CKD患者甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的綜合治療

1、CKD患者甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的綜合治療,一.概念： 甲狀旁腺分泌過多甲狀旁腺素 (PTH)而引起的鈣磷代謝失常。簡(jiǎn)稱甲旁亢。主要表現(xiàn)為骨骼改變、泌尿系結(jié)石、高血鈣和低血磷等,二.分類：可分為原發(fā)性、繼發(fā)性、三發(fā)性和假性四種. 原發(fā)性甲旁亢病因不明。有報(bào)告頸部放射治療后，發(fā)生良性或惡性甲狀旁腺和甲狀腺瘤發(fā)生率為1125%。有的家族中父女、母子、兄妹均患此病。故本病的發(fā)生與放射性照射和遺傳有關(guān)。 三發(fā)性甲旁亢系在繼發(fā)性甲旁亢的基礎(chǔ)上，甲狀旁腺受到持久和強(qiáng)烈的刺激，增生腺體中的一個(gè)或幾個(gè)可發(fā)展為自主性腺瘤，可見于慢性腎功能衰竭。 假性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥又稱異源性或異位PTH增多癥。指非甲狀旁腺分泌類

2、PTH物質(zhì)，而產(chǎn)生與原發(fā)性甲旁亢相類似的高血鈣、低血磷生化改變。既往認(rèn)為不存在異位分泌PTH，但近來(lái)確有個(gè)別異位PTH病例報(bào)告，系肺小細(xì)胞癌、卵巢癌、胸腺癌所致。不論怎樣，假性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)癥較罕見。病因及機(jī)制和所有的腫瘤一樣，病因不明。肺鱗癌、腎細(xì)胞癌、卵巢癌、胰腺癌與本病有關(guān)。腮腺未分化癌，腎上腺癌、脾淋巴瘤、硬化性血管瘤和間質(zhì)瘤偶爾也可引起本病,繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(secondary hyper para thyroidism，SHPT，簡(jiǎn)稱繼發(fā)性甲旁亢)，是指在慢性腎功能不全、腸吸收不良綜合征、Fanconi綜合征和腎小管酸中毒、維生素D缺乏或抵抗以及妊娠、哺乳等情況下引起，甲

3、狀旁腺長(zhǎng)期受到低血鈣、低血鎂或高血磷的刺激而分泌過量的PTH，以提高血鈣、血鎂和降低血磷的一種慢性代償性臨床綜合征。伴有不同程度的甲狀旁腺增生，但并非甲狀旁腺本身疾病所致,三.發(fā)病率 終末期腎病目前的發(fā)病率快速上升, 全球透析人群已從1990 年的42 萬(wàn)增長(zhǎng)為2000 年的106 萬(wàn)(翻一番), 預(yù)計(jì)20104年將達(dá)240 余萬(wàn);而且耗資巨額, 80 年代2000 億, 90 年代4500 億, 預(yù)計(jì)20104年將達(dá)萬(wàn)余億，透析患者的依從性和長(zhǎng)期生存質(zhì)量不高，每年透析死亡率仍高過20 ,四.繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（SPHT）是CKD 患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一： CKD 患者長(zhǎng)期透析死亡原因

4、主要是慢性并發(fā)癥, 其中繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)又是早發(fā)、多發(fā), 危害大、治療難度大的一個(gè)并發(fā)癥,PTH過高嚴(yán)重危害多個(gè)靶器官,五. CKD： 1.什么叫CKD，根據(jù)美國(guó)Kidney Disease Outcome Quality Initiative (K/DOQI), CKD 是基于腎損傷的證據(jù)和腎小球?yàn)V過率(GFR), 而與病因無(wú)關(guān)。其定義為:腎臟損傷(腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常)3 月, 可以有或無(wú)GFR 下降:病理學(xué)檢查異常;腎損害指標(biāo):包括血、尿成分的異常或影像學(xué)檢測(cè)的異常;GFR 60 ml/min/ 1 .73m2 3 月(無(wú)論有或無(wú)腎損害證據(jù))。符合上述兩項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的任一項(xiàng)即可診斷,2.

