透皮給藥制劑

1、透皮給藥制劑,一、概述,經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)(TDDS)又稱(chēng)經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)系指經(jīng)皮給藥的新制劑。 該制劑經(jīng)皮膚敷貼方式給藥，藥物透過(guò)皮膚由毛細(xì)血管吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)達(dá)到有效血藥濃度，并在各組織或病變部位起治療或預(yù)防疾病的作用,一、概述,經(jīng)皮吸收制劑既可以起局部治療作用也可以起全身治療作用，為一些慢性疾病和局部鎮(zhèn)痛的治療及預(yù)防提供一種簡(jiǎn)單、方便和有效的給藥方式。 常用的劑型為貼劑，還有軟膏劑、硬膏劑、涂劑和氣霧劑等,二、TDDS 的特點(diǎn),優(yōu)點(diǎn)： 可避免口服給藥可能發(fā)生的肝首過(guò)效應(yīng)及胃腸滅活； 可維持恒定的最佳血藥濃度或生理效應(yīng)，減少胃腸給藥的副作用； 延長(zhǎng)有效作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)； 通過(guò)改變

2、給藥面積調(diào)節(jié)給藥劑量，減少個(gè)體差異，且患者可以自主用藥，也可以隨時(shí)停止用藥,局限性,由于皮膚對(duì)藥物的吸收率低，只有作用劇烈的藥物，即用藥劑量很小就能產(chǎn)生藥效的藥物才能選用； 不是所有的藥物都適于制備透皮傳遞系統(tǒng)，特別是對(duì)皮膚具有強(qiáng)烈刺激性、致敏性的藥物； 要防止控制釋放速度的薄膜破裂或損壞，否則會(huì)引起釋放速度的劇烈增加，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的后果,一、TDDS 的特點(diǎn),三、藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)移,四、經(jīng)皮吸收制劑的分類(lèi),經(jīng)皮吸收制劑大致可分為兩大類(lèi),儲(chǔ)庫(kù)型：該類(lèi)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是藥物或經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑被控釋膜或其它控釋材料包裹成儲(chǔ)庫(kù)，由控釋膜或控釋材料的性質(zhì)控制藥物的釋放速率。 骨架型：該類(lèi)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是藥物溶

3、解或均勻分散在聚合物骨架中，由骨架的組成成分控制藥物的釋放,四、經(jīng)皮吸收制劑的分類(lèi),經(jīng)皮給藥系統(tǒng),儲(chǔ)庫(kù)型,骨架型,骨架型,微孔型,膠粘劑型,具限速膜型,無(wú)限速膜型,復(fù)合膜型,充填封閉型,多儲(chǔ)庫(kù)型,黏膠層限速型,包囊儲(chǔ)庫(kù)型,微儲(chǔ)庫(kù)型,四、經(jīng)皮吸收制劑的分類(lèi),聚合物骨架型,該類(lèi)系統(tǒng)常用親水性聚合物材料作骨架(如PVP，天然的多糖，聚丙烯酸酯類(lèi)等)，骨架中還含有一些潤(rùn)濕劑(如水、丙二醇、PEG等)，含藥的骨架粘貼在背襯材料上，在骨架周?chē)可蠅好裟z，加保護(hù)膜即成,四、經(jīng)皮吸收制劑的分類(lèi),微孔骨架型,由背襯膜、含藥微孔骨架和膠粘層組成。 微孔骨架的材料可以是聚氯乙烯、聚氨酯、纖維素酯類(lèi)等，將微孔骨架浸漬

4、在含有藥物的擴(kuò)散介質(zhì)中，藥物均勻的分布在微孔結(jié)構(gòu)中，擴(kuò)散介質(zhì)可以是水、低級(jí)醇類(lèi)、聚乙二醇和礦物油等,三、經(jīng)皮吸收制劑的分類(lèi),膠粘劑骨架型,將藥物分散在膠粘劑中，鋪于背襯膜上，加保護(hù)膜而成。 常用的膠粘劑有聚丙烯酸酯類(lèi)，聚硅氧烷類(lèi)壓敏膠,三、經(jīng)皮吸收制劑的分類(lèi),多層膠粘劑骨架型,由于在系統(tǒng)中如果只有一層膠粘劑骨架時(shí)，藥物的釋放速率往往隨時(shí)間而減慢。為了克服這個(gè)缺點(diǎn)，可以采用成分不同的多層膠粘劑膜，與皮膚接觸的最外層含藥量低，內(nèi)層含藥量高，使藥物釋放速率接近于恒定,三、經(jīng)皮吸收制劑的分類(lèi),復(fù)合膜型,由背襯膜、藥物儲(chǔ)庫(kù)膜、控釋膜、膠粘層和保護(hù)層組成。其藥物儲(chǔ)庫(kù)是藥物分散在壓敏膠或聚合物膜中，控釋膜是

