ACE研究的解讀及臨床啟示ppt課件.ppt

1、ACE研究的解讀及臨床啟示,L.CN.MKT.09.2017.3935,1,研究結(jié)果,阿卡波糖心血管評價（ACE）研究旨在評價阿卡波糖治療對明確的心血管疾病合并糖尿病前期的患者未來心血管事件風險的影響。 ACE研究結(jié)果： IGT合并心血管疾病人群中應用小劑量阿卡波糖（50mg Tid），能顯著預防糖尿?。ㄝ^安慰劑組風險下降18%，P=0.005） 在心血管死亡風險方面看到減少趨勢（較安慰劑組風險降低11%） 具有良好的安全性,2,中國糖尿病正經(jīng)歷著“爆炸式”的增長，全球每3個糖尿病就有1個在中國,/china/mediacentre/releases

2、/2016/20160406/zh/,3,中國快速增長的糖尿病和糖尿病前期人數(shù),中國成人糖尿病前期患病率,中國成人糖尿病患病率,注圖1：2010年糖尿病診斷標準為； FPG7.0mmol/L，2hPG11.1mmol/L ，HbA1c 6.5%；2007-2008糖尿病診斷標準為：FPG7.0mmol/L，2hPG11.1mmol/L，,注：2002糖尿病前期診斷標準為6.1mmol/LFPG7.0mmol/L；2007-2008糖尿病前期診斷標準為6.1mmol/LFPG7.0mmol/L且2h PG7.8mmol/L或7.8mmol/L2h PG11.1mmol/L且PG6.1mmol/L

3、，或以上兩種情況都包括,1. 2013年版中國2型糖尿病防治指南. 2. N Engl J Med. 2010 ;362(12):1090-101 3. JAMA. 2017 Jun 27;317(24):2515-2523. doi: 10.1001/jama.2017.7596.,許多患者未得到充分的診斷、治療或控制。中國社會的急速轉(zhuǎn)型及與傳統(tǒng)生活方式和過去的饑荒形成鮮明對比的致胖環(huán)境，均使得中國人群面臨較高的糖尿病及多種并發(fā)癥風險,4,預防糖尿病前期人群進展為糖尿病在中國具有非凡意義,中國糖尿病防控藍皮書2011 中國糖尿病雜志，2003；11（4）：238-41.,N Engl J M

4、ed. 2010; 362: 1090-101. Diabetes Care. 1997; 20(4)：537-44.,生活方式干預能有效預防新發(fā)糖尿病,Guangwei Li, Ping Zhang, Jinping Wang, et al. Lancet 2008; 371: 178389. Diabetes Prevention Program Research Group. Lancet 2009; 374: 167786. JAAKKO TUOMILEHTO, JAANA LINDSTROM, JOHAN G. ERIKSSON, et al. N Engl J Med 2001;3

5、44:1343-50.,51%,新發(fā)糖尿病風險降低,34%,新發(fā)糖尿病風險降低,58%,新發(fā)糖尿病風險降低,中國大慶研究,美國DPP研究,芬蘭DPS研究,在生活方式干預基礎(chǔ)上，采用藥物治療能否進一步降低糖尿病發(fā)生率？,6,NAVIGATOR研究：在生活方式干預基礎(chǔ)上，那格列奈未能進一步降低新發(fā)糖尿病風險，且顯著增加7%,N Engl J Med. 2010; 362: 1463-76.,9306名糖耐量受損、心血管危險因素或有確診的心血管疾病患者隨機接受那格列奈（或安慰劑）治療，并進行中位隨訪時間為5年的隨訪。,7,IDPP-1研究:在生活方式干預基礎(chǔ)上，二甲雙胍未能進一步降低新發(fā)糖尿病風險,

