可治性罕見病—血小板無力癥

1、可治性罕見病血小板無力癥 一、疾病概述 血小板無力癥( glanzmann thrombasthenia，GT)是最常見的遺傳性血小板功能障礙性疾病1，由Glanzmann于1918年首先描述，故又稱Glanzmann病。GT為常染色體隱性遺傳性疾病，發(fā)病率為0.01萬2，由于血小板膜糖蛋白ba(glycoproteinba，GPba)基因缺陷導(dǎo)致GPba表達(dá)量減少或質(zhì)量異常，導(dǎo)致血小板對多種生理性誘聚劑反應(yīng)低下或缺如3。 二、臨床特征 (1) GT是常染色隱性遺傳性疾病，患者可能有家族史，或父母可能為近親結(jié)婚。 (2)以出血為主要臨床表現(xiàn)。出生后即可出現(xiàn)，多表現(xiàn)為皮膚黏膜出血、牙齦出血、鼻出

2、血及外傷后、術(shù)后出血不止。女性患者可出現(xiàn)月經(jīng)量過多、產(chǎn)后出血。關(guān)節(jié)出血、消化道出血、顱內(nèi)出血少見4。 (3)實驗室檢查。 血小板計數(shù)、形態(tài)正常，出血時間延長，血塊退縮減弱或無。 血小板聚集功能異常：ADP、膠原、凝血酶及腎上腺素的誘導(dǎo)下血小板不聚集或聚集明顯降低，在瑞斯托霉素的作用下起始血小板聚集正常，低濃度時聚集的第二波減弱。 血小板GPba復(fù)合物減少或質(zhì)的異常：可應(yīng)用流式細(xì)胞儀測定GPba。血小板GPb/a歸屬于CD41a/CD61，采用抗人CD41a/CD61和流式細(xì)胞術(shù)(flow cytometry，F(xiàn)CM)能從分子水平對GT作出診斷5。 FCM測定血小板纖維蛋白原結(jié)合能力明顯下降，血

3、小板內(nèi)纖維蛋白原含量大多減少。 血小板玻璃珠滯留試驗減低或消失。 行分子生物學(xué)檢測，有GPba基因突變。三、診斷符合上述病史、臨床表現(xiàn)及實驗室檢查可確診。 疾病分型分期： 根據(jù)血小板膜GPba復(fù)合物的含量、血小板與纖維蛋白原結(jié)合和血塊退縮程度，將血小板無力癥分為3種臨床類型6： (1)型GT：血小板膜GPb/a復(fù)合物的含量為正常的5%以下，不能與纖維蛋白原結(jié)合或嚴(yán)重缺陷、血塊不能退縮。 (2)型GT：血小板膜GPba復(fù)合物的含量為正常的6%20%，與纖維蛋白原結(jié)合存在，血塊回縮減低。(3)變異型GT：血小板膜GPba復(fù)合物的含量為正常的50%以上，血小板與纖維蛋白原結(jié)合和血塊收縮程度減低。四、

4、鑒別診斷 1、獲得性血小板無力癥 如多發(fā)性骨髓瘤，由于自身抗體抑制血小板膜GPb/a的纖維蛋白原受體功能；骨髓增生異常綜合征、急性早幼粒細(xì)胞性白血病患者血小板GPba形成減少6。 2、遺傳性凝血因子缺乏癥 如血友病甲、血友病乙。3、無纖維蛋白原血癥五、治療 GT主要依靠預(yù)防、保護(hù)、止血、血小板輸注、重癥患者可以考慮造血干細(xì)胞移植治療。 GT的出血程度與血小板表面GPba的缺陷程度無明顯相關(guān)性，部分患者血小板表面檢測不到GPba，可能僅有輕微出血；而部分患者雖然血小板表面GPba無明顯減少，卻存在嚴(yán)重出血傾向。目前尚無有教的預(yù)測指標(biāo)判斷GT患者的出血程度，因而GT患者應(yīng)盡可能避免外傷和手術(shù)。 G

5、T患者出現(xiàn)較嚴(yán)重出血時可輸注血小板治療，應(yīng)采用去白細(xì)胞的HLA和ABO配型一致的單采血小板輸注，以減少同種免疫反應(yīng)發(fā)生?；颊呖刹扇”３挚谇磺鍧?、產(chǎn)前早期診斷、避免接種注射性疫苗及避免使用非甾體類消炎藥等方式減少出血發(fā)生，出血時除輸注血小板外可采用局部壓迫或應(yīng)用其它止血措施。女性月經(jīng)期可應(yīng)用雌孕激素進(jìn)行人工干預(yù)。GT患者常見的并發(fā)癥是由于慢性失血導(dǎo)致的缺鐵性貧血，因此常需要補(bǔ)充鐵劑治療。 近年采用重組凝血因子Va制劑治療出血嚴(yán)重的GT取得較好的止血效果，即使應(yīng)用于對血小板輸注無效的患者，重組凝血因子Va也是安全和有效的7?；蛑委熞舱谘芯恐?。對出血嚴(yán)重、一來輸血的GT患者可進(jìn)行HLA相合的同胞

6、或無關(guān)供者異基因造血干細(xì)胞移植，造血干細(xì)胞移植可能是治愈GT的一種方法，但移植前應(yīng)盡可能減少血小板的輸注，降低移植后抗血小板抗體的產(chǎn)生。六、典型病例 患兒，女，6歲，來自山東濰坊，因“反復(fù)鼻出血5年”人院?；純?年前無明顯誘因出現(xiàn)反復(fù)鼻衄，偶有皮膚瘀點、瘀斑，均未進(jìn)一步診治。入院3天前再次出現(xiàn)鼻出血，量較大，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院填塞后血止。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)示貧血，白細(xì)胞、血小板計數(shù)均正常，具體不詳。患兒整個病程中無關(guān)節(jié)、肌肉出血，如出現(xiàn)皮膚破損出血，稍長時間壓迫后出血可止?；純合礕1P1，家族中父母，表兄弟及舅舅等均否認(rèn)出血病史。父母非近親婚配。入院查體：BP 95/60 mmHg，神清，檢查合作。貧血

7、貌，周身未及明顯出血及黃染，淺表淋巴結(jié)未及腫大。左側(cè)鼻腔填有紗條，可見血痂，無滲血。心律齊，HR81次分。雙肺呼吸音清，腹平軟，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫，雙膝反射對稱。人院后檢查結(jié)果：血常規(guī)示W(wǎng)BC 7.8l09/L，RBC 3.52l012/L，Hb 81 g/L，PLT 398l09/L，凝血功能示APTT 28,5 s，TT 16.1 s，PT 12.3 s，INR l.06，抗凝血酶活性測定107.2%，D一二聚體0.51 mg/L，纖維蛋白原2.59 g/L。血小板功能檢測：花生四烯酸誘導(dǎo)血小板聚集1.6%，膠原誘導(dǎo)血小板聚集1.1%，ADP誘導(dǎo)血小板聚集7.3%，瑞斯脫霉素誘導(dǎo)血小板聚集52%。診斷為血小板無力癥，并對患兒及其父母進(jìn)行基因檢測。 基因分析結(jié)果：顯示患兒存在ITGA2B基因的錯義突變：c.1234GA(E13)R;c886GA(E9)（雜合）p296，GR。同時其父母分別攜帶1條同突變基因（見圖1及圖2）。 根據(jù)患兒的典型臨床表現(xiàn)、血小板功能檢測及基因檢測結(jié)果，確診該患兒為血小板