肝性腦病的診斷與治療

1、肝性腦病的診斷與治療,2013-07-18,一、肝性腦病的定義,肝性腦?。℉epatic encephalophy，HE）是在各種急慢性及終末期肝病的基礎(chǔ)上出現(xiàn)的以代謝紊亂為主要特征的一系列神經(jīng)、精神、功能失調(diào)綜合征。臨床表現(xiàn)為智力、認(rèn)知、情感、行為舉止和精細(xì)運(yùn)動(dòng)方面的改變。 HE是由于急性或慢性肝細(xì)胞功能衰竭或廣泛門(mén)-體靜脈分流所并發(fā)的大腦功能障礙，表現(xiàn)為神經(jīng)和精神系異常癥狀和體征,我國(guó)肝功能衰竭病因?qū)W特點(diǎn),乙型肝炎最多見(jiàn)、慢性肝病基礎(chǔ)上合并肝炎病毒感染、多種病毒疊加感染（HBV+HAV、HBV+HEV、HBV+CMV） 藥物因素應(yīng)引起高度重視：抗癆藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、中藥（治療皮膚病藥、骨關(guān)節(jié)

2、藥、增生疾病藥、抗風(fēng)濕藥、減肥藥等） 感染：嚴(yán)重細(xì)菌和真菌感染導(dǎo)致敗血癥和膿毒血癥 腫瘤化療或接受免疫抑制藥物后乙肝病毒再激活 隨著認(rèn)知和診斷技術(shù)的提高，自身免疫性肝炎檢出率逐漸提高 年輕人：肝豆?fàn)詈俗冃缘却x性疾病 各種手術(shù)后并發(fā)癥,二、肝性腦病的命名和分類(lèi),肝性腦?。℉E）臨床分類(lèi),類(lèi)型 定義,A型 急性肝衰竭相關(guān)HE,B型 門(mén)-體分流相關(guān)HE，無(wú)內(nèi)在肝細(xì)胞疾病,C型 與肝硬化及門(mén)脈高壓和（或）門(mén)-體分流相關(guān)HE,亞型 發(fā)作性HE 誘因型HE 自發(fā)型（無(wú)明顯誘因） 復(fù)發(fā)型 持續(xù)性HE 輕型 重型 治療依賴型 輕微HE,HE分類(lèi)簡(jiǎn)易記憶法：A（Acute，急性)；B（Bypass，旁路）；C

3、（Cirrhosis，肝硬化,顯性HE,三、肝性腦病的分期（級(jí),一期（前驅(qū)期）：輕度性格改變和行為失常。 二期（昏迷前期）：以意識(shí)錯(cuò)亂、睡眠障礙、行為失常為主。定向力和理解力減退，睡眠倒錯(cuò)。踝陣攣、Babinski征、撲翼樣震顫陽(yáng)性。 三期（昏睡期）：以昏睡和精神錯(cuò)亂為主，昏睡狀態(tài)，但可以喚醒。錐體束征常呈陽(yáng)性，腦電圖有異常波形。 四期（昏迷期）：神志完全喪失，各種反射消失，肌張力降低，瞳孔常散大，可出現(xiàn)換氣過(guò)度。腦電圖明顯異常,四、肝性腦病的病因及誘因,各種嚴(yán)重的急性和慢性肝病均可并發(fā)肝性腦病。 急性肝病時(shí)HE的病因是由于大量的肝細(xì)胞壞死，常見(jiàn)病因?yàn)椴《?、藥物或毒素引起的肝炎，也可由大量肝?xì)

4、胞變性，如妊娠脂肪肝、Reye綜合征等。 慢性HE的發(fā)病與廣泛的門(mén)-體靜脈分流有關(guān)。 肝臟被惡性腫瘤細(xì)胞廣泛浸潤(rùn)時(shí)也可導(dǎo)致HE,氨的產(chǎn)生、吸收增加 蛋白攝入過(guò)多，消化道出血，感染，便秘 低血容量 利尿，出血，大量放腹水，腹瀉及嘔吐 門(mén)體分流 手術(shù)分流（TIPS） 血管阻塞 門(mén)靜脈或肝靜脈血栓 藥物 苯二氮類(lèi),四、肝性腦病的病因及誘因,發(fā)病機(jī)制,氨中毒學(xué)說(shuō) 假神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)（1971年，parkes, fischer） 氨基酸代謝不平衡學(xué)說(shuō)（1975年，mutno） -氨基丁酸/苯二氮卓(GABA/BZ)復(fù)合體學(xué)說(shuō)（1982年，schafer, jones） 胺,硫醇和短鏈脂肪酸的協(xié)同毒性作用 星