6、Diabetologia. 2006 Feb;49(2):289-97.,531名（421名男性110名女性）IGT受試者隨機分為四組：第1組為對照組，第2組為生活習慣干預組（LSM），第3組為二甲雙胍（MET）治療組，第4組為LSM + MET。主要結(jié)局指標是使用世界衛(wèi)生組織標準診斷的2型糖尿病，中位隨訪期為30個月。,8,ACE研究：在生活方式干預基礎(chǔ)上，阿卡波糖進一步降低新發(fā)糖尿病風險18%,RR 0.82; 95%CI 0.71-0.94,新發(fā)糖尿病（%）,隨訪時間（年）,對照組 阿卡波糖,18%,P值 = 0.005,新發(fā)糖尿病風險,9,和其他研究相比，ACE研究在生活方式干預基礎(chǔ)上

7、進一步降低新發(fā)糖尿病風險18%更加難能可貴,65.8% 14.1/100人年,42.8% 7.9/100人年,33.9% 8.04/100人年,16% 3.84/100人年,1.Lancet. 2008 May 24;371(9626):1783-9. 2 N Engl J Med. 2010 Apr 22;362(16):1477-90. 3.ACE. EASD2017. 4. Gong Q, et al. Diabetes Care. 2016 Sep;39(9):1550-5.,大慶研究- （無生活方式干預）,大慶研究 （生活方式干預組）,NAVIGATOR- 安慰劑組 （生活方式干預組

8、）,ACE研究 安慰劑組 （生活方式干預組）,18%,*冠心病患者對生活方式的依從性或高于非冠心病的患者,10,阿卡波糖延緩糖尿病發(fā)生的可能機制：降低餐后血糖+減少餐后胰島素分泌,Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Jan;2(1):46-55. doi: 10.1016/S2213-8587(13)70021-4. Hanefeld M, Schaper F. Expert Review of Cardiovascular Therapy. 2008;6(2):153-163.,阿卡波糖降低了餐后血糖的峰值，同時減少胰島素分泌，更有利于糖尿病前期人群的胰島細胞功

9、能恢復,*兩組間比較p0.01 p0.05, p0.01, 與基線比較,0min 30min 120min 180min,0min 30min 120min 180min,*,平均胰島素(uIU/mL),平均胰島素(uIU/mL),阿卡波糖,二甲雙胍,*,*,0周,24周,48周,0周,24周,48周,11,ACE vs. NAVIGATOR：不同降低餐后血糖機制對患者代謝狀態(tài)的影響不同,N Engl J Med. 2010; 362: 1463-76.,12,ACE研究CV結(jié)果引發(fā)的思考,13,ACE研究對象為IGT 中位藥物治療時間為3年,14,在干預的前8-10年，IGT干預組的心血管事

10、件發(fā)生率與對照組幾乎一致 10年后曲線逐漸分開，并隨時間推移，到23年組間才出現(xiàn)顯著性差異,中華內(nèi)科雜志. 2015; 54(1): 13-17.,大慶研究：IGT 生活方式干預- 干預早期即顯著降低新發(fā)糖尿病- 而心血管風險在前8年幾乎沒有分離,Guangwei Li et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;3 Apr:published online.,15,UKPDS研究結(jié)果也不支持低于5年的隨訪可以在糖尿病早期患者中獲得心血管預后的改善,（年）,平均隨訪10.7年,平均隨訪8.5年,1. N Engl J Med. 2008; 359: 1577-

11、89. 2. Lancet. 1998; 352: 83753. 3. Lancet. 1998; 352: 85465.,RR 0.84(0.71-1.00) P=0.052,RR 0.85 (0.740.97) P=0.01,UKPDS入選新診斷2型糖尿病患者，強化降糖治療在干預前10年也并未在心肌梗死終點上取得顯效。,16,DPP/DPPOS: 二甲雙胍在IGT人群中的大血管獲益尚未得到驗證,N Engl J Med. 2002 Feb 7;346(6):393-403. ADA 74th Scientific Sessions oral presentation. American D