5、微孔膜或均質(zhì)膜,三、經(jīng)皮吸收制劑的分類(lèi),復(fù)合膜型,背襯膜常為鋁塑膜； 藥物儲(chǔ)庫(kù)膜是藥物分散在聚異丁烯等壓敏膠中，加入液狀石蠟作為增粘劑； 控釋膜常為聚丙烯微孔膜，膜的厚度、微孔大小、孔率及填充微孔的介質(zhì)可以控制藥物的釋放速率； 膠粘層亦可用聚丁烯壓敏膠，加入藥物作為負(fù)荷劑量,三、經(jīng)皮吸收制劑的分類(lèi),充填封閉型,與復(fù)合膜型不同的是其藥物儲(chǔ)庫(kù)是液體或軟膏和凝膠等半固體充填封閉于背襯膜與控釋膜之間,三、經(jīng)皮吸收制劑的分類(lèi),多儲(chǔ)庫(kù)型,該類(lèi)系統(tǒng)可以有經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑和藥物兩個(gè)儲(chǔ)庫(kù)，二者之間用控釋膜隔開(kāi)，控釋膜用于控制經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑的釋放速度進(jìn)而控制藥物的經(jīng)皮吸收速度。 該類(lèi)系統(tǒng)適用于藥物與促進(jìn)劑長(zhǎng)期接觸會(huì)

6、產(chǎn)生相互作用或促進(jìn)劑需控制釋放的情況,三、經(jīng)皮吸收制劑的分類(lèi),使用者活化型,有些藥物制成經(jīng)皮給藥系統(tǒng)在存放過(guò)程中不穩(wěn)定，為克服這個(gè)問(wèn)題，有人設(shè)計(jì)了(UATS)，這種系統(tǒng)含有無(wú)滲透活性的藥物及活化劑，二者之間由隔膜分隔開(kāi)，無(wú)滲透活性的藥物在存放過(guò)程中較穩(wěn)定，應(yīng)用前使用者稍施壓力使隔離膜破裂，無(wú)滲透活性的藥物與活化劑混合轉(zhuǎn)變成具滲透活性的藥物,三、經(jīng)皮吸收制劑的分類(lèi),膠粘層限速型,將藥物分散在膠粘劑中涂于背襯膜上作為儲(chǔ)庫(kù)，而不含藥物具有限速作用的膠粘層再鋪在藥物儲(chǔ)庫(kù)上，加保護(hù)膜即成,三、經(jīng)皮吸收制劑的分類(lèi),微儲(chǔ)庫(kù)型,又稱(chēng)為微封閉型。 藥物分散在水溶性聚合物中，將此混懸液分散在通過(guò)交聯(lián)而成的聚硅氧烷

7、骨架中，骨架中存在無(wú)數(shù)微小球狀儲(chǔ)庫(kù)。 藥物的釋放是先溶解在水溶性聚合物中，繼而向骨架分配，擴(kuò)散通過(guò)骨架達(dá)到皮膚表面,三、經(jīng)皮吸收制劑的分類(lèi),包囊儲(chǔ)庫(kù)型,將藥物制成微型膠囊后分散在膠粘劑中，涂布在背襯膜上，加保護(hù)膜而成。亦可以將經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑制成微型膠囊，與藥物一起分散在壓敏膠或聚合物骨架中，促進(jìn)劑的釋放速率控制藥物經(jīng)皮吸收速率,透皮吸收促進(jìn)劑是指那些能夠滲透進(jìn)入皮膚降低藥物通過(guò)皮膚阻力、降低皮膚的屏障性能，加速藥物穿透皮膚的物質(zhì)。 目前常用的透皮吸收促進(jìn)劑可分如下幾類(lèi),四、經(jīng)皮制劑的研究,TDDS中常用的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑,表面活性劑 有機(jī)溶劑 月桂氮卓酮及同系物（氮酮，Azone） 有機(jī)酸 角質(zhì)

