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文檔簡介
1、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑研究進(jìn)展與臨床應(yīng)用,近年來,以高血壓和冠心病為代表的心血管疾病已成為嚴(yán)重影響人類健康的主要疾病之一,各種治療心血管疾病的藥物不斷面世??ㄍ衅绽–aptopril)、依那普利(Enalapril)等血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI)在臨床抗高血壓的治療中得到了廣泛應(yīng)用。 ACEI 是20 世紀(jì)80 年代發(fā)展起來的一類新型抗高血壓和抗充血性心力衰竭藥,并在抗高血壓藥作用途徑方面取得了突破,WHO 于1993 年建議將其作為治療輕度高血壓的首選藥物,發(fā)展歷史,1970 年, 巴西科學(xué)家從蛇毒中分
2、離出多種可抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的物質(zhì),同年研制出首個ACEI 并命名為卡托普利,于1981 年在美國上市;1976 年,日本藥學(xué)家從酞嗓系列誘導(dǎo)體中篩選出第2 代ACEI 藥物依那普利,并于1984 年在德國上市。之后ACEI 的研究發(fā)展迅速,上市新藥近百種,用于臨床達(dá)20 種,如賴諾普利(Lisinopril,1987 年在美國和新西蘭上市)、福辛普利(Fosinopril,1991 年在美國上市)、佐芬普利(Zofenopril,2001 年在意大利上市)等,作用機(jī)制與結(jié)構(gòu)特點(diǎn),腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)是人體調(diào)節(jié)血壓的重要激素系統(tǒng)。當(dāng)血壓降低時,腎臟分泌腎素,血管緊張素原在
3、腎素催化下水解產(chǎn)生血管緊張素(Ang),Ang經(jīng)ACE 作用而形成血管緊張素(Ang)。Ang具有很強(qiáng)的收縮血管活性,使血壓升高;Ang也能刺激腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮(ALD),ALD能促進(jìn)腎臟對水和鈉離子的重吸收,增加體液容量,升高血壓。 ACEI 均有2-甲基萘氧丙醇胺-L-脯氨酸分子片段,通過與ACE 活性部分的鋅配位體結(jié)合而發(fā)生作用, 根據(jù)其結(jié)合基團(tuán)可分為三類:以巰基結(jié)合,如卡托普利;以磷酸基結(jié)合,如福辛普利;以羧基結(jié)合,如依那普利。ACEI 與ACE 的親和力較強(qiáng), 結(jié)合后抑制其活性, 阻斷較低活性的Ang轉(zhuǎn)化為高活性的Ang,抑制ALD 的分泌,從而發(fā)揮其多方面的藥理作用,藥理作用與
4、臨床用途,降低血壓,抑制RAS: ACEI 對血漿中的RAS 有直接抑制作用,通過抑制ACE 的活性,使血漿中的Ang濃度降低,對抗Ang的縮血管作用。在人體的腎臟、腦、心臟等局部組織中也存在血管緊張素受體, 局部組織的RAS 對血管緊張度的調(diào)控起重要作用,ACEI 對組織中的ACE 也有抑制作用, 是血壓平穩(wěn)下降的重要環(huán)節(jié),降低交感神經(jīng)興奮性: Ang可促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素(NE),ACEI 通過降低Ang水平,使交感神經(jīng)興奮性下降,減少NE 的合成和釋放,使血管舒張,血壓下降,抑制緩激肽降解: ACE 是一種激肽酶, 可降解緩激肽,緩激肽具有較強(qiáng)的擴(kuò)血管作用。ACEI 抑
5、制ACE 活性,使緩激肽降解減少,從而保留其擴(kuò)血管作用,減少ALD 分泌: ACEI 通過減少Ang對靶器官的作用,使ALD 釋放減少,減輕水鈉潴留,有利于降低血壓,減輕心臟負(fù)荷。因為ACEI 在擴(kuò)張血管、減少外周阻力、調(diào)節(jié)體液平衡方面的明顯效果,使其成為臨床一線抗高血壓藥物。ACEI 可用于輕、中度和嚴(yán)重高血壓,其作用與年齡和性別無關(guān),單藥治療對60%70%的高血壓患者都有效, 在血壓下降的同時不引起反射性心率加快,不出現(xiàn)水鈉潴留。ACEI 與利尿劑合用可增加ACEI 的作用,與鈣離子拮抗劑合用可增加各自的作用,與 受體阻斷劑合用作用增加較少,改善心臟功能,心肌重構(gòu)包括心室壁變薄、心腔擴(kuò)張和
6、心肌肥厚,高血壓是引起左心室肥厚(LVH)的重要原因。LVH 可導(dǎo)致心室舒張功能減退,并逐步出現(xiàn)收縮功能障礙、心肌泵血減少及心力衰竭。Ang能刺激心肌細(xì)胞增生, 參與心肌肥厚的發(fā)病過程。 ACEI 抑制腎素和Ang的活性,阻止緩激肽降解,擴(kuò)張血管,降低心室壁的張力和膨脹程度, 減少對心肌細(xì)胞壁肥厚因子的刺激,從而抑制和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。對培哚普利的研究證實,其具有持續(xù)24 h 的良好降壓作用,并能顯著阻止和逆轉(zhuǎn)LVH,ACEI 能擴(kuò)張冠狀動脈,減輕心臟前后負(fù)荷,降低心肌耗氧,對抗心臟RAS 的縮血管和水鈉潴留作用,中斷心力衰竭時的心臟惡性循環(huán)。研究表明,ACEI 對輕、中、重度心力衰竭均有效,可顯