5、CKD 分期： 美國(guó)K/DOQI 與我國(guó)曾規(guī)定的慢性腎功能不全的臨床分期不完全相同, 現(xiàn)對(duì)其CKD 分期作一比較(見表1)。我國(guó)原有的CRF 分期比美國(guó)的K/DOQ I 偏嚴(yán), GFR 偏低, 這是否代表中國(guó)的民族特征? 還待中國(guó)的醫(yī)學(xué)界共同調(diào)研商榷,3.CKD 常見并發(fā)癥繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT,1.高磷和低鈣的聯(lián)合作用持續(xù)刺激PTH分泌，血清骨化三醇的降低導(dǎo)致PTH的合成和分泌的增加。 2.由于腎1,25(OH)羥化酶的下調(diào)加重了骨化三醇的缺乏，導(dǎo)致FGF-23的表達(dá)升高，也是SHPT誘發(fā)因素。 3.在SHPT發(fā)生的早期，鈣敏感受體和維生素D受體的下調(diào)所致甲狀旁腺細(xì)胞不能對(duì)鈣和/或

6、骨化三醇的缺乏發(fā)生相應(yīng)反應(yīng)綜合作用，這些因素的綜合作用導(dǎo)致PTH的升高和SHPT的發(fā)生,4.CKD 時(shí)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)發(fā)病主要相關(guān)因素： 1.高血磷, 2. 低血鈣, 3.低活性維生素D (Vi tD), 4.高PTH 血癥有關(guān),5.CKD時(shí)各項(xiàng)指標(biāo)總的控制目標(biāo)： 2003 年K/DOQ I 指南中指出CKD 時(shí)礦物質(zhì)治療的靶目標(biāo)值為:血磷控制在1 .1 1 .8mmol/L ,血鈣控制在2 .14 2 .4mmol/ L ,鈣磷乘積55mg 2/dl2 ，PTH控制150 300pg/ml。其中在25588例HD患者中進(jìn)行的國(guó)際性DOPPS研究發(fā)現(xiàn)：PTH100 pg/ml與心血管死亡

7、增加有關(guān)，PTH大于600 pg/ml與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加4-5倍。 因?yàn)檫m度增高的PTH對(duì)CKD患者維持正常的骨轉(zhuǎn)化非常重要,過度抑制PTH分泌會(huì)導(dǎo)致低轉(zhuǎn)運(yùn)性骨病,反而增加轉(zhuǎn)移性鈣化的風(fēng)險(xiǎn),六.下面重點(diǎn)介紹這幾方面的治療指南(規(guī)范)和進(jìn)展,1.高血磷的危害： 1.1高血磷，在GFR 2 .1mmol/L , 死亡率增加為27 % 34 %,高血磷的主要的影響機(jī)制是增加大動(dòng)脈中層厚度, 并可致血管平滑肌鈣化, 增加心搏出指數(shù)和心率;增加收縮壓, 降低舒張壓, 增加脈壓差;心血管鈣化:冠狀動(dòng)脈鈣化致缺血和心肌梗死，瓣膜鈣化導(dǎo)致瓣膜功能不全和充血性心力衰竭，心肌鈣化導(dǎo)致正常傳導(dǎo)異常，心律紊亂及猝死。