8、保濕與軟化劑 帖烯類(lèi),選擇經(jīng)皮給藥的最主要因素是臨床的合理性。藥物在胃腸道的降解，通過(guò)胃腸道粘膜與肝臟的首過(guò)效應(yīng)，生物半衰期小和需長(zhǎng)期給藥等都是應(yīng)考慮的主要因素,四、經(jīng)皮制劑的研究,經(jīng)皮給藥的藥物選擇,經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的劑量,經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的劑量不是系統(tǒng)內(nèi)藥物的含量，應(yīng)該是藥物的給藥速率，或是單位面積的給藥速率與給藥面積,1、根據(jù)藥物的理化性質(zhì)和藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)進(jìn)行可行性分析； 2、建立藥物的分析方法進(jìn)行方法學(xué)研究； 3、設(shè)計(jì)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，了解藥物的經(jīng)皮透過(guò)率，測(cè)定體外藥物的透過(guò)率與時(shí)滯； 4、進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究； 5、進(jìn)行臨床研究,一)經(jīng)皮吸收制劑的處方研究步驟,二）藥物透過(guò)速率的計(jì)算,角質(zhì)層中藥物的透過(guò)速

9、率(吸收速度)J(dQ/dt): J=dQ/dt=ACsPsc=ACsKD/h 式中，Cs基質(zhì)中藥物的濃度；Psc角質(zhì)層中藥物的透過(guò)系數(shù)；A透過(guò)有效面積；K角質(zhì)層與基質(zhì)間的分配系數(shù)；D角質(zhì)層中藥物的擴(kuò)散系數(shù)；h角質(zhì)層厚度,通常其透過(guò)速率一定，屬于零級(jí)反應(yīng)過(guò)程。 經(jīng)皮給藥后到達(dá)穩(wěn)態(tài)藥物濃度所需時(shí)間稱(chēng)為滯留時(shí)間。 tlag=h2/6D 通常藥物的滯留時(shí)間在一小時(shí)以?xún)?nèi),二）藥物透過(guò)速率的計(jì)算,擴(kuò)散池由供給室和接收室組成，在兩室之間可夾持皮膚樣品、TDDS或其他膜材料， 在擴(kuò)散室一般裝入藥物或其裁體，接收室填裝接收介質(zhì)。 常用的擴(kuò)散池有直立式和臥式兩種,四)體外經(jīng)皮吸收的研究,1、透皮擴(kuò)散池,2、擴(kuò)散

10、液和接收液 (1)擴(kuò)散液：對(duì)于難溶性藥物，一般選擇其飽和水溶液；對(duì)溶解度較大的藥物，應(yīng)保證擴(kuò)散液濃度大于接收液濃度(至少10倍以上)。 (2)接收液：最簡(jiǎn)單的接收液是生理鹽水和磷酸鹽緩沖液。 在接收液中藥物的溶解性能小，可選用不同濃度的PEG400、乙醇、甲醇、異丙醇水溶液以及一些表面活性劑溶液等,3、皮膚的種類(lèi)和皮膚的分離技術(shù) 大多數(shù)動(dòng)物皮膚的角質(zhì)層厚度小于人體皮膚， 毛孔密度高，藥物透過(guò)較人皮膚容易。 必須注意不損傷角質(zhì)層,五 經(jīng)皮吸收制劑的制備,一）膜材的加工和改性 1、膜材的加工方法 (1)涂膜法 (2)熱熔法 擠出法； 壓延法,2、膜材的改性 (1)溶蝕法 (2)拉伸法 單軸取向；