5、形膠質(zhì)細(xì)胞作用和內(nèi)源性阿片物質(zhì)（90年代以后,肝性腦病發(fā)病機(jī)制,腸道和體內(nèi)的一些有害代謝物 進(jìn)入體循環(huán) 透過(guò)血腦屏障 導(dǎo)致大腦功能紊亂,對(duì)腦能量代謝的影響：能量供應(yīng)不足 腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)功能障礙 昏迷 對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的影響： 對(duì)興奮性神經(jīng)傳導(dǎo)的影響：干擾神經(jīng)細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶活性或通過(guò)直接作用抑制神經(jīng)傳導(dǎo) 對(duì)抑制性神經(jīng)傳導(dǎo)的影響：NH3可損害大腦皮層、丘腦、腦干、脊髓神經(jīng)的抑制性神經(jīng)傳導(dǎo)。NH3抑制Cl從突觸后神經(jīng)元泵出，使神經(jīng)元突觸后膜抑制性突觸后電位喪失,五、肝性腦病的發(fā)病機(jī)制-氨代謝異常,氨 的 代 謝,氨是機(jī)體正常代謝產(chǎn)物，具有毒性。 腸道氨來(lái)源于： Gln在腸上

6、皮細(xì)胞內(nèi)代謝產(chǎn)生及腸道細(xì)菌分解含氮物質(zhì)產(chǎn)生。 體內(nèi)的氨主要在肝合成尿素而解毒,谷氨酰胺形式,組織細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的氨，轉(zhuǎn)變成谷氨酰胺后，運(yùn)輸?shù)礁闻K，再分解為氨和谷氨酸，從而進(jìn)行解毒。 生理意義： 谷氨酰胺是氨的解毒產(chǎn)物，也是氨的儲(chǔ)存及運(yùn)輸形式,谷氨酰胺合成酶,氨在血液中的轉(zhuǎn)運(yùn)形式,丙氨酸形式,生理意義：肌肉中氨以無(wú)毒的丙氨酸形式運(yùn)輸?shù)礁闻K,氨在血液中的轉(zhuǎn)運(yùn)形式,谷氨酸的重新生成,在大腦中發(fā)生上述反應(yīng)，大量消耗了-酮戊二 酸和NADPH，引起中毒癥狀。 在肌肉中，可利用這一反應(yīng)生成的谷氨酸的轉(zhuǎn)氨基作用，生成丙氨酸，將氨轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟中去,草酰乙酸,檸檬酸,異檸檬酸,a-酮戊二酸,琥珀酰輔酶A,琥珀酸,延胡

7、索酸,蘋(píng)果酸,乙酰輔酶A,三羧酸循環(huán)過(guò)程,為機(jī)體提供大量的能量。 TCA循環(huán)是糖、脂類(lèi)、蛋白質(zhì)代謝聯(lián)絡(luò)的樞紐,TCA循環(huán),中間產(chǎn)物,脂肪酸、氨基酸,合成代謝,分解代謝產(chǎn)物,C2O+H2O+能量,TCA循環(huán)既是物質(zhì)分解代謝的組成部分，亦是物質(zhì)合成的重要步 驟，為其他生物合成提供原料,三羧酸循環(huán)的生物學(xué)意義,鳥(niǎo)氨酸循環(huán),氨基酸,谷氨酸,谷氨酸,氨甲酰磷酸,鳥(niǎo)氨酸,瓜氨酸,瓜氨酸,精氨琥珀酸,鳥(niǎo)氨酸,精氨酸,延胡索酸,草酰乙酸,氨基酸,谷氨酸,酮戊二酸,天冬氨酸,ATP,AMP+PPi,H2O,2ATP+CO2+NH3+H2O,2ADP+Pi,基質(zhì),線粒體,胞液,尿素,血氨在HE的發(fā)病機(jī)制中仍占主要

8、的地位，大多數(shù)HE的病理生理可用氨代謝異常解釋。 氨吸收增多：腸道菌群失調(diào)、細(xì)菌分解蛋白質(zhì)（消化道岀血）產(chǎn)氨是主要來(lái)源；患者躁動(dòng)，肌肉中腺苷酸分解產(chǎn)氨；少量來(lái)源于尿素（腎功能障礙、氮質(zhì)血癥）被尿素酶降解； 氨清除減少：血漿氨主要在肝臟通過(guò)尿素循環(huán)產(chǎn)生尿素而清除，也能與酮戊二酸結(jié)合形成谷氨酸，谷氨酸進(jìn)一步與氨結(jié)合形成谷氨酰胺,五、肝性腦病的發(fā)病機(jī)制-氨代謝異常,五、肝性腦病的發(fā)病機(jī)制-門(mén)-體分流,Sherlock等1954年創(chuàng)立“門(mén)-體分流性腦病”的概念，迄今對(duì)理解HE的發(fā)生及治療仍具有重要參考價(jià)值。 HE的發(fā)生主要是來(lái)源于腸道及體內(nèi)的一些有害代謝產(chǎn)物，由于肝細(xì)胞大量壞死、有效肝細(xì)胞總數(shù)明顯減少

