急性早幼粒細(xì)胞白血病

1、急性早幼粒細(xì)胞白血病(2014年治療解讀,實(shí)驗(yàn)室 檢查,骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)(包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞化學(xué)、組織病理學(xué),血常規(guī)、血生化、出凝血檢查,免疫分型,細(xì)胞遺傳學(xué) t(15;17,分子學(xué)檢測：PML-RAR(或少見的PLZF-RAR、NuMA-RAR、NPM-RAR、Stsb5RAR)融合基因、FLT3-ITD基因突變,APL診斷實(shí)驗(yàn)室檢查,典型APL具有與眾不同的特點(diǎn),占成人AML 10-15% 85%患者白細(xì)胞明顯減少 凝血異常 T(15,17)染色體異位 PML-RAR融合基因（典型） 對蒽環(huán)類藥物非常敏感 全反式維甲酸誘導(dǎo)分化 砷劑可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 不良預(yù)后因素：WBC10,000/uL 多

2、數(shù)患者可以治愈,急性髓細(xì)胞白血病M3型（APL,早幼粒細(xì)胞漿內(nèi)充滿異常顆粒； 常伴有出血傾向（72%94%），嚴(yán)重者出現(xiàn)DIC； 特異性染色體t(15；17)(q22；q21)改變（95%）； 對化療敏感，但早期死亡率高，出血（10%20%；） 維酸能誘導(dǎo)APL細(xì)胞分化成熟，砷劑能誘導(dǎo)其凋亡； 持續(xù)緩解時間較長,診斷問題,臨床表現(xiàn)：血細(xì)胞減少和凝血異常 形態(tài)學(xué)檢查：誤診率可達(dá)10% 免疫表型：MPO+、CD13+、CD33+、HLA-DR-/+、CD34-/+、CD117-/+、CD15-/+、CD11b-、CD56-/+ 細(xì)胞和分子遺傳學(xué)檢查：明確診斷、MRD檢測,APL 腫瘤細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征

3、,經(jīng)典： 大多數(shù)（80%）粗顆粒型 變異形： 細(xì)顆粒 1520% 少見： 嗜堿變異形（胞漿嗜堿，核/漿 比值高，顆粒無或稀少） t（15;17） PMLRAR t（11;17） PLZFRAR, NuMA RAR t（5 ;17） NPM RAR,止凝血異常及其處理,血小板減少 原發(fā)纖溶亢進(jìn)：膜聯(lián)蛋白（annexin） DIC 血管因素 高白細(xì)胞血癥、老年、血清肌酐 加重出凝血異常 處理原則： 盡早應(yīng)用ATRA，高白細(xì)胞血癥時及時化療 輸新鮮冰凍血漿、Fg或冷沉淀物保持Fg1.5g/L 輸血小板至30109/L以上 不推薦常規(guī)應(yīng)用抗纖溶藥和肝素,目前治療模式和療效,誘導(dǎo)緩解治療：ATRA+蒽環(huán)

4、類Ara-CATO 鞏固治療： 每月一次的化療方案2-3個療程ATRA 維持治療1-2年： 小劑量化療（MTX+6-MP）+ATRAATO 長期無病生存率：75% 治療失敗原因：復(fù)發(fā)、早期死亡、鞏固治療并發(fā)癥和原發(fā)耐藥,誘導(dǎo)緩解治療方案,化療（初治,七十年代： DACR 50-60% 八十年代： DACR 70-80% 治療失敗：初期：出血 低細(xì)胞期： 感染 耐藥： 10%20%患者,化療（初治,DA：蒽環(huán)類總劑量200-250mg/m2 （DNR） 蒽環(huán)類大劑量300mg/m2 DA-D Ida：初治療效不低于DNR,目前多數(shù)學(xué)者： 第一線用藥 AMSA： 療效不如蒽環(huán)類 其他： 6-TG，

5、VP-16無明顯優(yōu)點(diǎn) HDAra-C： 僅一項(xiàng)研究結(jié)果改善 其他研究毒性 現(xiàn)一般不主張應(yīng)用非蒽環(huán)類藥物,初治單一化療誘導(dǎo)凝血異常,APL 初治：80%出凝血異常 化療：出凝血異常加重 血小板減少： 血小板輸注有肯定療效 尤在高WBC者（早期出血死亡） 肝素 療效不肯定 抗纖溶、纖維蛋白原補(bǔ)充,ATRA,優(yōu)點(diǎn)： 緩解率高（初治、復(fù)發(fā)） 凝血異?？焖俑纳?缺點(diǎn)： ATRA綜合癥（DA+DXM） 耐藥 （單一ATRA 、ATRA+化療維持,ATRA使用中若干問題,時間: 持續(xù)使用CR較短程使用佳 短程 : ATRA5d繼之化療 劑量: 45mg/m2/d 25mg/m2/d 療程相同: CR 相同,

