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文檔簡(jiǎn)介
1、三羧酸循環(huán),講課目的:三羧酸循環(huán)在營(yíng)養(yǎng)中的重要意義,1、三羧酸循環(huán)是糖,脂肪和蛋白質(zhì)三種主要有機(jī)物在體內(nèi)徹底氧化的共同代謝途徑,三羧酸循環(huán)的起始物乙酰-CoA,不但是糖氧化分解產(chǎn)物,它也可來(lái)自脂肪的甘油、脂肪酸和來(lái)自蛋白質(zhì)的某些氨基酸代謝,因此三羧酸循環(huán)實(shí)際上是三種主要有機(jī)物在體內(nèi)氧化供能的共同通路。 2、只有了解三羧酸循環(huán),才能很容易理解“抗生酮作用、節(jié)約蛋白質(zhì)作用、糖異生、酮癥酸中毒、糖轉(zhuǎn)化為脂肪、熱氮比、白蛋白濫用、全合一、食物多樣化”等在營(yíng)養(yǎng)學(xué)中的重要作用,才能更好地與醫(yī)生、病人溝通,才能把營(yíng)養(yǎng)學(xué)問專業(yè)化,讓老百姓相信營(yíng)養(yǎng)師的水平,3、營(yíng)養(yǎng)師不能單純地告訴病人能吃什么,什么不能吃,還得
2、認(rèn)真學(xué)習(xí)更多基礎(chǔ)知識(shí),把基礎(chǔ)理論和實(shí)踐相結(jié)合起來(lái)。否則,沒有醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)的人,學(xué)習(xí)1個(gè)月的公共營(yíng)養(yǎng)師就能代替專業(yè)營(yíng)養(yǎng)師。所以,不要忽視基礎(chǔ)理論的學(xué)習(xí),何為三羧酸循環(huán),主要內(nèi)容: 三羧酸循環(huán)的概念 三羧酸循環(huán)基本介紹 三羧酸循環(huán)化學(xué)反應(yīng) 三羧酸循環(huán)循環(huán)過程 三羧酸循環(huán)循環(huán)總結(jié) 三羧酸循環(huán)生理意義 三羧酸循環(huán)調(diào)節(jié)功能,三羧酸循環(huán)的概念,三羧酸循環(huán)(tricarboxylic acid cycle)是需氧生物體內(nèi)普遍存在的代謝途徑,因?yàn)樵谶@個(gè)循環(huán)中幾個(gè)主要的中間代謝物是含有三個(gè)羧基的檸檬酸,所以叫做三羧酸循環(huán),又稱為檸檬酸循環(huán);三羧酸循環(huán)是三大營(yíng)養(yǎng)素(糖類、脂類、氨基酸)的最終代謝通路,又是糖類、脂類、
3、氨基酸代謝聯(lián)系的樞紐,由乙酰CoA和草酰乙酸縮合成有三個(gè)羧基的檸檬酸,檸檬酸經(jīng)一系列反應(yīng),一再氧化脫羧,經(jīng)酮戊二酸、琥珀酸,再降解成草酰乙酸。而參與這一循環(huán)的丙酮酸的三個(gè)碳原子,每循環(huán)一次,僅用去一分子乙?;械亩紗挝?最后生成兩分子的CO2,并釋放出大量的能量,三羧酸循環(huán)基本介紹,檸檬酸循環(huán)(tricarboxylicacidcycle):也稱為三羧酸循環(huán)(tricarboxylicacidcycle,TCA),Krebs循環(huán)。是用于乙酰CoA中的乙?;趸蒀O2的酶促反應(yīng)的循環(huán)系統(tǒng),該循環(huán)的第一步是由乙酰CoA與草酰乙酸縮合形成檸檬酸,在三羧酸循環(huán)中,反應(yīng)物葡萄糖或者脂肪酸會(huì)變成乙酰輔