8、因此稱高血磷是沉默的殺手, 其發(fā)生率高、死亡率高, 已證明是不依賴低鈣和低活性維生素D 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。遺憾的是, 目前對(duì)高血磷危害的認(rèn)知程度低、診斷率低、療效低。因此必須強(qiáng)調(diào)要積極規(guī)范地處理高磷血癥,1 .2 高磷血癥治療目標(biāo)值： 3 4 期CKD 血磷在0 .9 1 .5mmol/ L ; 5 期CKD 或血液透析、腹膜透析:血磷在1 .1 1 .8mmol/L,1.3 高磷血癥治療規(guī)范： 1. 限制磷攝入:指每日飲食中磷限制在800 1 000 mg 。K/DOQI 主張:3 4 期CKD 時(shí)，當(dāng)血磷1 .5mmol/L 、5 期腎衰竭血磷 1 .8 mmol/ L 時(shí)就應(yīng)限制磷的攝入。

9、 2. 磷結(jié)合劑：CKD 3 4 期，經(jīng)限磷后血磷水平不能控制在靶目標(biāo)內(nèi);CKD5 期血磷1 .8 mmol/L 者。主要包括含鈣磷結(jié)合劑:首選碳酸鈣2 .6mmol/L 、并伴有嚴(yán)重血管和(或)軟組織鈣化時(shí)可使用。其主要有鋁鹽(氫氧化鋁), 使用時(shí)應(yīng)注意鋁中毒, 需慎用;鎂鹽(碳酸鎂、氫氧化鎂), 耐受性可能較差;鐵鹽(右旋糖酐鐵、檸檬酸亞鐵鈉), 降磷又補(bǔ)鐵可治腎性貧血, 有一定應(yīng)用前景，交聯(lián)多聚烯丙基胺鹽酸鹽-司維拉拇(Sevelamer (Renagel), 臨床已證明是通過抑制腸道P -Na 轉(zhuǎn)運(yùn)體降低磷吸收而有效降低血磷, 耐受性好, 副作用小, 無(wú)致高血鈣副作用, 是一有價(jià)值的新

10、藥，但費(fèi)用較貴，Nicerit rol(煙酸戊四醇脂):一種降脂藥, 也能抑制小腸的鈉-磷轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性, 降低血磷水平，另外還有碳酸鑭(Lanthanum -chroride -hydrate)等,2. 低血鈣及處理,1.當(dāng)?shù)外}時(shí)，在數(shù)分鐘內(nèi)可致甲狀旁腺分泌泡中PTH 釋放增加、PTH 泡內(nèi)降解下降、降解片段重新利用增加及泡內(nèi)貯存PTH 動(dòng)員增加, 從而使PTH 釋放增加;在數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi), 低鈣可致PTH 的mRNA 轉(zhuǎn)錄增加而致蛋白合成增加, 這主要是由于PTH 基因啟動(dòng)子中負(fù)性鈣反應(yīng)元轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié), 使mRNA 穩(wěn)定性加強(qiáng)所致;在數(shù)周或數(shù)月內(nèi), 低鈣可使甲狀旁腺細(xì)胞數(shù)目增多, 從而引起組織

11、增生。 2.當(dāng)血鈣2 .6mmol/ L 時(shí)應(yīng)予補(bǔ)鈣。攝入量:1 . 0 1 .5g 元素鈣/天。常用鈣劑有:CaCO3 :含元素鈣40 %, 可糾正酸中毒, 常用;醋酸鈣(結(jié)磷鈣): 含元素鈣25 %, 效果好;酮酸鈣(開同):含酮酸鈣, 副作用少。1996 年, 鈣敏感受體(CaR)激動(dòng)劑(calcimimetics)研制成功, 此類藥物能模仿甚至增強(qiáng)胞外鈣離子，對(duì)甲狀旁腺細(xì)胞的作用, 屬苯烷基胺類化合物, 以NPS R -467 及NPS R -568 為代表。本單位在嚴(yán)重繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)手術(shù)切除的甲旁腺細(xì)胞中證實(shí)CaR 的mRNA 及蛋白表達(dá)明顯減少,且在結(jié)節(jié)性增生中更甚, 而用

