循證醫(yī)學(xué)在眼科臨床實(shí)踐中的應(yīng)用參考PPT

1、1,循證醫(yī)學(xué)在眼科臨床實(shí)踐中的應(yīng)用,廣州中醫(yī)藥大學(xué)DME中心 梁偉雄 2004年12月27日,2,一、循證醫(yī)學(xué)的概念 二、開展EBO研究的必然性 三、 如何開展循證醫(yī)學(xué)研究 四、開展EBO研究的實(shí)例 五、我國EBO的發(fā)展前景,3,一、循證醫(yī)學(xué)的概念與基本特點(diǎn),概念： “The process of systematically finding, appraising, and using contemporaneous research findings as the basis for clinical decisions.” “系統(tǒng)地發(fā)現(xiàn)、評價、利用當(dāng)前研究成果作為臨床決策的基礎(chǔ)的過程”

2、(From BMJ 1995;310:1122,4,循證醫(yī)學(xué)(evidence-based medicine，EBM,核心思想是：任何醫(yī)學(xué)決策的確定都應(yīng)基于客觀的臨床科學(xué)研究依據(jù) 醫(yī)學(xué)決策： 制訂醫(yī)療法規(guī)、醫(yī)療保險政策、衛(wèi)生保健計劃 每天的醫(yī)療活動，如診斷項(xiàng)目的選擇、治療方案的制定、藥物的評估等 是臨床實(shí)踐與衛(wèi)生決策的新范例、新模式,5,主要內(nèi)容,什么是“證據(jù)”？ 怎樣產(chǎn)生“證據(jù)”？ 如何獲取“證據(jù)”？ 如何利用“證據(jù)”？ 在臨床實(shí)踐中怎樣實(shí)踐循證醫(yī)學(xué),6,證據(jù)級別的評定,1級 證據(jù)來源于所有相關(guān)的隨機(jī)對照試驗(yàn)的系統(tǒng)綜述 2級 證據(jù)來源中至少有一個試驗(yàn)應(yīng)用了正確的隨機(jī)對照設(shè)計 3-1級 證據(jù)來

3、源于設(shè)計良好的對照試驗(yàn)，但未用隨機(jī)方法 3-2級 證據(jù)來源于設(shè)計良好的隊(duì)列研究或病例-對照研究，尤以多個中心或多研究組的為佳 3-3級 證據(jù)來源于多個時間序列，或有干預(yù)或無干預(yù)措施；無對照組但效果顯著的試驗(yàn)亦包括在此級中（如1940年青霉素治療的結(jié)果）。 4級 有威望的專家基于臨床經(jīng)驗(yàn)的描述性研究或?qū)＜椅瘑T會報告的意見,7,循證醫(yī)學(xué)(evidence-based medicine，EBM,以翔實(shí)的科學(xué)證據(jù)作為最佳的臨床研究依據(jù)，從而負(fù)責(zé)、明確、明智的利用已有最好證據(jù)決定每個患者的治療。在大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果基礎(chǔ)上，也強(qiáng)調(diào)結(jié)合醫(yī)生個人專業(yè)知識和臨床經(jīng)驗(yàn)，最終目的是更好地解決臨床實(shí)際問題。 EBM的

4、核心思想是：醫(yī)療決策應(yīng)盡量以客觀的研究結(jié)果為依據(jù)。EBM是近年來國際臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域迅速興起的一門新興科學(xué)，它的出現(xiàn)使臨床醫(yī)學(xué)研究和臨床實(shí)踐發(fā)生了巨大的變化，由目前的經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)向循證醫(yī)學(xué)的轉(zhuǎn)變是21世紀(jì)臨床醫(yī)學(xué)的一場深刻革命，也是臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展的必然趨勢,8,循證眼科學(xué)(evidenceBased ophthalmology，EBO,國外從20世紀(jì)70年代即開始了有關(guān)EBM的研究，近10年發(fā)展十分迅猛，尤其在發(fā)達(dá)國家，EBM的理論和方法已滲透到臨床實(shí)踐和衛(wèi)生決策的各個方面；而國內(nèi)最早從1996年才開始出現(xiàn)相關(guān)報道，以后報道逐漸增多且多集中在內(nèi)科學(xué)和外科學(xué)方面。有關(guān)眼科學(xué)方面國外于1999年由Minck

5、ler首先提出循證眼科學(xué)(evidenceBased ophthalmology，EBO)的概念。到目前為止國內(nèi)僅在2002年的中華眼科雜志、眼科新進(jìn)展及眼視光學(xué)雜志和2003年的眼科研究及眼科等少數(shù)刊物上出現(xiàn)相關(guān)報道。因此，努力開展我國EBO研究，以便更好地為患者服務(wù)是擺在我們面前一個十分緊迫的現(xiàn)實(shí)任務(wù),9,二、開展EBO研究的必然性,EBO的產(chǎn)生是EBM和現(xiàn)代眼科學(xué)發(fā)展的必然。眼科學(xué)與其他臨床學(xué)科一樣，進(jìn)入新世紀(jì)后將面臨新的挑戰(zhàn),10,1人類疾病譜發(fā)生變化,在我國眼科疾病方面，由過去以傳染性眼病（沙眼等)占首位致盲原因，轉(zhuǎn)變?yōu)橐岳夏晷园變?nèi)障、老年黃斑變性及糖尿病性視網(wǎng)膜病變等為主要致盲原因

