新型抗凝藥物的臨床應用

1、新型抗凝藥物的臨床應用,抗凝藥物發(fā)展歷程,ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio),普通肝素 (凝血酶間接抑制劑),1930s,ATIII + Xa,靜脈間接 Xa抑制劑,2002,IIa,口服直接 凝血酶抑制劑,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa IIa),低分子肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),華法林,1940s,Xa,口服直接 Xa抑制劑,2008,抗凝藥物的發(fā)展歷程,IIa,靜脈直接 凝血酶抑制劑,1990s,常見NOAC的作用機制及其與傳統(tǒng)口服藥物的區(qū)別,NOAC2 起效快，效價恒定，與常用藥物無相互作用，停藥后作

2、用快速逆轉(zhuǎn)，無免疫原性，一般無需調(diào)整劑量。,抑制,口服直接Xa因子抑制劑 利伐沙班 阿哌沙班 依度沙班,口服直接IIa因子抑制劑 達比加群酯,1.中華心血管病雜志血栓詢證工作組. 中華心血管病雜志 2014; 42(5): 362 2.周建光 等. 臨床藥物治療雜志 2013; 11(5): 8-14; 2.; 3.Haas S. J Thromb Thrombolysis. 2008;25(1):52-60.,a因子是凝血級聯(lián)中的放大位點3， 在凝血級聯(lián)反應中發(fā)揮重要作用，一個a因子分子可產(chǎn)生近1,000個凝血酶分子,維生素K拮抗劑 華法林,華法林1 通過干擾維生素K合成，從而非特異性抑制維

3、生素K依賴性凝血因子的合成，起效慢； 同時降低蛋白C活性，與某些副作用相關(guān),5,華法林并非臨床的最佳選擇,新型抗凝藥分類,阿加曲班 ( Argatroban ),世界首個 小分子直接凝血酶抑制劑,阿加曲班,凝血酶,SEMINARS IN THROMBOSIS AND HEMOSTASISVOL. 23, NO. 6, 1997,新型直接凝血酶抑制劑阿加曲班酶抑制劑的藥理作用機制,直接凝血酶抑制劑： 阿加曲班、達比加群等,間接凝血酶抑制劑： 肝素/低分子肝素等,是合成的精氨酸衍生物，是一種凝血酶抑制藥?？赡娴嘏c凝血酶活性位點結(jié)合，通過抑制凝血酶催化或誘導的反應（包括血纖維蛋白的形成，凝血因子，和

4、的活化，蛋白酶C的活化及血小板聚集）發(fā)揮抗凝作用。,阿加曲班藥代動力學特點,阿加曲班的監(jiān)測方法,直接凝血酶抑制劑，例如阿加曲班/達比加群，由于抗凝作用不依賴于AT，所以可以抑制血栓中與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶的活性； 間接凝血酶抑制劑，例如肝素/低分子肝素，由于抗凝作用依賴于AT，而其的結(jié)合位點被纖維蛋白占據(jù)，所以不能抑制血栓中凝血酶的活性。,阿加曲班藥理作用特點,阿加曲班的藥理作用特點,由于阿加曲班分子量小， 對已經(jīng)被纖維蛋白血栓結(jié)合的凝血酶具有強的抑制作用， 對那些陳舊或者已經(jīng)部分機化的血栓仍能發(fā)揮抗栓作用，抑制被陳舊血栓結(jié)合的凝血酶的活性。,阿加曲班的臨床應用,急慢性動靜脈血栓性疾病 -缺血

5、性腦梗死急性期（發(fā)病48小時內(nèi)），改善患者的神經(jīng)癥狀 （運動麻痹）、日?；顒诱系K。 -用于慢性動脈閉塞癥，改善四肢潰瘍、靜息痛及冷感等。 -用于冠狀動脈血栓癥患者、肝素誘導的血小板減少患者或高危 人群的經(jīng)皮冠脈介入術(shù)。 -DVT/PE抗凝治療。 確診或疑診HIT的抗凝預防或治療,直接a因子抑制劑（如阿加曲班）：相對分子質(zhì)量低，能進入血栓內(nèi)部，對血栓中凝血酶的抑制能力強于普通肝素。HIT及存在HIT風險的患者更適合使用。,由于阿加曲班分子量小, 對已經(jīng)被纖維蛋白血栓結(jié)合的凝血酶具有強的抑制作用, 對那些陳舊或者已經(jīng)部分機化的血栓仍能發(fā)揮抗栓作用, 抑制被陳舊血栓結(jié)合的凝血酶的活性, 因此阿加曲班