12、CaR 激動(dòng)劑可使患者SHPT 細(xì)胞分泌PTH 明顯降低。美國(guó)一些臨床研究已證明此藥能快速降低高PTH 血癥, 因此是一種有希望的新藥,以往的觀點(diǎn)，認(rèn)為補(bǔ)鈣就可以預(yù)防骨質(zhì)疏松，目前認(rèn)為是錯(cuò)誤的，據(jù)美國(guó)，瑞士等6國(guó)老人院經(jīng)過5年的研究，補(bǔ)鈣不僅不能降低骨折的發(fā)生率，相反經(jīng)高鈣治療后，患者髖部骨折的發(fā)生率上升了50%。 人體內(nèi)鈣的平衡可通過低劑量的骨化三醇補(bǔ)充而保持，骨質(zhì)疏松時(shí)骨化三醇的缺乏比鈣的不足更為重要，鈣劑只有在骨化三醇的作用下方可被骨骼有效的利用，而且骨化三醇還可以促進(jìn)腸道鈣的吸收,3. 活性VitD 的應(yīng)用,1.VitD 在肝臟轉(zhuǎn)化為25 -(OH)D3 , 在腎臟生成1 . 25(O

13、H)2D3 , 作用于甲狀旁腺細(xì)胞, 通過細(xì)胞核膜上的VitD 受體(VDR), 調(diào)節(jié)PTH 合成分泌，患慢性腎臟病時(shí), 腎合成1 .25(OH)2D3 能力下降, 而且PT 細(xì)胞VDR 明顯減少。 2.CRF時(shí)存在不同程度的1，25-（OH）2D3的不足，使用1，25-（OH）2D3對(duì)嚴(yán)重的繼發(fā)性甲旁亢有效。因?yàn)樵撍庍€能提高腸鈣的吸收。新近還發(fā)現(xiàn)，其人工合成的類似物22-氧-1，25-（OH）2D3也能明顯地降低實(shí)驗(yàn)性腎功能衰竭的大鼠發(fā)生繼發(fā)性甲旁亢時(shí)PTH的mRNA水平，可望成為治療繼發(fā)性甲旁亢的又一有前途的藥物,3.3 4 期CKD 血iPTH 超出靶目標(biāo)且限磷治療無(wú)效時(shí)可用鈣三醇0 .

14、25g/d ，或麥角骨化醇0 .25g/d ，或do xercalciferol 2 .5g/次, 3 次/周、口服。 4.如患者血鈣和/或磷水平高于靶目標(biāo), 可用VitD 類似物(如paricalcitol 帕立骨化醇 或doxercalciferol度骨化醇)。不引起高鈣血癥,5.5 期CKD 、或進(jìn)行血液透析或腹膜透析患者iPTH 300pg/mL ，并且血總鈣1000 pg /ml 羅蓋全2. 0- 4. 0 g, 每周2次。治療期間血鈣10.2mg/ml , 血磷6.0mg/ml停用骨化三醇，血鈣在9.5-10.2mg/ml,減少含鈣的磷結(jié)合劑用量。血磷5.5-6.0mg/ml,加用

15、碳酸鈣餐中口服，iPTH下降到150 pg/ml停用羅蓋全，iPTH 在150- 300pg/ml之間，羅蓋全可維持劑量，減量或停用。 另外經(jīng)美國(guó)和日本研究，間斷性靜脈注射鈣三醇與口服沖擊治療PTH 效果相近,使用VitD 的劑量調(diào)整： 1.PTH 低于靶目標(biāo)或血總鈣2 .4mmol/L 時(shí), 暫?；钚訴itD , 直至iPTH 高于靶目標(biāo)或血總鈣1 .5mmol/L , 加用磷結(jié)合劑直至血磷降至1 .5mmol/L , 再用原量的活性VitD 治療。 3.如VitD 降至最低劑量, 則減為隔日1 片,注意事項(xiàng): 1.5 期CKD 在治療初始及加量階段:先每1 2 周檢測(cè)血鈣和磷, 1 月后改