4、酶A(Acetyl-CoA)。這種活化醋酸(一分子輔酶和一個(gè)乙?;噙B),會(huì)在循環(huán)中分解生成最終產(chǎn)物二氧化碳并脫氫,質(zhì)子將傳遞給輔酶-煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+) 和黃素腺嘌呤(FAD),使之成為NADH + H+和FADH2。 NADH + H+ 和 FADH2 會(huì)繼續(xù)在呼吸鏈中被氧化成NAD+ 和FAD,并生成水。這種受調(diào)節(jié)的燃燒會(huì)生成ATP,提供能量,真核生物的線粒體和原核生物的細(xì)胞質(zhì)是三羧酸循環(huán)的場(chǎng)所。它是呼吸作用過程中的一步,但在需氧型生物中,它先于呼吸鏈發(fā)生。厭氧型生物則首先遵循同樣的途徑分解高能有機(jī)化合物,例如糖酵解,但之后并不進(jìn)行三羧酸循環(huán),而是進(jìn)行不需要氧氣參與的發(fā)酵過程
5、,三羧酸循環(huán)化學(xué)反應(yīng),乙酰輔酶A在循環(huán)中出現(xiàn):檸檬酸(I)是循環(huán)中第一個(gè)產(chǎn)物,它是通過草酰乙酸(X)和乙酰輔酶A(XI)的乙?;g的縮合反應(yīng)生成的。如上所述,乙酰輔酶A是早先進(jìn)行的糖酵解,蛋白質(zhì)代謝或脂肪酸代謝的一個(gè)產(chǎn)物,三羧酸循環(huán)循環(huán)過程,乙酰-CoA進(jìn)入由一連串反應(yīng)構(gòu)成的循環(huán)體系,被氧化生成H2O和CO2。由于這個(gè)循環(huán)反應(yīng)開始于乙酰CoA與草酰乙酸(oxaloaceticacid)縮合生成的含有三個(gè)羧基的檸檬酸,因此稱之為三羧酸循環(huán)或檸檬酸循環(huán)(citratecycle)。在三羧酸循環(huán)中,檸檬酸合成酶催化的反應(yīng)是關(guān)鍵步驟,草酰乙酸的供應(yīng)有利于循環(huán)順利進(jìn)行。其詳細(xì)過程如下,1、乙酰-CoA進(jìn)
6、入三羧酸循環(huán),乙酰CoA具有硫酯鍵,乙酰基有足夠能量與草酰乙酸的羧基進(jìn)行醛醇型縮合。首先檸檬酸合酶的組氨酸殘基作為堿基與乙酰-CoA作用,使乙酰-CoA的甲基上失去一個(gè)h+,生成的碳陰離子對(duì)草酰乙酸的羰基碳進(jìn)行親核攻擊,生成檸檬酰-CoA中間體,然后高能硫酯鍵水解放出游離的檸檬酸,使反應(yīng)不可逆地向右進(jìn)行。該反應(yīng)由檸檬酸合成酶(citratesynthase)催化,是很強(qiáng)的放能反應(yīng),由草酰乙酸和乙酰-CoA合成檸檬酸是三羧酸循環(huán)的重要調(diào)節(jié)點(diǎn),檸檬酸合成酶是一個(gè)變構(gòu)酶,ATP是檸檬酸合成酶的變構(gòu)抑制劑,此外,-酮戊二酸、NADH能變構(gòu)抑制其活性,長(zhǎng)鏈脂酰-CoA也可抑制它的活性,AMP可對(duì)抗ATP