9、，因而不能被解毒或清除，或因肝內(nèi)、外的門(mén)-體側(cè)枝循環(huán)，有害物質(zhì)繞過(guò)肝臟，不被破壞，最終進(jìn)入體循環(huán)，透過(guò)血腦屏障，導(dǎo)致大腦功能紊亂,門(mén)靜脈高壓與側(cè)枝循環(huán)開(kāi)放,門(mén)靜脈CT成像,TIPS,五、肝性腦病的發(fā)病機(jī)制-腦水腫,目前認(rèn)為，在氨和炎性反應(yīng)的共同作用下，HE患者腦組織中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，尤其是星形膠質(zhì)細(xì)胞的腫脹是HE發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié),腦組織內(nèi)無(wú)尿素合成循環(huán)。 星型膠質(zhì)細(xì)胞是大腦內(nèi)惟一可以代謝氨的場(chǎng)所。 腦組織過(guò)多的氨在星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化成谷氨酸、谷氨酰胺并造成谷氨酰胺堆積，引起滲透壓升高導(dǎo)致腦水腫,谷氨酸,星型膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng),谷氨酰胺合成酶,谷氨酰胺（調(diào)節(jié)滲透壓，水內(nèi)流,氨,五、肝性腦病的發(fā)病機(jī)制-腦

10、水腫,給患SIRS的肝硬化患者口服氨基酸溶液誘導(dǎo)出高氨血癥，患者的神經(jīng)心理測(cè)試成績(jī)變差。SIRS得到控制，炎性標(biāo)志物（TNF、IL21、IL26）水平降至正常，即使給予口服氨基酸溶液誘導(dǎo)出高氨血癥，但患者的神經(jīng)心理測(cè)試成績(jī)沒(méi)有變差。這提示炎性反應(yīng)和炎性細(xì)胞因子在HE發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要作用。 還有研究表明，血液中升高的TNF水平會(huì)刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放IL21、IL26等細(xì)胞因子，而TNF、 IL21、IL26 都能影響血腦屏障的完整性，TNF還能促進(jìn)血氨彌散進(jìn)入星形膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)一步加重細(xì)胞腫脹,五、肝性腦病的發(fā)病機(jī)制-炎性反應(yīng)和炎性細(xì)胞因子,五、肝性腦病的發(fā)病機(jī)制-其它代謝異常,GABA和內(nèi)源性

11、苯丙二氮類(lèi) 色氨酸和羥氨酸 氨基酸失衡和假性神經(jīng)遞質(zhì) 其它神經(jīng)毒性物質(zhì) 錳中毒；甲硫氨酸抑制神經(jīng)突觸傳遞；硫醇類(lèi)抑制抑制Na+-K+-ATP酶干擾線粒體的電子傳遞以及抑制腦內(nèi)氨的解毒；短鏈脂肪酸抑制氧化磷酸化； 其它因素：低鈉、低鉀、低血糖、堿中毒等,氨代謝引起星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹 氨代謝引起腦能量代謝障礙 谷氨酰胺介導(dǎo)的氧化應(yīng)激和線粒體損傷 血腦屏障結(jié)構(gòu)和功能的改變變導(dǎo)致腦水腫 其他因素如感染、炎癥、細(xì)胞因子、腸源性的內(nèi)毒素血癥，導(dǎo)致體內(nèi)大量的炎癥介質(zhì)（如IL-1、IL-6）和細(xì)胞因子（如TNF-）聚集，加重HE的發(fā)展,五、肝性腦病的發(fā)病機(jī)制小結(jié),五、肝性腦病的發(fā)病機(jī)制小結(jié),各種假說(shuō)趨向融合 高

