川崎病診斷治療新進展

1、,川崎病診斷治療新進展,概述,川崎?。?Kawasaki Disease, KD,）是一,種病因不明，以急性發(fā)熱、皮膚粘膜病損,和淋巴結(jié)腫大為臨床表現(xiàn)的全身性血管炎,綜合征。,該病于,1967,年由日本的,Dr Tomisacu Kawasaki,(,川崎富作醫(yī)生,),用日文首先報道,(1974,年用英文首次,報告了,50,個病例,),，因此國際上稱之為川崎病。,概述,Kawasaki T,et al. Febrile oculo-oro-cutaneo-,acrodesquamatous syndrome with or without acute,nonsuppurative cervic

2、al lymphadenitis in infancy and,children.(Jpn J Allergol 1967;16:178),自首次報告,30,余年來世界各地均有報道，目,前已是,5,歲以下幼兒常見的發(fā)熱性疾病之一。由,于其最危險病變發(fā)生在心臟，現(xiàn)已逐漸取代風,濕熱成為兒童獲得性心臟病中最常見的疾病。,概述,流行病學(xué),KD,發(fā)病率存在明顯的地區(qū)差別和種族差異。新,近資料顯示，以,5,歲以下兒童為統(tǒng)計對象，,KD,在不,同國家和地區(qū)的發(fā)病率從高到低排列依次為：日本、,韓國、中國臺灣地區(qū)和中國香港地區(qū)，中國大陸和,歐美國家缺少全國性的調(diào)查網(wǎng)絡(luò)，不同地區(qū)發(fā)病情,況不盡相同。但幾乎所有報

3、道均顯示,KD,發(fā)病率呈逐,年上升趨勢。,日本,(2007),：,184.6/100,100,韓國,(2000-04):73.7-95.5/100,100,臺灣,:69/100,100,香港,(2007):53/100,100,上海,(2002):16.2-36.8/100,000,北京,(2000-04) :40.9-55.1/100,000,美國,(,白人,):9.1/100,100,重慶,:?,流行病學(xué)：,各國家地區(qū)發(fā)病率情況,病因及發(fā)病機制,1.,目前并不清楚,2.,可能與以下一些因素相關(guān),:,a.,感染,:,各種病原體（如細菌、病毒、支原體、真菌等）,均可能引起，但缺乏直接證據(jù)證明。

4、,b.,免疫激活及細胞因子,:,介導(dǎo)免疫反應(yīng)或自身免疫反應(yīng)，,引起細胞因子分泌增加，血管內(nèi)皮細胞激活，血管內(nèi)皮功,能障礙和細胞間質(zhì)基質(zhì)金屬蛋白酶,(MMPs),表達異常等，,造成血管壁損傷。,c.,遺傳學(xué)背景：存在易感人群。因為,KD,在亞裔人群發(fā)病,率顯著高于白種人群,;,家族發(fā)病率,1%,，雙胎發(fā)病率,13%,。,臨床表現(xiàn),?,急性起病,?,好發(fā)于嬰幼兒，,5,歲患兒占,85%,以上,?,男孩多見（男,:,女約,2-3:1,）,?,臨床表現(xiàn)比較復(fù)雜，病情輕重相差很大,?,發(fā)熱,?,眼結(jié)膜炎,?,口腔黏膜病變,?,四肢變化,?,多形性皮疹,?,頸部淋巴結(jié)腫大,臨床表現(xiàn),?,100%,患者,?

5、,39,?,熱程,10-14,天,.,至少,5,天,?,少數(shù)病人,3,周或,10,天,?,可有體溫退后,1-2,天復(fù)升,或,3,次反復(fù),.,臨床表現(xiàn),（一）發(fā)熱,?,89-100%,患者,急性期發(fā)熱后,24-48,小時之內(nèi),出現(xiàn)，球結(jié)膜充血重于瞼結(jié)膜充血。,?,無水腫及分泌物。,?,1-2,周消退，自限性。,臨床表現(xiàn),（二）眼結(jié)膜炎,?,發(fā)病后,24-48,小時出現(xiàn),?,持續(xù),9-12,天,?,與眼充血時間相近,?,草莓舌,?,口唇黏膜及皮膚交界處皸裂,臨床表現(xiàn),（三）口腔黏膜病變,?,急性期：手足末梢出現(xiàn)紅斑，硬腫,?,恢復(fù)期：指趾端脫屑,臨床表現(xiàn),（四）四肢變化,急性期：手足末梢出現(xiàn)紅斑，