7、的抑制而起激活作用,2、異檸檬酸形成檸檬酸的叔醇基不易氧化,轉(zhuǎn)變成異檸檬酸而使叔醇變成仲醇,就易于氧化,此反應(yīng)由順烏頭酸酶催化,為一可逆反應(yīng),3、第一次氧化脫酸在異檸檬酸脫氫酶作用下,異檸檬酸的仲醇氧化成羰基,生成草酰琥珀酸(oxalosuccinicacid)的中間產(chǎn)物,后者在同一酶表面,快速脫羧生成-酮戊二酸(ketoglutarate)、NADH和co2,此反應(yīng)為-氧化脫羧,此酶需要Mg2+作為激活劑。此反應(yīng)是不可逆的,是三羧酸循環(huán)中的限速步驟,ADP是異檸檬酸脫氫酶的激活劑,而ATP,NADH是此酶的抑制劑,4、第二次氧化脫羧 在-酮戊二酸脫氫酶系作用下,-酮戊二酸氧化脫羧生成琥珀酰-
8、CoA、NADHH+和co2,反應(yīng)過程完全類似于丙酮酸脫氫酶系催化的氧化脫羧,屬于氧化脫羧,氧化產(chǎn)生的能量中一部分儲(chǔ)存于琥珀酰coa的高能硫酯鍵中。-酮戊二酸脫氫酶系也由三個(gè)酶(-酮戊二酸脫羧酶、硫辛酸琥珀?;D(zhuǎn)移酶、二氫硫辛酸脫氫酶)和五個(gè)輔酶(tpp、硫辛酸、hscoa、NAD+、FAD)組成。此反應(yīng)也是不可逆的。-酮戊二酸脫氫酶復(fù)合體受ATP、GTP、NADH和琥珀酰-CoA抑制,但其不受磷酸化/去磷酸化的調(diào)控,5、底物磷酸化生成ATP 在琥珀酸硫激酶(succinatethiokinase)的作用下,琥珀酰-CoA的硫酯鍵水解,釋放的自由能用于合成gtp,在細(xì)菌和高等生物可直接生成AT
9、P,在哺乳動(dòng)物中,先生成GTP,再生成ATP,此時(shí),琥珀酰-CoA生成琥珀酸和輔酶A,6、琥珀酸脫氫 琥珀酸脫氫酶(succinatedehydrogenase)催化琥珀酸氧化成為延胡索酸。該酶結(jié)合在線粒體內(nèi)膜上,而其他三羧酸循環(huán)的酶則都是存在線粒體基質(zhì)中的,這酶含有鐵硫中心和共價(jià)結(jié)合的fad,來(lái)自琥珀酸的電子通過fad和鐵硫中心,然后進(jìn)入電子傳遞鏈到O2,丙二酸是琥珀酸的類似物,是琥珀酸脫氫酶強(qiáng)有力的競(jìng)爭(zhēng)性抑制物,所以可以阻斷三羧酸循環(huán),7、延胡索酸的水化延胡索酸酶僅對(duì)延胡索酸的反式雙鍵起作用,而對(duì)順丁烯二酸(馬來(lái)酸)則無(wú)催化作用,因而是高度立體特異性的。 8、草酰乙酸再生在蘋果酸脫氫酶(m
10、alicdehydrogenase)作用下,蘋果酸仲醇基脫氫氧化成羰基,生成草酰乙酸(oxalocetate),nad+是脫氫酶的輔酶,接受氫成為NADHH+。,三羧酸循環(huán)的總結(jié) 在此循環(huán)中,最初草酰乙酸因參加反應(yīng)而消耗,但經(jīng)過循環(huán)又重新生成。所以每循環(huán)一次,凈結(jié)果為1個(gè)乙酰基通過兩次脫羧而被消耗。循環(huán)中有機(jī)酸脫羧產(chǎn)生的二氧化碳,是機(jī)體中二氧化碳的主要來(lái)源。在三羧酸循環(huán)中,共有4次脫氫反應(yīng),脫下的氫原子以NADH+H+和FADH2的形式進(jìn)入呼吸鏈,最后傳遞給氧生成水,在此過程中釋放的能量可以合成ATP,乙酰輔酶A不僅來(lái)自糖的分解,也可由脂肪酸和氨基酸的分解代謝中產(chǎn)生,都進(jìn)入三羧酸循環(huán)徹底氧化。