6、 副反應(yīng) 使用方法: ATRACT 不如 ATRA+CT (CT于ATRA第3天),二年復(fù)發(fā)率,RAS和感染,RAS的表現(xiàn)：呼吸困難、發(fā)熱、體重增加、下肢水腫、急性腎衰、充血性心衰、胸片示肺部浸潤、胸腔積液或心包積液等 處理原則：及時發(fā)現(xiàn)，盡早治療：DXM 10mg IV，q12h，至少4d，或至癥狀完全消失。除非發(fā)生嚴(yán)重的RAS，ATRA可繼續(xù)應(yīng)用，直至HCR。 感染：感染與RAS的表現(xiàn)難以鑒別，因此，在擬診RAS同時，要積極病原菌檢測和開始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療,影響HCR的預(yù)后因子,ATRA+化療：5%-10%未能達(dá)HCR 失敗因素：腦出血、敗血癥、RAS死亡 主要危險因子：老年，高WBC 早

7、期耐藥：罕見11/500例,有關(guān)誘導(dǎo)緩解治療的若干結(jié)論,標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案：ATRA+蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療 AIDA的作用：已被普遍接受 誘導(dǎo)治療失敗原因：出血、感染 RAS：及時認(rèn)識，積極治療，已不是主要問題 早期耐藥：罕見，不要輕易改變治療方案 HCR時的MRD結(jié)果：不能提示預(yù)后 伴其他染色體改變一般不影響標(biāo)準(zhǔn)治療方案的預(yù)后,誘導(dǎo)反應(yīng)判斷,細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化： 偶爾ATRA4050天 ATRA耐藥 原始細(xì)胞成熟延遲 不典型早幼粒細(xì)胞存在 只要有t（15；17）和PML-RAR ATRA繼續(xù)用 CR 誘導(dǎo)治療測定殘余病變意義不大 對預(yù)后、今后治療無指導(dǎo)意義,鞏固治療,鞏固治療目標(biāo)和方案,目標(biāo)：達(dá)MCR，

8、9099%患者PCR（-） 標(biāo)準(zhǔn)方案：含蒽環(huán)類藥物的化療方案，每月1次2-3個療程。 蒽環(huán)類單藥鞏固有相同療效 ATRA與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合似乎更有好處,危險分層治療,復(fù)發(fā)預(yù)后因子 復(fù)發(fā)率：10%-15% 危險因子：高WBC計數(shù) PLT 表達(dá)CD56 表達(dá)CD34或CD2 細(xì)胞形態(tài)變異型 PML/RAR類型 額外染色體異常影響不大 (在接受ATRA+CT,Joint Study of PETHEMA andGIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247,APL危險分層模型,鞏固治療結(jié)束后MRD檢測及其意義,為了避免假（+）將標(biāo)本送至有經(jīng)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室，用低敏感（10-4

9、）RT-PCR方法 PML/RAR（+）定義：指在完成鞏固治療后，間隔4周的二次骨髓標(biāo)本，在兩個有經(jīng)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室證實(shí) 標(biāo)準(zhǔn)方案鞏固治療：MCR可達(dá)90%-99% MDR檢測結(jié)果決定后續(xù)治療選擇,持續(xù)（+） 強(qiáng)烈治療 （-） 維持治療 （-） （+）復(fù)發(fā),UK MRC TrialBurnett AK，et al.Blood1999;93:4131,鞏固治療結(jié)束后MRD狀態(tài)與復(fù)發(fā)的關(guān)系,Italian GIMEMA-AIEOP TrialAIDA protocol Breccia M,et al.Haematologica2004;89:29,23例MRD持續(xù)陽性患者挽救性治療的結(jié)果,結(jié)論:MRD持

10、續(xù)陽性者宜盡早移植,鞏固治療結(jié)束后分子學(xué)緩解不宜SCT， 若（+）- SCT（之前ATO+GO）- PCR（-） AutoSCT,維持治療,維持治療方案,二宗隨機(jī)對照研究結(jié)論： ATRA維持治療能減少復(fù)發(fā)率 小劑量化療（MTX+6-MP）能減少復(fù)發(fā)率 小劑量化療+ATRA治療，療效更好，尤其對高?；颊?最佳維持治療方案？ 最適合維持治療的人群？ 目前推薦方案如下： MTX 15mg/m2/w 2年 6-MP 50mg/m2/d 2年 ATRA 45mg/m2/d 15d/3m2年,維持治療期間和以后的MRD監(jiān)測,MDR監(jiān)測適合于高危組患者，低危組患者似乎不需要監(jiān)測 目前推薦：高危組患者鞏固治療