12、iabetes Association: Nathan DM, et al Results from the Diabetes Prevention Program Outcomes Study: 1996-2013 ADA 2014. Diabetologia. 2017 Aug 2. doi: 10.1007/s00125-017-4361-9.,17,ACE研究:阿卡波糖的劑量是50mg,18,STOP-NIDDM試驗：阿卡波糖的CV獲益基于日治療劑量100 mg/tid,Lancet. 2002 Jun 15;359(9323):2072-7.,JAMA. 2003;290(4):48

13、6-494 (doi:10.1001/jama.290.4.486),19,MeRIA7 :一項對七個關(guān)于阿卡波糖的隨機、安慰劑對照試驗中獲得的心血管相關(guān)數(shù)據(jù)進行評估的薈萃分析,這共納入2 型糖尿病患者2180例,其中最短試驗周期為52 周,主要觀察終點為發(fā)生心血管事件的時間,Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6.,Ann Intern Med. 1994 Dec 15;121(12):928-35. Diabetes Res Clin Pract. 2003 Jan;59(1):37-42. Diabetes Nutr Meta

14、b. 1999 Aug;12(4):277-85.,MeRIA7薈萃研究所納入的7項RCT都是用至100mg tid,20,臺灣真實世界研究：阿卡波糖的累積劑量越大，CV事件風險越低,J Diabetes Res. 2014; 2014：812628.,臺灣地區(qū)隊列研究，從醫(yī)療保險數(shù)據(jù)庫中選取644792例既往無CVD的新診斷2型糖尿病患者，其中109139例(16.9%)接受阿卡波糖治療，隨訪7年，評估其CVD風險。,21,MARCH研究：新診斷2型糖尿病患者使用阿卡波糖100mg tid的HbA1c達標率超過80%，且有體重降低等額外獲益,Yang WY,et al. The Lancet

15、 Diabetes 2(1):46-55.,在中國新診斷T2DM患者中比較阿卡波糖與二甲雙胍的前瞻性、隨機、多中心、開放、平行對照、非劣效研究，隨訪時間1年。784例患者隨機分組接受二甲雙胍緩釋片(1500mg qd，n=393)或阿卡波糖(維持劑量100mg tid，n =391)治療，為期48周。,22,阿卡波糖心血管獲益機制或需要100mg tid 方能顯著顯現(xiàn),Wang G,et al. PLoS One. 2014 Aug 22;9(8):e105698.,219名糖尿病早期患者，測量基線頸動脈IMT后，隨機分入拜唐蘋100mg tid治療組或安慰劑治療組治療2年。兩組患者均接受生活

16、方式干預，72例患者隨訪時間達5年,研究納入未經(jīng)治療的2型糖尿病早期患者，隨機分拜唐蘋100mg tid組或安慰劑組治療20周，測量尿11-脫氫血栓素B2（血小板激活標記物）與8-異構(gòu)前列腺素F2（脂質(zhì)過氧化反應標記物）,阿卡波糖100 mg/tid有效延緩動脈粥樣硬化進程，顯著延緩頸動脈內(nèi)中膜（cIMT）增厚,拜唐蘋100mg阻斷T2DM患者血小板活化途徑，降低氧化應激水平,Journal of Thrombosis and Haemostasis, 8: 828837,23,ACE研究：完善的背景治療,24,ACE研究：讓西方研究者“刮目相看” - 強大、完善的背景治療,Presented

17、 at the American Diabetes Association 76th Scientific Sessions,25,ACE研究的背景治療與阿卡波糖的CV獲益機制相重合，是獲益顯現(xiàn)的挑戰(zhàn),Torimoto K, et al.Cardiovasc Diabetol. 2013 Jan 2;12:1. 王齊敏.心血管康復醫(yī)學雜志.2003,4;12(2)：187-9. Dzau V, et al.Am Heart J. 1991 Apr;121(4 Pt 1):1244-63.,26,中華醫(yī)學雜志2009年3月17日第89卷第10期,而糖尿病的餐后血糖以及血糖波動，遠高于IGT人群,