12、血氨是重要聯(lián)結(jié)點(diǎn) 多種因素共同作用是關(guān)鍵,六、肝性腦病的診斷,顯性HE（OHE）：病史、臨床表現(xiàn)（精神、行為）；West Hawen分級(jí)；HE計(jì)分； 輕微HE（MHE）：紙筆測(cè)試、電生理測(cè)試 血氨檢測(cè)（肝硬化尤其失代償期列為常規(guī)） 腦成像（MRI、CT）：評(píng)估腦水腫，排除其它引起或加重HE的原因（如硬膜下血腫,MHE研究的意義,MHE患者眾多：肝硬化患者中46%-60%。 MHE隱蔽性強(qiáng)：形似正常，無(wú)性格、行為和意識(shí)改變；但該類(lèi)患者精細(xì)動(dòng)作和感知功能受損。 MHE危害大：3年內(nèi)56%的MHE發(fā)展為HE。 MHE干預(yù)效果好：賈林等應(yīng)用乳果糖治療6個(gè)月，明顯改善預(yù)后,六、肝性腦病的診斷,嚴(yán)重肝?。?/p>

13、或）廣泛門(mén)體側(cè)支循環(huán)； 精神紊亂、昏睡或昏迷； 肝性腦病的誘因； 明顯肝功能損害或血氨增高； 撲翼（擊）樣震顫和典型的腦電圖改變有重要參考價(jià)值。 對(duì)肝硬化患者進(jìn)行常規(guī)的精細(xì)的心理智能試驗(yàn)和（或）電生理檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)亞臨床肝性腦病,七、肝性腦病的治療,一、消除誘因 及時(shí)控制細(xì)菌感染 預(yù)防和治療上消化道出血 肝性腦病患者出現(xiàn)狂躁不安或有抽搐時(shí)，禁用嗎啡、水合氯醛、度冷丁及速效巴比妥類(lèi)，可減量使用安定、東莨菪堿，非那根、撲爾敏等可作鎮(zhèn)靜藥代用。 避免快速和大量的排鉀利尿和放腹水，注意糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)。 避免過(guò)量蛋白質(zhì)的攝入并保持大便通暢,七、肝性腦病的治療,二、減少腸內(nèi)毒物的生成和吸收 （一

14、）飲食 開(kāi)始數(shù)日內(nèi)禁食蛋白質(zhì)，以碳水化合物為主要食物。神志清楚后，可逐步增加蛋白質(zhì)至4060gd。 植物蛋白含蛋氨酸、芳香族氨基酸較少，含支鏈氨基酸較多，且能增加糞氮排泄。此外，植物蛋白含非吸收性纖維，被腸菌酵解產(chǎn)酸有利于氨的排除，且有利通便,七、肝性腦病的治療,二、減少腸內(nèi)毒物的生成和吸收 （二）清潔腸道 清除腸內(nèi)積食、積血或其他含氮物質(zhì)，乳果糖灌腸作為首選。 乳果糖口服后在結(jié)腸中被細(xì)菌分解為乳酸和醋酸，使腸腔呈酸性，從而減少氨的形成和吸收（結(jié)腸內(nèi)pH6，NH3彌散入血； pH 6， NH3 從血液轉(zhuǎn)至腸腔）。 （三）抑制細(xì)菌生長(zhǎng)（腸道管理） 口服新霉素24gd，少數(shù)患者出現(xiàn)聽(tīng)力或腎功能減退

15、，療程應(yīng)1月。 口服甲硝唑0.2g，4次日，療效和新霉素相同，適用于腎功能不良者。 利福昔明1200mg/日，療程21d，可作為治療HE的一線用藥。 微生態(tài)制劑：益生菌，益生原,腸-肝軸”的概念和臨床意義,指腸道與肝臟在功能上存在著廣泛聯(lián)系并相互作用。 1. 肝臟與腸道有共同的胚胎起源-前腸； 2. 解剖上肝臟與腸道通過(guò)門(mén)靜脈相互聯(lián)系，門(mén)靜脈中有來(lái)自腸道的細(xì)菌產(chǎn)物（內(nèi)、外毒素）、食物抗原以及環(huán)境毒素（氨）等； 3. 肝臟疾病與腸道疾病常同時(shí)伴發(fā)，比如肝硬化時(shí)腸粘膜受損導(dǎo)致細(xì)菌移位發(fā)生SBP，短腸綜合征和空回腸旁路手術(shù)患者易患脂肪肝； 4. 關(guān)注腸道可以使肝臟疾病治療獲益（治肝先治腸），反之亦然