11、并且,凡是能轉(zhuǎn)變成三羧酸循環(huán)中任何一種中間代謝物的物質(zhì)都能通過三羧酸循環(huán)而被氧化。所以三羧酸循環(huán)實(shí)際是糖、脂、蛋白質(zhì)等有機(jī)物在生物體內(nèi)末端氧化的共同途徑,三羧酸循環(huán)既是分解代謝途徑,但又為一些物質(zhì)的生物合成提供了前體分子。如草酰乙酸是合成天冬氨酸的前體,-酮戊二酸是合成谷氨酸的前體。一些氨基酸還可通過此途徑轉(zhuǎn)化成糖。 三羧酸循環(huán)-循環(huán)總結(jié) 乙酰-CoA+3NAD+FAD+GDP+Pi2Co2+3NADH+FADH2+GTP+2H+CoA-SH,1、CO2的生成,循環(huán)中有兩次脫羧基反應(yīng)(反應(yīng)3和反應(yīng)4)兩次都同時(shí)有脫氫作用,但作用的機(jī)理不同,由異檸檬酸脫氫酶所催化的氧化脫羧,輔酶是nad+,它們
12、先使底物脫氫生成草酰琥珀酸,然后在Mn2+或Mg2+的協(xié)同下,脫去羧基,生成-酮戊二酸。-酮戊二酸脫氫酶系所催化的氧化脫羧反應(yīng)和前述丙酮酸脫氫酶系所催經(jīng)的反應(yīng)基本相同。應(yīng)當(dāng)指出,通過脫羧作用生成Co2,是機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生Co2的普遍規(guī)律,由此可見,機(jī)體Co2的生成與體外燃燒生成Co2的過程截然不同,2、三羧酸循環(huán)的四次脫氫,其中三對(duì)氫原子以NAD+為受氫體,一對(duì)以FAD為受氫體,分別還原生成NADH+H+和FADH2。它們又經(jīng)線粒體內(nèi)遞氫體系傳遞,最終與氧結(jié)合生成水,在此過程中釋放出來(lái)的能量使adp和pi結(jié)合生成ATP,凡NADH+H+參與的遞氫體系,每2H氧化成一分子H2O,生成3分子ATP,而F
13、ADH2參與的遞氫體系則生成2分子ATP,再加上三羧酸循環(huán)中有一次底物磷酸化產(chǎn)生一分子ATP,那么,一分子檸檬酸參與三羧酸循環(huán),直至循環(huán)終末共生成12分子ATP,3、乙酰-CoA中乙酰基的碳原子,乙酰-CoA進(jìn)入循環(huán),與四碳受體分子草酰乙酸縮合,生成六碳的檸檬酸,在三羧酸循環(huán)中有二次脫羧生成2分子Co2,與進(jìn)入循環(huán)的二碳乙酰基的碳原子數(shù)相等,但是,以Co2方式失去的碳并非來(lái)自乙?;膬蓚€(gè)碳原子,而是來(lái)自草酰乙酸,4、三羧酸循環(huán)的中間產(chǎn)物,從理論上講,可以循環(huán)不消耗,但是由于循環(huán)中的某些組成成分還可參與合成其他物質(zhì),而其他物質(zhì)也可不斷通過多種途徑而生成中間產(chǎn)物,所以說(shuō)三羧酸循環(huán)組成成分處于不斷更
14、新之中。例如草楚酰乙酸天門冬氨酸酮戊二酸谷氨酸草酰乙酸丙酮酸丙氨酸,其中丙酮酸羧化酶催化的生成草酰乙酸的反應(yīng)最為重要。因?yàn)椴蒗R宜岬暮慷嗌?,直接影響循環(huán)的速度,因此不斷補(bǔ)充草酰乙酸是使三羧酸循環(huán)得以順利進(jìn)行的關(guān)鍵。三羧酸循環(huán)中生成的蘋果酸和草酰乙酸也可以脫羧生成丙酮酸,再參與合成許多其他物質(zhì)或進(jìn)一步氧化,三羧酸循環(huán)-生理意義,1、三羧酸循環(huán)是機(jī)體獲取能量的主要方式。1個(gè)分子葡萄糖經(jīng)無(wú)氧酵解僅凈生成2個(gè)分子ATP,而有氧氧化可凈生成38個(gè)ATP,其中三羧酸循環(huán)生成24個(gè)ATP,在一般生理?xiàng)l件下,許多組織細(xì)胞皆從糖的有氧氧化獲得能量。糖的有氧氧化不但釋能效率高,而且逐步釋能,并逐步儲(chǔ)存于ATP分