11、雙軸取向,二）制備工藝,經(jīng)皮給藥系統(tǒng)根據(jù)其類(lèi)型與組成有不同的制備方法，主要有三種類(lèi)型： 1、涂膜復(fù)合工藝； 2、充填熱合工藝； 3、骨架粘合工藝,35,36,37,一) 經(jīng)皮吸收制劑釋放度測(cè)定法 TDDS制劑的評(píng)價(jià)可分為體外和體內(nèi)評(píng)價(jià)兩部分： 1、體外評(píng)價(jià) 主要包括含量測(cè)定、體外釋放度檢查，體外經(jīng)皮透過(guò)性的測(cè)定及粘著性能的檢查等,四、經(jīng)皮吸收制劑的質(zhì)量控制,2、體內(nèi)評(píng)價(jià) 主要是指生物利用度的測(cè)定和體內(nèi)外相關(guān)性的研究,粘性是TDDS制劑的重要性質(zhì)之一。 1、粘附力的測(cè)定 粘附力指的是貼劑與皮膚或與基材充分接觸后產(chǎn)生的抵抗力。 通常采用測(cè)定剝離力的方法，一般使用剝離角度為180。 180剝離試驗(yàn)可

12、以得到壓敏膠變形和破壞的狀態(tài)，同時(shí)容易得到重現(xiàn)性良好的結(jié)果,二)其他一些質(zhì)量控制,2、快粘力的測(cè)定 系指TDDS系統(tǒng)在較小壓力下粘附在皮膚上的能力。 TDDS系統(tǒng)在應(yīng)用時(shí)靠的是手指壓力，因此快粘力是很重要的性質(zhì)。 測(cè)定快粘力的方法有多種： (1) 拇指試驗(yàn)； (2) 滾球試驗(yàn)； (3) 剝離快粘力試驗(yàn),3、內(nèi)聚力的測(cè)定 內(nèi)聚力是指壓敏膠本身的剪切強(qiáng)度，一般用壓敏膠制品粘貼后抵抗剪切時(shí)的蠕變能力，即持粘力來(lái)量度，這是壓敏膠本身分子間結(jié)合力的測(cè)定。 如果TDDS系統(tǒng)中的壓敏膠層具有足夠的內(nèi)聚力，則用藥后不會(huì)滑動(dòng)且撕去后不留任何殘留物,三) 經(jīng)皮吸收制劑生物利用度的測(cè)定 經(jīng)皮給藥制劑的生物利用度F測(cè)

13、定有： 血藥法，尿藥法和血藥加尿藥法。 生物利用度=(AUCTDDS/DTDDS)/(AUCiV/DiV,促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的新技術(shù),1、物理學(xué)方法： 除去角質(zhì)層； 角質(zhì)層的水化作用； 離子滲透法； 電致孔法,超聲波法； 溫?zé)釤崮芊ǎ?無(wú)針注射系統(tǒng)，包括無(wú)針液體注射器、 無(wú)針?lè)勰┳⑸淦?脂質(zhì)類(lèi)物質(zhì)的合成； 角質(zhì)層去脂質(zhì)化； 化學(xué)吸收促進(jìn)劑的合用； 前體藥物的合成,2、化學(xué)方法,3、生化學(xué)方法,生物轉(zhuǎn)化前體藥物的合成； 皮膚代謝抑制劑的合用,三) 離子導(dǎo)入技術(shù),離子導(dǎo)入技術(shù)是利用電流離子經(jīng)電極定位導(dǎo)入皮膚或粘膜、進(jìn)入局部組織或血液循環(huán)的一種生物物理方法,Anode,Cathode,A1,D,A2,

14、H,Cl,Na,Blood,Skin (indifferent site,Buffer,Drug formulation,Release is controlled by; (1) ionization of drug (2) rate of migration to opposite electrode,CAN VARY VIA CURRENT MANIPULATION,Skin (application site,離子導(dǎo)入技術(shù)示意圖,影響離子導(dǎo)入有效性的因素,1)藥物的解離性質(zhì)； (2)藥物的濃度； (3)介質(zhì)的pH值； (4)電流； (5)離子電極,二)超聲波技術(shù),超聲波技術(shù)作為物理學(xué)的方法應(yīng)用于藥物的經(jīng)皮吸收，首先是由Fellinger和Schmid把氫化可的松軟膏用于關(guān)節(jié)炎治療中,超聲波促進(jìn)藥物的經(jīng)皮吸收的作用機(jī)制,1、超聲波改變皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu) 在超聲波的作用下角質(zhì)層