18、27,來自6萬例患者的真實世界研究阿卡波糖降低糖尿病患者餐后血糖的療效隨患者基線水平升高而增強,Weng J, et al.Diabetes Metab Res Rev. 2015 Feb;31(2):155-67.,研究收集了來自全球范圍內(nèi)包括21個國家的10項非干預性研究和上市后監(jiān)測研究,共62905例T2DM患者,匯總分析阿卡波糖治療隨訪3個月和最后隨訪時的療效,基線血糖水平,PPG改變幅度(mmol/l),P0.0001,當餐后血糖水平更高的糖尿病患者使用阿卡波糖時，阿卡波糖將發(fā)揮更為顯著的降糖效果，由此產(chǎn)生的臨床益處也將更為顯著,28,3B研究：真實世界中糖尿病患者基礎(chǔ)治療的完善程度

19、遠未達到ACE的水平,CCMR-3B研究：共納入選取2010-2011年在全國6個不同地區(qū)、104家不同級別醫(yī)院就診的T2DM患者25454例，根據(jù)既往病史分為心腦血管事件一級預防組（n=19757）和二級預防組（n=5697）,Am J Med. 2013 Oct;126(10):925.e11-22. doi: 10.1016/j.amjmed.2013.02.035.,29,ACE研究CV結(jié)果的思考：研究人群的選擇,30,目前主流觀點認為：氧化應激可能是阿卡波糖心血管獲益的基礎(chǔ)環(huán)節(jié),JAMA. 2003 Jul 23;290(4):486-94.,31,對于新診斷T2DM患者，阿卡波糖可

20、顯著改善氧化應激指標,Sun W, et al. Curr Med Res Opin. 2016 Apr 7:1-34.,自基線的改變值,組間相比，P均0.05,SOD：即超氧化物歧化酶，是生物體內(nèi)重要的抗氧化酶，可清除生物體內(nèi)自由基，避免炎癥、腫瘤侵犯 MDA：丙二醛，自由基作用于脂質(zhì)發(fā)生過氧化反應的氧化終產(chǎn)物，可引起蛋白質(zhì)、核酸等交聯(lián)聚合，具有細胞毒性,一項前瞻性隊列研究，入選108例中國超重和/或肥胖的新診斷2型糖尿病患者，基線HbA1c為7%-10%，患者隨機接受二甲雙胍(1500mg/d，n=54)或阿卡波糖(100mg tid,n=54)治療24周。觀察阿卡波糖和二甲雙胍用于新診斷

21、T2DM的療效和安全性,32,Node K, Inoue T. Cardiovasc Diabetol. 2009 Apr 29;8:23.,并帶來對T2DM患者的血管內(nèi)皮功能和炎癥反應的顯著改善,33,STOP NIDDM 研究：阿卡波糖在大血管事件鏈的早期顯著獲益,34,糖代謝異常病情進展,動脈粥樣硬化程度進展,STOP-NIDDM,STOP-NIDDM IGT且合并IGT 僅5% 有冠心病,MeRIA7； 臺灣真實世界研究,MeRIA7糖尿病人群 臺灣研究：糖尿病 ，既往無CVD,ACE研究入選確診冠心病的IGT人群,糖代謝異常進展維度 糖尿病比IGT階段更容易呈現(xiàn)餐后血糖干預的作用；

22、動脈粥樣硬化進展維度 血管損傷的早期阿卡波糖更顯著獲益,ACE研究對臨床實踐的價值,36,大慶研究：從IGT進展為糖尿病的患者經(jīng)歷的心血管事件，主要發(fā)生于糖尿病診斷后,ADA2016：1388-P, Abstract ADA.cfm?id=1,預防了糖尿病，長期來講終將帶來心血管事件的減少,37,上海研究：糖尿病比糖尿病前期心血管事件風險加倍,縱向隊列研究：數(shù)據(jù)來自2002年至2014年期間上海的1609名居民數(shù)據(jù)，排除有CVD病史的患者。,Hypertension. 2015 Mar;65(3):525-30. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.04632.,心腦血管事件發(fā)病風險