16、,七、肝性腦病的治療,三、促進(jìn)有毒物質(zhì)的代謝清除，糾正氨基酸代謝的紊亂 （一）降氨藥物 谷氨酸鉀和谷氨酸鈉 精氨酸 門(mén)冬氨酸-鳥(niǎo)氨酸有顯著的降氨作用。 降氨藥對(duì)慢性反復(fù)發(fā)作的門(mén)體分流性腦病的療效較好，對(duì)重癥肝炎所致的急性肝性腦病無(wú)效。 （二）GABABZ復(fù)合受體拮抗藥 氟馬西尼（flumazenil）。 （三）人工肝 四、肝移植 肝移植是治療各種終末期肝病的有效方法，各種頑固、嚴(yán)重的肝性腦病在肝移植術(shù)后能得到顯著的改善,谷氨酸鈉、谷氨酸鉀僅能暫時(shí)性降低血氨，且不易透過(guò)血腦屏障，效果差，又可造成堿血癥，無(wú)繼續(xù)應(yīng)用價(jià)值。精氨酸降血氨也不顯著，只用于糾正堿中毒,七、肝性腦病的氨基酸治療,中華醫(yī)學(xué)會(huì)重

17、癥醫(yī)學(xué)分會(huì)推薦：肝硬化患者帶稱(chēng)其能量供給量按25-35kal/kg/d，合并營(yíng)養(yǎng)不良可酌情增加，合并肝性腦病應(yīng)減低能量供給?？蛇m當(dāng)加用胰島素，糖：胰島素=4-6g1U。能量不足部分由脂肪乳補(bǔ)充。 輕度肝性腦?。ǘ龋┛梢灾苯邮褂脴?biāo)準(zhǔn)氨基酸制劑。 重度肝性腦病應(yīng)使用支鏈氨基酸,八、肝性腦病合并低鈉血癥的治療,低鈉血癥分類(lèi)： 1. 細(xì)胞外液容量減少的低鈉血癥： 胃腸道丟失、過(guò)度利尿使水鈉排除致血容量減少伴低鈉 表現(xiàn)為脫水、腎前性腎功能衰竭，無(wú)浮腫、腹水。 2. 細(xì)胞外液容量增加的低鈉血癥（稀釋性低鈉血癥）： 表現(xiàn)為浮腫、腹水、低鈉,低鈉血癥治療： 不論哪種低鈉血癥，切忌過(guò)快糾正！否則可導(dǎo)致臨床癥狀加

18、重，發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘改變，患者出現(xiàn)四肢麻痹，昏迷，甚至死亡。 在評(píng)估低鈉血癥的時(shí)候，癥狀和臨床判斷比單純血鈉濃度指標(biāo)更重要,八、肝性腦病合并低鈉血癥的治療,低鈉血癥治療： 通常認(rèn)為血鈉低于130mmol/L時(shí)開(kāi)始治療。 細(xì)胞外液容量減少的低鈉血癥：應(yīng)積極補(bǔ)充生理鹽水和電解質(zhì)，并去除病因（停利尿劑）。 細(xì)胞外液容量增加的低鈉血癥： 1. 限制液體入量（1L/d），效果欠佳。 2. 高張鈉鹽，效果有限，可能加重浮腫、腹水。 3. 補(bǔ)充白蛋白可提高血鈉濃度。 4. Vaptans類(lèi)藥物治療，血管加壓素受體拮抗劑,八、肝性腦病合并低鈉血癥的治療,九、肝性腦病合并頑固性腹水的治療,頑固性腹水分類(lèi)：

19、 利尿劑抵抗性腹水限Na+和利尿劑無(wú)應(yīng)答 利尿劑難治性腹水發(fā)生利尿劑誘導(dǎo)的并發(fā)癥 發(fā)生機(jī)制： 內(nèi)分泌改變水鈉潴留，擴(kuò)血管物質(zhì)增加 循環(huán)異常有效循環(huán)量，淋巴回流障礙，腎前性缺血 低蛋白血癥血漿膠體滲透壓 門(mén)脈壓力-基礎(chǔ)，始動(dòng)因素,頑固性腹水治療： 腹腔大量放液（LVP）聯(lián)合輸注白蛋白。 腹水1L：白蛋白8g LVP5L，只推薦輸注白蛋白擴(kuò)容 血鈉130 mmol/L不必補(bǔ)充鈉鹽（保持）；血鈉120 mmol/L應(yīng)補(bǔ)充鈉鹽，但不宜過(guò)快（中樞脫髓鞘改變）；鈉正常時(shí)可以不限水。 尿鈉排泄30 mmol/日的頑固性腹水應(yīng)停止長(zhǎng)期利尿劑治療。 TIPS不推薦用于肝衰竭、肝性腦病、合并感染者。 腹水回輸（靜脈，原位）。 肝移植,八、肝性腦病合并低鈉血癥的治療,降低門(mén)脈壓力,增加腎臟血流,三甘氨?；嚢彼峒訅核?（特利加壓素,賴氨酸 加壓素,曲張靜脈血流量減少,尿量增多，肌酐下降,肝硬化出血、腹水、肝腎綜合征的特利加壓素治療,促進(jìn)鈉、水排泄,