6、硬腫,恢復(fù)期：指趾端脫屑,?,發(fā)熱后數(shù)天,于手足硬腫周期出現(xiàn),?,多形性紅色皮疹,:,播散性紅斑、丘疹、斑丘疹、偶有小,膿皰；可相似于蕁麻疹、多形性紅斑和猩紅熱。,?,全身性分布,?,持續(xù),5-7,天,?,卡介苗接種處紅斑硬結(jié),臨床表現(xiàn),（五）多形性皮疹,多形性紅色皮疹,卡介苗接種,處紅斑硬結(jié),?,70%,病人發(fā)生，發(fā)病后,1-2,天出現(xiàn)持續(xù)約,10,天,?,頸淋巴結(jié)腫大,1.5cm,以上,?,多單側(cè)發(fā)生,?,非化膿性，觸痛不明顯,?,偶有頜下彌漫性腫脹，可能被誤診為“腮腺炎”,臨床表現(xiàn),（六）頸部淋巴結(jié)腫大,?,消化系統(tǒng),:1/3-1/4,急性期,?,泌尿系統(tǒng),:1/3,急性期,?,骨骼肌肉

7、系統(tǒng),:1/3,急性期及亞急性期,?,中樞神經(jīng)系統(tǒng),:15%,急性期,?,心血管系統(tǒng)：,1/2,急性期及亞急性期,其他臨床表現(xiàn)多器官侵犯,?,腹痛、腹瀉，偶有惡心,?,肝細胞侵犯：,10-20%,?,輕度黃疸及轉(zhuǎn)氨酶升高,?,膽囊腫痛：,10%,其他臨床表現(xiàn),（一）消化系統(tǒng),?,蛋白尿,?,非特異性尿道炎,?,無菌性膿尿,其他臨床表現(xiàn),（二）泌尿系統(tǒng),關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)疼痛，多大關(guān)節(jié)受累,其他臨床表現(xiàn),（三）骨骼肌肉系統(tǒng),（四）中樞神經(jīng)系統(tǒng),無菌性腦膜炎，主要通過腦脊液診斷,?,心肌炎：,50,（心臟炎不嚴重，不易發(fā)現(xiàn)）,?,心包炎：,30,?,冠狀動脈瘤：,15,20,?,心肌梗死：極為少見,其他

8、臨床表現(xiàn),（五）心血管系統(tǒng),（決定該病病死率的主要原因）,實驗室檢查,?,白細胞增高，以中性為主,?,ESR ,或具四個,主癥狀但超聲心動圖或心血管造影顯示冠狀動脈病,變者也可診斷,KD,。,?,發(fā)熱,5,天以上,?,結(jié)膜充血,?,口腔黏膜變化,?,四肢變化,?,多形性皮疹,?,頸部淋巴結(jié)腫大,診斷標準,（日本,2002,年修訂的第,5,版診斷標準）,診斷標準的基本臨床表現(xiàn)并非特異，因此需,除外類似表現(xiàn)的其他疾?。翰《靖腥?(,麻疹、腺病,毒、腸道病毒、,EB,病毒,),；猩紅熱；葡萄球菌燙傷,樣皮膚綜合征；中毒休克綜合征；細菌性淋巴結(jié),炎；藥物過敏反應(yīng)；,Stevens,Jonhson,綜合

9、征；,幼年性類風濕性關(guān)節(jié)炎；鉤端螺旋體??；汞過敏,反應(yīng),(,紅皮水腫性多神經(jīng)病,),。,不完全川崎病的診斷,該類患兒的臨床特征少于典型,KD,患兒，并非患,兒表現(xiàn)不典型，所以應(yīng)用“不完全,(incomplete)” KD,比“不典型,(atypical)”KD,更為確切。,Freeman AF,Issues in the diagnosis of Kawasaki disease,Prog,Pediatr Cardiol,。,2OO4,19,：,123,128,發(fā)生率：不完全川崎病約占總病例的,10%,。,注意：不是輕癥，恰恰相反，此型多發(fā)于高危人群，,冠脈瘤發(fā)生率更高，預(yù)后相對更不好。,患兒

