研究與標(biāo)準(zhǔn)的建立。,雜質(zhì)分析,2、應(yīng)考慮的要點(diǎn)

15、起始原料引入的雜質(zhì) 副產(chǎn)物（異構(gòu)體等） 副反應(yīng)產(chǎn)物 溶劑、試劑、中間體的殘留 痕跡量催化劑 無(wú)機(jī)雜質(zhì),雜質(zhì)分析,（1）起始原料引入的雜質(zhì) 如：在合成洛美利嗪時(shí)，起始原料2,3,4-三甲氧基苯甲醛、雙（4-氟苯基）甲基哌嗪的合成，使用了甲苯、乙腈等二類(lèi)以上的有機(jī)溶劑，因此在質(zhì)量研究中應(yīng)考察甲苯、乙腈的殘留研究。 如：合成頭孢氨芐時(shí)，終產(chǎn)物中的異構(gòu)體是由起始原料7-ADCA中殘留的2異構(gòu)體引入。,雜質(zhì)分析,（2）、副產(chǎn)物（異構(gòu)體等） 如：在苯環(huán)上的取代反應(yīng)，不同位置的取代，可以產(chǎn)生不同的雜質(zhì)，會(huì)對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生影響。 如：甲基環(huán)己酮、三聚甲醛和二甲胺鹽酸鹽進(jìn)行Mannich反應(yīng)時(shí)，會(huì)產(chǎn)生雜質(zhì)2，

16、需要對(duì)其進(jìn)行研究。,雜質(zhì)分析,如：在頭胞的合成中，如果采用先7位?；?位取代的合成途徑，在制備過(guò)程中7-ACA環(huán)內(nèi)的雙鍵發(fā)生重排，則會(huì)產(chǎn)生2異構(gòu)體，因此需要控制反應(yīng)從而控制2異構(gòu)體。 如：鹽酸舍曲林的合成：,雜質(zhì)分析,（3）、溶劑、試劑、中間體殘留,雜質(zhì)分析,（4）痕跡量的催化劑 如：Ag、Hg的使用； PdC的使用。,雜質(zhì)分析,(5)無(wú)機(jī)雜質(zhì) 如： 硫酸鹽 鹵化物,雜質(zhì)分析,3、技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)： （1）雜質(zhì)分析的充分性 （2）對(duì)質(zhì)量研究的提示,七、產(chǎn)品的精制,1、目的、意義 （1）不同的精制方法可能產(chǎn)生不同質(zhì)量的產(chǎn)品。 （2）精制方法的穩(wěn)定可行是產(chǎn)品質(zhì)量一致性的保證。,產(chǎn)品的精制,2、精制方

17、法選擇的考慮要點(diǎn)： （1）純度的要求 （2）晶型的要求 （3）有機(jī)溶劑的使用 （4）操作簡(jiǎn)便,八、工藝的綜合分析,對(duì)工藝的科學(xué)性和可行性進(jìn)行自我評(píng)價(jià)，使研發(fā)者對(duì)整個(gè)工藝的利弊有一個(gè)清楚的認(rèn)識(shí)，進(jìn)而為研發(fā)的整體服務(wù)。,九、“三廢”處理方案,環(huán)境保護(hù)和勞動(dòng)保護(hù)的需要。盡可能避免使用有毒、污染環(huán)境的溶劑或試劑，在確定合成路線時(shí)盡可能避免采用可能會(huì)對(duì)環(huán)境造成污染的路線，并需要結(jié)合生產(chǎn)工藝制訂合理的“三廢”處理方案。,常見(jiàn)問(wèn)題分析,原料藥制備工藝方面的發(fā)補(bǔ)情況 存在的主要問(wèn)題,一、原料藥制備工藝方面的發(fā)補(bǔ)情況,經(jīng)統(tǒng)計(jì)188份藥學(xué)方面的審評(píng)意見(jiàn)，原料藥制備工藝研究方面的發(fā)補(bǔ)意見(jiàn)有101件，其中涉及工藝本身

18、的問(wèn)題95件，涉及原料來(lái)源有4件，涉及專(zhuān)利問(wèn)題有2件，發(fā)補(bǔ)頻率53.4，可以看出發(fā)補(bǔ)頻率比較高。,二、存在的主要問(wèn)題,1、工藝描述不客觀 （1）工藝描述的不清楚、甚至為不真實(shí)的工藝，失去了評(píng)價(jià)的基礎(chǔ) （2）與此相應(yīng)的質(zhì)量研究也失去了基礎(chǔ)，由此建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無(wú)法控制藥品的質(zhì)量。,存在的主要問(wèn)題,2、未說(shuō)明不同注冊(cè)階段生產(chǎn)工藝的變化與研究情況 小試 中試 生產(chǎn),存在的主要問(wèn)題,3、起始原料、試劑選擇不當(dāng)或內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)不全 例如： 請(qǐng)?zhí)峁┧迷稀翱R?；铩钡馁|(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)以明確是否有由于該化合物引入的雜質(zhì)需要在終產(chǎn)品進(jìn)行控制。 請(qǐng)?zhí)峁┧弥饕锨桠挵返馁|(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。,存在的主要問(wèn)題, 在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)請(qǐng)?zhí)峁┧迷媳诫?、乙酰乙酸乙酯的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，以判斷是否要求在終產(chǎn)品控制的雜質(zhì)或有機(jī)溶劑。,存在的主要問(wèn)題, 請(qǐng)補(bǔ)充四烯甲萘醌原料藥合成工藝概述性資料，說(shuō)明工藝中使用的有毒溶劑，酌情將有毒溶劑殘留量檢查訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。 因本品的手性中心直接來(lái)源于起始原料，因此起始原料L-半胱氨酸的光學(xué)純度直接影響本品的質(zhì)量，建議制定L-半胱氨酸的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，尤其是其光學(xué)純度指標(biāo)。 起始原料的質(zhì)量直接關(guān)系到終產(chǎn)品的質(zhì)量，故請(qǐng)補(bǔ)充制