7、著降低心力衰竭患者的死亡率,是公認(rèn)的治療和預(yù)防慢性心力衰竭的首選藥物,ACEI 可通過抑制RAS、清除氧自由基、改善血流動力學(xué)來增加冠脈血流量,改善心肌缺血,保護(hù)心臟收縮功能,減少心肌缺血-再灌注損傷。對苯那普利的研究發(fā)現(xiàn),其可逆轉(zhuǎn)左心室肥厚,促進(jìn)缺血-再灌注心肌肌質(zhì)網(wǎng)Ca2-ATP 酶活性恢復(fù),減少氧自由基損害,減輕缺血-再灌注心功能損傷,抗動脈粥樣硬化,Ang能誘導(dǎo)原癌基因C-fos、C-myc、C-jun 及生長因子的基因表達(dá),導(dǎo)致血管細(xì)胞的生長和增殖,并有助于內(nèi)皮細(xì)胞釋放嗜酸性化學(xué)物質(zhì),使嗜酸粒細(xì)胞黏附和聚集,最終誘發(fā)粥樣斑塊形成。另外,細(xì)胞內(nèi)鈣超載也可導(dǎo)致動脈粥樣硬化。ACEI 通過
8、抑制Ang生成、降低細(xì)胞內(nèi)鈣超載而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用。氧自由基(ORF)是血管內(nèi)皮損傷和低密度脂蛋白氧化的重要因素,ACEI 抑制兒茶酚胺氧化產(chǎn)生的自由基而發(fā)揮其清除自由基的作用。氧自由基的清除可保護(hù)損傷的心肌,同時還可起到強(qiáng)化內(nèi)皮源舒張因子的作用,使其調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化,避免血栓形成。實驗證明,喹那普利具有降低血漿膽固醇和三酰甘油的作用,使動脈粥樣硬化明顯減輕,保護(hù)腎臟作用,RAS 使腎血流量和腎小球濾過性下降,遠(yuǎn)曲小管鈉轉(zhuǎn)運(yùn)增加,導(dǎo)致水、鈉排泄減少,是多種腎病發(fā)生及發(fā)展的重要因素。ACEI 在藥理上阻斷RAS,抑制腎內(nèi)Ang生成,擴(kuò)張腎動脈,同時增加腎血流量,增加腎小球濾過率,有利于尿
9、鈉的排泄,減緩慢性腎臟疾病和腎臟損傷的發(fā)展。 同時,ACEI 還可降低腎小球毛細(xì)血管壓和減少蛋白濾過,蛋白尿的減少可減輕腎小管間質(zhì)的損傷, 從而減慢有糖尿病和無糖尿病性腎臟病的發(fā)展,對保護(hù)腎臟起到重要作用。臨床研究證實,低分子肝素與福辛普利聯(lián)合治療糖尿病腎病,能減輕腎小球高濾過狀態(tài)和細(xì)胞外基質(zhì)過度聚積,延緩腎小球硬化,增加胰島素敏感性,胰島素敏感性降低是血壓升高的重要機(jī)制之一,理想的抗高血壓藥物應(yīng)在降壓的同時能對糖和脂的代謝也有改善作用。ACEI 可增加骨骼肌中己糖激酶的活性,使內(nèi)源性緩激肽增多,改善骨骼肌對葡萄糖的攝取,促進(jìn)糖的利用,從而提高高血壓患者對胰島素的敏感性,減輕胰島素抵抗,使血糖
10、容易控制。運(yùn)動練習(xí)結(jié)合雷米普利治療能促進(jìn)肌肉GLUT-4蛋白含量增加及收縮肌肉釋放緩激肽, 改善胰島素的敏感性。研究證實,ACEI 可在降低血壓的同時有效防止心力衰竭患者2 型糖尿病的發(fā)生,抗腫瘤作用,研究證實,ACEI 在體內(nèi)外試驗中具有抑制腫瘤生長、抗腫瘤血管生成、抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解和治療腫瘤惡病質(zhì)等廣泛作用。其作用機(jī)制可能與抑制RAS 活性、抑制腫瘤血管內(nèi)皮生長因子生成、抑制金屬蛋白酶活性及抑制蛋白降解有關(guān)。 有學(xué)者對應(yīng)用ACEI 降壓治療的1 559 例患者及應(yīng)用其他降壓藥治療的3 648 例高血壓患者進(jìn)行了比較,發(fā)現(xiàn)腫瘤患病及病死的相對危險度均有所下降。對卡托普利的臨床研究也發(fā)現(xiàn),其使慢性前列腺疾病患者的前列腺癌發(fā)病危險降低,安全性評價,ACEI 不良反應(yīng)輕微,副作用少,有較好的耐受性。常見不良反應(yīng)為刺激性和持續(xù)性干咳,夜間加劇,可能與體內(nèi)緩激肽增多有關(guān),發(fā)生率為3%22,停藥后可消失。首劑給藥及藥物劑量增加時容易導(dǎo)致低血壓,治療前患者血漿腎素和Ang濃度越高,越容易發(fā)生低血壓。因此,應(yīng)在使用前停用利尿藥,從小劑量開始,并密切觀察患者的血壓情況。其他不良反應(yīng)有蛋白尿、急性腎功能損害、血管性水腫、高鉀血癥及胎兒畸形等。 用藥中應(yīng)避免藥物相互作用而導(dǎo)致不良反應(yīng),ACEI 與非甾體抗炎藥聯(lián)用可發(fā)生高鉀血癥并加劇腎衰竭,應(yīng)避免用于腎功能不全的患者。ACEI 一般也不與保
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