6、不但適用于急性血栓形成, 對于慢性病變?nèi)匀挥邢喈數(shù)淖饔谩?當高度懷疑或確定HIT診斷時，應停用所有UFH、LMWH和VKA，推薦給予非肝素抗凝藥，如凝血酶抑制劑阿加曲班、水蛭素或達那肝素。腎功能不全的HIT患者，建議首選凝血酶抑制劑阿加曲班。,在應用UFH的過程中發(fā)生不能解釋的血小板計數(shù)下降50%時，應該考慮病人是否發(fā)生HIT。如是，應停止應用UFH 。如果必須應用抗凝的病人，可以應用非肝素制劑如達那肝素、重組水蛭素和阿加曲班。,阿加曲班是陳舊血栓、HIT抗凝首選,磺達肝癸鈉-人工合成Xa因子抑制劑,單一化學實體成份 靶位高度選擇性 半衰期17小時，一日給藥一次，無需監(jiān)測APTT 與AT結(jié)合后

7、，使之與a因子的親和力明顯增加 不結(jié)合蛋白（除凝血酶）,Xa,Xa,AT,AT,AT,內(nèi)源性途徑,外源性途徑,IIa,纖維 蛋白原,纖維蛋白 凝塊,循環(huán)利用,抗凝血酶 (AT),II,磺達肝癸鈉藥理作用機制,普通肝素 平均分子量15000 有相似的抗a和a活性,低分子肝素 平均分子量4000-5000 抗a大于a活性,戊糖 平均分子量1728 只有抗a活性,肝素類凝血因子間接抑制劑作用機制比較,肝素類抗凝藥物（凝血因子間接抑制劑）,非口服給藥 依賴體內(nèi)的抗凝血酶，間接起抗凝作用 隨著分子量的減小，單一因子靶向性（抗a）增強、半衰期延長 -普通肝素：抗a和抗a活性1：1 -低分子肝素：抗a活性抗

8、a活性 -磺達肝癸鈉：只有抗a活性 大多有HIT風險：UFHLMWH磺達肝癸鈉,磺達肝癸鈉的藥代動力學特征,用藥后2小時達到峰濃度（Cmax） 半衰期長：17h 絕對生物利用度高：接近100% 線性藥代動力學特征 個體間的藥代動力學參數(shù)變異小：無需常規(guī)監(jiān)測 幾乎全部以原形從尿中排泄,磺達肝癸鈉的臨床應用,VTE的預防和治療 -用于預防下肢重大骨科手術(shù)如髖關(guān)節(jié)骨折、重大膝關(guān)節(jié)手或髖關(guān)節(jié)置 換術(shù)后靜脈血栓形成。 -用于預防腹部手術(shù)后深靜脈血栓形成。 -與華法林鈉聯(lián)用于急性深靜脈血栓形成、急性肺栓塞。 -用于下肢急性淺表靜脈血栓。 用于UA/NSTEMI患者緊急（120分鐘）經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI

9、）。 用于治療使用溶栓或初始不接受其他形式再灌注治療的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。,阿加曲班和磺達肝癸鈉與其他胃腸外 抗凝藥物的比較,達比加群：新型口服直接凝血酶抑制劑,達比加群為全新的直接凝血酶抑制劑（DTI）,以濃度依賴的方式特異性阻斷凝血酶(游離型或血栓結(jié)合型)活性而發(fā)揮強效抗血栓作用 這是繼華法林之后50年來上市的首個新型口服抗凝血藥物，具有里程碑意義,達比加群酯的藥代特性：新型口服直接凝血酶抑制劑,起效和失效迅速 2小時達到Cmax 半衰期：12-17小時 藥代/藥效可預期， 抗凝效果可預測 無需常規(guī)抗凝監(jiān)測 無具有臨床意義的藥物食物相互作用 與細胞色素P450相關(guān)的藥物發(fā)生