11、后1年內(nèi)每1-2個月 檢測1次，第2、3年每3個月1次 目前常用非定量RT-PCR，Q-RT-PCR的臨床應(yīng)用價值有待確定 鞏固治療后RT-PCR持續(xù)陰性與長期生存密切相關(guān) 一旦轉(zhuǎn)為陽性提示即將血液學(xué)復(fù)發(fā)，需及時治療,特殊情況的處理,老年患者的治療,老年患者可用AIDA方案，70歲以上患者IDA適當(dāng)減量,60歲以上IDA+ATRA療效與60歲以下同 對于一般情況差的化療禁忌癥患者，為了避免化療毒性，可先用ATRAATOGO，待臟器功能改善后再追加化療,兒童患者的治療,兒童APL盡管高白細(xì)胞血癥發(fā)生率較成人的高（40%vs25%），但用標(biāo)準(zhǔn)方案治療兩者的療效相似CRR90%，DFS75% ATR

12、A的用量可減至25mg/m2/d，以減少腦假瘤（出現(xiàn)顱內(nèi)高壓癥狀）的發(fā)生,妊娠期APL患者的治療,盡管潛在孕婦發(fā)生DIC和ATRA及化療藥物導(dǎo)致胎兒畸形的危險，迄今為止的文獻(xiàn)報道，孕婦和胎兒均無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生 中、晚期妊娠患者用ATRA和蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療方案是安全的，但需密切監(jiān)測胎兒心臟，有胎兒可逆性心律失常報道 鑒于ATRA有明顯致畸作用，早期妊娠時盡量避免應(yīng)用,復(fù)治難治APL治療,SCT 各種挽救性化療 CD33MoAb（GO）：9mg/m2/d5d PML/RAR疫苗 ATRA脂質(zhì)體 脂質(zhì)體阿霉素 砷制劑,APL髓外復(fù)發(fā),GIMEMA組 13/97例 歐洲APL93 3/75例 M

13、RC 3/75例 髓外復(fù)發(fā)：主要為CNS，其次為皮膚等 14例CNS復(fù)發(fā)中10例有BM細(xì)胞形態(tài)和染色體復(fù)發(fā),CNS復(fù)發(fā)及其預(yù)防,日益受重視，曾認(rèn)為與ATRA有關(guān)，但大宗病例資料分析不支持這一相關(guān)性 可能原因：生存期延長，APL細(xì)胞有更多機(jī)會進(jìn)入CNS有關(guān) 起病時存在高白細(xì)胞血癥：容易CNS復(fù)發(fā) 鞏固治療結(jié)束后PML/RAR持續(xù)陽性：常見CNS復(fù)發(fā) 是否需要CNS預(yù)防：尚無統(tǒng)一意見，其好處沒有肯定 起病時存在高白細(xì)胞血癥：需要CNS復(fù)發(fā)的預(yù)防，可在每次鞏固治療時進(jìn)行,如何進(jìn)一步提高APL的總體長期生存率,減少誘導(dǎo)緩解期的死亡率：早診斷早治療、加強(qiáng)支持對癥治療、設(shè)計更溫和而不失療效的方案 減少緩解

14、期死亡率：根據(jù)危險度設(shè)計不同方案進(jìn)行個體化鞏固治療 摸索最佳的維持治療方案以減少復(fù)發(fā)率,小劑量ATRA治療,劑量：25mg/m2/d 療效：CR率保持在80%-90% 副作用：ATRA相關(guān)的并發(fā)癥明顯減少,小劑量ATO治療,劑量：5mg/d 療效：同樣有效 副作用,急性毒副反應(yīng),1.液體潴留(胸腔積液、心包積液、體重增加)，短期使用利尿劑有效，用地塞米松無明顯療效。 2.20%的患者可出現(xiàn)消化道反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲下降， 3.10%的患者有不同程度的手足麻木、顏面水腫。 4.常規(guī)劑量下20%30%的患者可能出現(xiàn)不同程度的腎功能異常，但停藥后12周大多恢復(fù)正常。 5.對肝臟，

15、在原有慢性肝炎的病例，易誘發(fā)肝細(xì)胞壞死，引起肝功能衰竭。 6.心電圖可出現(xiàn)竇性心動過速，度房室傳導(dǎo)阻滯，完全性房室傳導(dǎo)阻滯及各種室性心律失常。 *砷劑治療過程中，2/3的患者白細(xì)胞升高，有10%15%的患者并發(fā)類似維酸綜合征,治療模式,初治APL As2O3 +ATRA+CT HCR CT23個療程 As2O3 / ATRACT,3個月一周期5周期,Remission: CR rate 95% (similar to ATRA and arsenic alone) Early remission: reduced days to CR Increased molecular response No increased toxicity Follow-up data: trend to lower relapse rate,ATRA/As2O3/chemotherapy triad,自2000年應(yīng)用此法罕見復(fù)發(fā) Q-RT-PCR明顯下降 L.P.q.6.m,ATRA+Arsenic trioxide(ATO) to Minimize or Eliminate Chemotherapy in untreated APL,病例：初治APL病人 （n=20） 試驗(yàn)方案：ATRA(45 mg/m2/ d）+ATO(0.15 mg/kg )直至CR 結(jié)果： 18例CR(