10、具有發(fā)熱,5 d,，但是在其他,5,項臨床特征中僅具,有,2,項或,3,項，都應(yīng)該考慮不全性川崎病。,不完全,KD,的癥狀出現(xiàn)頻度分別為發(fā)熱,75,，結(jié)膜變化,75,，四肢末端改變,70,，口唇變化,65,，皮疹,50,，,頸,部淋巴結(jié)腫脹出現(xiàn)頻度較低,35,。因此不完全,KD,中，以發(fā),熱及恢復(fù)期肢端膜狀脫屑多見，而頸部淋巴結(jié)腫脹少見。,不完全川崎病的診斷,不完全,KD,疑似患兒評估診斷步驟及評估,（,2004,年美國心臟病學(xué)）；,黃敏等，實用兒科臨床雜志第,23,卷第,1,期,（,2008,年,1,月），中文版,不完全川崎病的診斷,發(fā)熱,5,天以上，另有,2-3,條主征,評價患者臨床特征,

11、符合,KD,不符合,KD,KD,可能性小,繼續(xù)發(fā)熱,評價實驗室檢查結(jié)果,CRP,3.0mg/dl,和,ESR,40mm/hr,CRP,3.0mg/dl,和,ESR,40mm/hr,逐日隨訪,繼續(xù)發(fā)熱,2,天,發(fā)熱消退,未出現(xiàn)蛻皮,典型蛻皮,不必隨訪,超聲檢查,實驗室輔助指標符合,3,條,實驗室輔助指標符合,3,條,超聲檢查,IVIG,治療并做超聲,超聲（）,超聲（）,IVIG,治療,持續(xù)發(fā)熱,發(fā)熱消退,重復(fù)超聲請專家會診,KD,可能性小,治療,?,盡管對某些治療原理仍不十分清楚，,但臨床試驗已經(jīng)建立有效治療方法。,?,急性期治療目的,:,控制全身非特異,性血管炎癥，防止冠狀動脈瘤形成,及血栓阻

12、塞。,一、水楊酸類,急性期使用較大劑量阿司匹林,:,30-50mg/kg/,天，分,3,次口服（日本）,50-100mg/kg/,天，分,4,次口服（美國心臟學(xué)會）,熱退后,36-48,小時使用小劑量阿司匹林,(3-5 mg/kg /,天,),如冠脈正常則使用,6-8,周；如有冠脈損害者需服至冠狀動脈,內(nèi)徑恢復(fù)在,3 mm,以下。,30-50mg/kg/,天，分,2-3,次口服，熱退后,3,天逐漸減量，,約兩周減量至,3-5mg/kg,，維持,6-8,周。（兒科學(xué),6,版）,治療,二、靜脈注射免疫球蛋白（,IVIG,）,治療,阿司匹林,IVIG,(n,45) (n,40),冠脈擴張,(,心臟超

13、聲,) 1 mo 19(42,) 6(15,),1-2 mo 14(31,) 3(7.5,),(,冠脈造影,) 1-2 mo 11(24,) 1(2.5,),（,Furusho K et al. High dose intravenous gammaglobulin for,Kawasaki disease. Lancet 1984;Nov:1055-1058,）,治療靜脈注射免疫球蛋白（,IVIG,）報道一,?,阿司匹林,IVIG,治療組（,n,84,）：阿司匹林口服,100mg/kg/,天,14,天,IVIG 400mg/ kg/,天,4,天,?,阿司匹林組（,n,84,）,：阿司匹林口服

14、,100mg/kg/,天,14,天,( Newburger JW et al. The treatment of Kawasaki syndrome,with intravenous gamma globulin. N Engl J Med 1986;315:341-,7),治療靜脈注射免疫球蛋白（,IVIG,）報道二,0,5,10,15,20,25,0,2周,7周,阿司匹林,阿司匹林IVIG,（發(fā)生冠脈病變的百分率）,?,阿司匹林,+IVIG 400mg/kg/,天,4,天,(N=276),?,阿司匹林,+ IVIG 2g/kg,1,次,(N=273),結(jié)果顯示：單次大劑量靜脈丙球療效較常規(guī)

15、的四次小,劑量療法效果更好，并且同樣安全,（,Newburger JW. A single intravenous infusion of gammaglobulin,as compared with four infusions in the treatment of acute,Kawasaki syndrome. N Engl J Med 1991;324 ;1633-9 ),治療靜脈注射免疫球蛋白（,IVIG,）報道三,IVIG,治療時機：,?,目前推薦治療時機為發(fā)病后,10,天內(nèi),?,治療于病程,5,天內(nèi)者，可能需要再次,IVIG,?,如果,KD,早期沒有得到及時診斷，在發(fā)病后的,1