10、相互作用的風險較低,達比加群酯的臨床應用,達比加群酯適用于CHA2DS2-VASC評分1并合并右側(cè)至少一項危險因素的非瓣膜病房顫患者。,心力衰竭，NYHA心功能級,高血壓,年齡75歲,糖尿病,先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞,以下情況禁忌應用： 重度腎功能不全（CrCl不足30ml/min) 臨床活動性出血或合并大出血風險的疾病 合并禁忌藥物者（具體見后） 人工瓣膜,達比加群酯劑量選擇,*包括強效P-糖蛋白抑制劑如胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血風險的藥物如阿司匹林、氯吡格雷、非甾體抗炎藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑等

11、。,CHA2DS2-VASC評分1分以上的非瓣膜病房顫患者,達比加群酯與CYP450酶代謝相關(guān)藥物相互作用,26,達比加群不通過細胞色素P450代謝 聯(lián)用強效P-gp抑制劑、誘導劑時會出現(xiàn)相互作用,禁忌合用,需要注意,無顯著影響,地高辛 質(zhì)子泵抑制劑 H2受體抑制劑,房顫射頻消融圍手術(shù)期的應用建議,達比加群酯可作為導管消融圍手術(shù)期的備選抗凝藥物,老年和腎功能不全患者的用藥建議,高齡是房顫患者出血的高危因素；腎功能不全導致藥物清除緩慢，引發(fā)出血風險。因此老年和腎功能不全的患者使用抗凝治療均應謹慎。,老年和腎功能不全患者達比加群酯的劑量建議,外科圍手術(shù)期的用藥建議,任何抗凝治療均會增加手術(shù)操作的出

12、血風險。 應根據(jù)患者的腎功能、手術(shù)出血風險暫時停用達比加群酯。,達比加群酯與其他抗凝藥物之間的轉(zhuǎn)換,達比加群,VKAs,停用華法林，待INR2.0，立即起始達比加群,達比加群,VKAs,CrCl50ml/min時，達比加群停藥前3天開始給予華法林 30ml/minCrCl2時，停用達比加群 轉(zhuǎn)換后的最初一個月，嚴密監(jiān)測INR,達比加群,腸外抗凝,達比加群末次給藥12小時后開始,腸外抗凝,達比加群,下一次治療時間前2小時內(nèi)服用達比加群酯 （持續(xù)靜脈肝素）停藥時服用達比加群酯,達比加群酯遺漏服藥的處理,患者不慎遺漏服藥： 若距下次用藥時間大于6小時，仍能服用本品漏服的劑量 如果距下次用藥不足6小時

13、，直接服用下一次劑量,消化道不良反應的處理,研究發(fā)現(xiàn)達比加群酯治療組消化不良事件高于華法林組 （包括上腹部疼痛、腹部疼痛、腹部不適和消化不良） 消化不良癥狀通常為暫時性，且程度較輕。 預防：藥物以整杯水服下、與食物同時服用、治療基礎(chǔ)消化道疾病等。 臨床可對癥處理，例如用質(zhì)子泵或H2受體拮抗劑治療。,利伐沙班: 新型口服直接Xa因子抑制劑,小分子抑制劑 無需輔助因子 特異性、競爭性，直接作用于Xa因子活性中心 同時抑制游離的、結(jié)合的Xa因子 抑制凝血酶的生成作用于凝血級聯(lián)反應的擴增階段 對凝血酶誘導的血小板聚集無直接作用，不影響初級止血功能,利伐沙班,利伐沙班藥代動力學特點： 吸收好，雙通道消除

14、,吸收 20mg片劑空腹口服生物利用度為 66% 當與食物同服時，相對于空腹其平均 AUC 增加 39% ，幾乎完全吸收，有很高的口服生物利用度 分布 血漿蛋白結(jié)合率9295%，分布容積中等 代謝 約2/3 需要代謝 無活性循環(huán)代謝物產(chǎn)生 消除 約1/3 以活性成分原型經(jīng)尿液排泄 經(jīng)代謝的2/3： 一半經(jīng)腎臟消除，另一半經(jīng)膽道消除,快速吸收：口服2-4小時達Cmax,使用利伐沙班時大多無需監(jiān)測,利伐沙班為什么一般無需監(jiān)測?,藥代動力學和藥效學可預測 治療窗寬 較少的藥物、食物相互作用,使用利伐沙班時大多無需劑量調(diào)整,通常情況下，影響用藥劑量的因素,年齡 性別 體重 臟器(尤其是肝腎)功能,使用