15、子中,因此能的利用率也很高,2、三羧酸循環(huán)是糖,脂肪和蛋白質(zhì)三種主要有機(jī)物在體內(nèi)徹底氧化的共同代謝途徑,三羧酸循環(huán)的起始物乙酰-CoA,不但是糖氧化分解產(chǎn)物,它也可來(lái)自脂肪的甘油、脂肪酸和來(lái)自蛋白質(zhì)的某些氨基酸代謝,因此三羧酸循環(huán)實(shí)際上是三種主要有機(jī)物在體內(nèi)氧化供能的共同通路,估計(jì)人體內(nèi)2/3的有機(jī)物是通過三羧酸循環(huán)而被分解的,3、三羧酸循環(huán)是體內(nèi)三種主要有機(jī)物互變的聯(lián)結(jié)機(jī)構(gòu),因糖和甘油在體內(nèi)代謝可生成-酮戊二酸及草酰乙酸等三羧酸循環(huán)的中間產(chǎn)物,這些中間產(chǎn)物可以轉(zhuǎn)變成為某些氨基酸;而有些氨基酸又可通過不同途徑變成-酮戊二酸和草酰乙酸,再經(jīng)糖異生的途徑生成糖或轉(zhuǎn)變成甘油,因此三羧酸循環(huán)不僅是三種
16、主要的有機(jī)物分解代謝的最終共同途徑,而且也是它們互變的聯(lián)絡(luò)機(jī)構(gòu),三羧酸循環(huán)-調(diào)節(jié)功能,糖有氧氧化分為兩個(gè)階段,第一階段糖酵解途徑的調(diào)節(jié)在糖酵解部分已探討過,下面主要討論第二階段丙酸酸氧化脫羧生成乙酰-CoA并進(jìn)入三羧酸循環(huán)的一系列反應(yīng)的調(diào)節(jié)。丙酮酸脫氫酶復(fù)合體、檸檬酸合成酶、異檸檬酸脫氫酶和-酮戊二酸脫氫酶復(fù)合體是這一過程的限速酶,丙酮酸脫氫酶復(fù)合體受別構(gòu)調(diào)控也受化學(xué)修飾調(diào)控,該酶復(fù)合體受它的催化產(chǎn)物ATP、乙酰-CoA和NADH有力的抑制,這種別構(gòu)抑制可被長(zhǎng)鏈脂肪酸所增強(qiáng),當(dāng)進(jìn)入三羧酸循環(huán)的乙酰-CoA減少,而AMP、CoA和NAD+堆積,酶復(fù)合體就被別構(gòu)激活,除上述別位調(diào)節(jié),在脊椎動(dòng)物還有
17、第二層次的調(diào)節(jié),即酶蛋白的化學(xué)修飾,PDH含有兩個(gè)亞基,其中一個(gè)亞基上特定的一個(gè)絲氨酸殘基經(jīng)磷酸化后,酶活性就受抑制,脫磷酸化活性就恢復(fù),磷酸化-脫磷酸化作用是由特異的磷酸激酶和磷酸蛋白磷酸酶分別催化的,它們實(shí)際上也是丙酮酸酶復(fù)合體的組成,即前已述及的調(diào)節(jié)蛋白,激酶受ATP別構(gòu)激活,當(dāng)ATP高時(shí),PDH就磷酸化而被激活,當(dāng)ATP濃度下降,激酶活性也降低,而磷酸酶除去PDH上磷酸,PDH又被激活了,對(duì)三羧酸循環(huán)中檸檬酸合成酶、異檸檬酸脫氫酶和-酮戊二酸脫氫酶的調(diào)節(jié),主要通過產(chǎn)物的反饋抑制來(lái)實(shí)現(xiàn)的,而三羧酸循環(huán)是機(jī)體產(chǎn)能的主要方式。因此ATP/ADP與NADH/NAD+兩者的比值是其主要調(diào)節(jié)物。ATP/ADP比值升高,抑制檸檬酸合成酶和異檸檬酶脫氫酶活性,反之AT
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