16、每月1 次;，血PTH :前3 月每月檢測(cè), 控制在靶目標(biāo)后每3 月一次。 2.血總鈣2 .5mmol/L 時(shí), 停用VitD3 。 3.血磷1 .5mmol/L 時(shí), 加用磷結(jié)合劑, 如高磷仍存在, 停用VitD 。4.如患者持續(xù)使用含VitD 的多種維生素,則每3 月監(jiān)測(cè)血總鈣和磷水平，每年檢測(cè)血中25(OH)VitD3 。 5.血iPTH 超過靶目標(biāo)時(shí), 應(yīng)檢測(cè)血25 - (OH)Vi tD3 的水平, 如正常, 每年監(jiān)測(cè)1 次;如25 - (OH)Vi tD3 30ng/mL 開始補(bǔ)充麥角骨化醇。應(yīng)用活性VitD3 時(shí)特別注意不能盲目, 避免過量引起低轉(zhuǎn)運(yùn)性骨病和促發(fā)高鈣血癥, 加重轉(zhuǎn)

17、移性鈣化,4. 透析方案調(diào)整,1.透析液中鈣成份要因人而異, 有高鈣血癥者用低鈣透析液有益。 2.采用每日短時(shí)透析, 即每周6 天, 每天2 小時(shí)透析, 及每日夜間透析, 即每周6 天, 每次8 小時(shí), 可降低血磷。 3.應(yīng)用透析性能較好聚丙烯透析膜，還能清除未能很好降解的PTH產(chǎn)物。CAPD（腹膜透析）也是治療高磷血癥的好方法。 4.透析療法不僅可以使血中尿素氮、肌酐降低，還可糾正血中鈣磷變化，透析液中適宜的鈣濃度，可以提高血鈣，抑制甲旁亢。不含磷透析液只能短期應(yīng)用，否則可產(chǎn)生軟骨病和精神失常。 5.一般常規(guī)HD主要清除尿素氮，肌酐等小分子水溶性毒物，不能清除中分子，大分子以及蛋白結(jié)合毒素等

18、，PTH的分子量為9000，并且在血中的濃度偏低，濃度梯度較小，通過擴(kuò)散的清除效果差，所以HD的清除效果差，而HP（血液灌流）的主要成分是活性炭，可通過大孔樹脂吸附PTH，并且有很大的表面積，故而吸附作用十分強(qiáng)大，對(duì)PTH有很強(qiáng)的吸附作用，二者的聯(lián)合可以清除大部分的尿毒癥毒素，而且操作簡(jiǎn)單，只要在透析器前串聯(lián)上一個(gè)灌流器即可，每月接受一次就可以,5. 手術(shù)治療-甲狀旁腺切除術(shù)(PTX,1.手術(shù)指征:K/DOQ I 規(guī)定嚴(yán)重甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者持續(xù)性血iPTH 800pg/mL , 伴高鈣和(或)高磷血癥, 且對(duì)藥物包括活性Vi tD 沖擊治療抵抗者。 2.甲狀旁腺超聲、ECT 、MRI 檢查證明甲狀旁腺增大者。 3.PTX 方式推薦用甲狀旁腺全切加自體移植術(shù), 其優(yōu)點(diǎn)是復(fù)發(fā)率較次全切除明顯低(5 %比25 %)。 4.一般血iPTH 可在術(shù)后24 小時(shí)迅速下降至100 pg/mL , 骨痛、皮膚瘙癢明顯改善, 長(zhǎng)期隨訪貧血、心功能、血脂均有明顯好轉(zhuǎn), 最長(zhǎng)已達(dá)7 年以上, 效果良好。5.術(shù)后血鈣的檢測(cè)， 血離子鈣0 .9mmol/ L 或總鈣1 .8mmo/L 時(shí), 開始以1 2mg/kg/h 元素鈣的速率靜脈補(bǔ)葡萄糖酸鈣,