15、華法林需要調(diào)整劑量,不同年齡、性別、體重、肝腎功能的患者劑量差異大,使用利伐沙班大多可以按固定劑量給藥： 無需因年齡、性別、體重、輕度肝腎功能損害而調(diào)整劑量,利伐沙班的循證依據(jù),預防VTE：10mg qd 治療VTE（DVT+PE）：初始期15mg bid； 21天后20mg qd,利伐沙班用于靜脈疾病,利伐沙班用于動脈疾病,常用方案：阿司匹林100mg qd+拜瑞妥10mg qd 使用人群： （1）長人工血管橋、復合搭橋、橋血管口徑較小（=6mm) （2）橋血管流出道欠佳 （3）膝下搭橋 （4）股腘TASC D級病變行腔內(nèi)治療 （5）“Trash foot” （6）合并易栓因素：如腫瘤、HC

16、Y升高、抗心磷脂抗體綜合癥、 免疫性血管炎、大動脈炎等 （7）合并靜脈血栓,利伐沙班用于非瓣膜性房顫疾病,非瓣膜性房顫成年患者，利伐沙班可降低卒中和全身性栓塞風險。 推薦劑量為20mg qd，該劑量也是最大推薦劑量。 對于低體重和高齡（75歲）的患者，可根據(jù)情況酌情降低劑量為15mg qd,利伐沙班與非口服抗凝劑的轉(zhuǎn)換,LMWH/磺達肝癸鈉利伐沙班,下一次預定給藥時間前0-2小時開始服用利伐沙班,靜脈普通肝素利伐沙班,停普通肝素后即刻給予利伐沙班,利伐沙班 LMWH/UFH,于下次利伐沙班給藥時開始,利伐沙班與維生素K拮抗劑(VKA)的轉(zhuǎn)換,VKA轉(zhuǎn)換為利伐沙班,利伐沙班說明書 利伐沙班臨床應

17、用中國專家建議-非瓣膜病心房顫動卒中預防分冊,VKA,INR2.0,監(jiān)測INR,停用VKA,立即開始利伐沙班治療,利伐沙班轉(zhuǎn)換為VKA,VKA與利伐沙班聯(lián)用,INR2.0,監(jiān)測INR*,停用利伐沙班#,*患者聯(lián)用利伐沙班與 VKA 時，檢測 INR應在利伐沙班給藥24 小時后，即下一次利伐沙班給藥之前進行 #停用利伐沙班后，至少在末次給藥 24 小時后，可檢測到可靠的 INR值,INR2.0-2.5,可以開始利伐沙班治療，最好次日給藥,INR2.5,連續(xù)監(jiān)測INR至上述范圍再開始給藥,當INR3.0，可以直接開始使用 （降低卒中和全身性栓塞風險）,圍術(shù)期應用（1）術(shù)前,低出血風 險手術(shù),無需停

18、藥 但盡量避免在利伐沙班給藥后2-4hr進行有創(chuàng)操作,急診手術(shù),擇期手術(shù),建議停用利伐沙班24hr后手術(shù),應停利伐沙班至少12hr(最好24hr) 如不能等待停藥12hr后進行，需權(quán)衡出血風險和急診手術(shù)必要性,圍術(shù)期應用（2）術(shù)后,一般手術(shù),如果臨床情況穩(wěn)定，且止血充分，可于術(shù)后8-12hr恢復利伐沙班給藥，無需使用其他抗凝藥物進行橋接,硬膜外留置導管,不建議應用利伐沙班 利伐沙班末次給藥18hr后才能取出硬膜外導管；取出導管6hr小時后才能服用利伐沙班,腎功能不全患者劑量推薦,還有哪些情況應用利伐沙班需要減量,Child-Pugh B/C: 不建議應用利伐沙班： 延長凝血酶原時間 降低利伐沙班清除率 增加利伐沙班達峰時間, 年齡75歲、體重50kg的患者給藥劑量為15mg，1次/d。 對于HAS-BLED評分3的患者，建議劑量為15mg，1次/d,還有哪些情況應用利伐沙班需要減量,HAS-BLED出血風險評分,常用藥物與利伐沙班的相互作用,Heidbuchel H et al.Eur Heart J 2013;34:20942106; Europace 2013;15:625651.,酯,紅色-禁用；桔色-減少劑量；黃色-如果同時出現(xiàn)其他黃色因素，需考慮減少劑量；灰色-無相關(guān)數(shù)據(jù)；從藥物代謝動力學方面提出的建議,常用藥物與利伐沙班的相互作用,Heidbu