16、0 d,仍可考慮應(yīng)用,IVIG,靜脈丙球抵抗,定義：首次使用靜脈丙球,36,小時后病人持續(xù)發(fā),熱,(38,),發(fā)生率：約為,10-20%,原因：基因多態(tài)性；,川崎綜合征，可能和川崎病有區(qū)別；,執(zhí)行,IVIG,的差異,靜脈丙球抵抗的治療,?,單次或重復(fù),IVIG,?,大劑量,IVIG,并加用甲潑尼龍,?,環(huán)磷酰胺,?,甲氨喋呤,?,環(huán)孢霉素,A,?,血漿置換,在,KD,的治療中，糖皮質(zhì)激素的作用仍是一個非常有爭議,的話題。,早期,Kato,等人的研究認為，單用潑尼松口服可促進冠狀,動脈瘤的發(fā)生（,1979,）。也有作者認為，在阿司匹林或,IVIG,應(yīng)用的基礎(chǔ)上，加用潑尼松治療，可使發(fā)熱時間縮短、

17、冠脈,擴張發(fā)生率降低（,1982,，,1999,）。,但,Sundel,等人報道，患者在接受,IVIG,和阿司匹林治療的,基礎(chǔ)上加或不加靜脈甲潑尼龍,(30 mg,kg),對冠狀動脈結(jié)局的,影響無明顯不同（,2003,）。,三、糖皮質(zhì)激素,治療,?,多中心，隨機，雙盲，安慰劑對照試驗，,?,所有病人均接受常規(guī)治療,?,單次甲強龍,(30 mg/kg),或安慰劑,iv,Newburger JW et al. Randomized trial of pulsed,corticosteroid therapy for primary treatment of,Kawasaki disease. N

18、Engl J Med 2007;356:663-75,治療糖皮質(zhì)激素療效重要報道：,Neuberger J et al. N Engl J Med 2007;356:663-675,Percentages of Patients with Coronary Abnormalities,冠狀動脈異常病人百分比,Neuberger J et al. N Engl J Med 2007;356:663-675,隨機檢測第,1,周和第,5,周病人冠狀動脈情況：,從目前的實驗結(jié)果來看，使用糖皮質(zhì)激素可一,定程度縮短住院時間，降低某些炎性因子的表達，,但尚缺乏足夠證據(jù)支持糖皮質(zhì)激素對冠狀動脈的結(jié),局有積極

19、影響。,目前比較一致的觀點是其一般不作為治療,KD,的,首選藥物，適用于,KD,并發(fā)嚴重的心臟炎伴心功能,不全或?qū)?IVIG,治療不反應(yīng)且病情難以控制者。,KD,并發(fā)冠脈擴張和冠脈瘤的高峰期約在病程,15d,左右，與,KD,發(fā)熱高峰并不在同一時間點，多數(shù)出院,的患兒仍有發(fā)生冠脈擴張和冠脈瘤的危險性。,中等以上的冠脈瘤消退時間常以年為單位，在,KD,慢性期，部分冠脈瘤可發(fā)展為冠脈狹窄或冠脈瘤腔內(nèi),血栓形成，引發(fā)心肌梗死甚至猝死。,隨訪,因此正確的,KD,隨訪策略非常重要。,參照日本循環(huán)學(xué)會和美國心臟病學(xué)會制定的,KD,隨訪指南，建議,KD,隨訪策略如下：,(1),在病程中無冠狀動脈擴張或急性期冠

20、狀動脈,僅呈短暫性擴張者，出院后口服阿司匹林,3-5mg,(kg,d),，,8,周后可停用阿司匹林，無需限制日?；?動。發(fā)病后,4,周、,8,周、,6,個月、,1,年和,5,年，隨診體,檢、復(fù)查,2-DE,和,ECG,。最后,1,次隨訪時建議加做,負荷,ECG,檢查。,隨訪,(2),小到中等冠脈瘤：每天應(yīng)口服阿司匹林,3-5mg,kg,治療，直到冠脈瘤消失。冠脈瘤消退多發(fā)生在病后,1-2,年。,1,年內(nèi)隨訪內(nèi)容和時間同無冠脈擴張和短暫擴張類型。,1,年,內(nèi)冠脈瘤如能夠消退，之后每年復(fù)查,2-DE,和,ECG,至升入,初中。如果心臟負荷試驗提示心肌缺血或,2-DE,提示冠狀,動脈狹窄，建議做冠脈造影檢查。此后每隔,4-5,年進行,1,次,包括負荷,ECG,在內(nèi)的隨訪，直至升入大