6、。而這些疾病的共同特點(diǎn)是致病因素尚未確切明了，發(fā)病機(jī)制又十分復(fù)雜,11,從宏觀水平上分析，疾病的發(fā)生和發(fā)展有生物一心理-社會3種因素的共同作用； 從生物體水平看，有神經(jīng)-內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的錯綜復(fù)雜作用； 從分子水平看，有十分復(fù)雜的基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制。在這種背景下，還沒有一種藥物可以像當(dāng)年青霉素治療急性肺炎那樣絕對令人信服，臨床實(shí)踐更加迫切地需要證據(jù),12,2信息的大量存儲與網(wǎng)絡(luò)的迅速發(fā)展,隨著計算機(jī)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)的發(fā)展，醫(yī)學(xué)信息的存貯與傳播變得越來越方便，僅以美國國立醫(yī)學(xué)圖書館制作的Medline文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫為例，每年就有近40萬條醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)呈現(xiàn)在用戶面前,13,大量醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)帶來的問題,1)不同文獻(xiàn)所采

7、取的治療手段各不相同； (2)不同文獻(xiàn)評價的治療手段之間存在沖突； (3)新的治療手段是否值得采用； (4)有的研究結(jié)論相互矛盾。 如何快速地從中獲取最新、最準(zhǔn)確的臨床證據(jù)，就需要一種恰當(dāng)、準(zhǔn)確的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)評價方法； 眼科學(xué)文獻(xiàn)的大量存儲又為我們進(jìn)行相關(guān)的文獻(xiàn)評價提供了物質(zhì)保證,14,3診療方法的局限性,在現(xiàn)代眼科學(xué)臨床研究中，臨床療效觀察的病例數(shù)多數(shù)僅有數(shù)十至數(shù)百例，大部分觀察周期為數(shù)周至數(shù)月。這些臨床研究往往缺乏嚴(yán)格的科研設(shè)計，其結(jié)果或多或少都帶有一定程度的偏倚,15,4臨床治療終點(diǎn)的改變,隨著科技發(fā)展水平和物質(zhì)文化生活水平的提高，大家更加關(guān)注疾病治療的預(yù)后指標(biāo)，包括生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期影響等，

8、眼科學(xué)臨床治療的終點(diǎn)已逐漸由經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)階段的不滿意終點(diǎn)轉(zhuǎn)向EBO的滿意終點(diǎn)，將滿意終點(diǎn)作為療效評價指標(biāo)，即從某些臨床指標(biāo)的改變(通常不包括預(yù)后指標(biāo))、癥狀的緩解、體征的改善轉(zhuǎn)向治療對于患者的遠(yuǎn)期影響及預(yù)后指標(biāo)，包括生活質(zhì)量和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)等多方面,16,5參考書的診療原則已不能完全適應(yīng)臨床工作的需要,1)出版時間滯后； (2)眼科學(xué)參考書多引用以往的經(jīng)典著作，各種“原則”的有效性缺乏大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomizedcontrolled trial，RCT)作為驗(yàn)證，錯誤成分難以避免,17,6醫(yī)療費(fèi)用增長,醫(yī)療費(fèi)用的過快增長使各國政府不得不努力尋求更合理、更有效的醫(yī)療服務(wù)。衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的發(fā)展

9、對合理成本一效益提出了更高要求。 同時，醫(yī)療保險業(yè)的興起，也強(qiáng)烈要求醫(yī)院為患者提供有效的廉價診治標(biāo)準(zhǔn),18,7臨床新藥越來越多,特別是面對同一類藥，同一種作用機(jī)制的藥物，眼科醫(yī)師在選擇時感到困惑，僅靠藥理學(xué)理論推理回答不了這個問題，只能靠臨床試驗(yàn)來解決,19,8臨床科研方法的興起與發(fā)展,20世紀(jì)70年代英國流行病學(xué)家兼內(nèi)科醫(yī)師Archie Cochrane首先提出了應(yīng)用RCT證據(jù)的重要性，以及Meta分析作為一種研究方法的出現(xiàn)，為臨床科研找到了一種更準(zhǔn)確的方法。 至80年代以來，歐美發(fā)達(dá)國家越來越注重臨床科研方法學(xué)問題，RCT和Meta分析被廣泛用于臨床科研中。 目前在國外眼科學(xué)臨床科研中應(yīng)用

10、RCT和Meta分析的例子越來越多,20,9與以往不同的臨床證據(jù)不斷出現(xiàn),經(jīng)過大樣本的眼科學(xué)臨床RCT及Meta分析的結(jié)果，使眼科醫(yī)師認(rèn)識到，單憑推理或病理生理學(xué)理論來指導(dǎo)眼科學(xué)臨床實(shí)踐有時并不可靠。 理論上認(rèn)為有效的療法，在臨床實(shí)踐中不一定真正有效,21,10我國眼科學(xué)走向世界的需要,我國具有悠久的中醫(yī)眼科學(xué)歷史以及不斷發(fā)展的中西醫(yī)結(jié)合眼科學(xué)領(lǐng)域，他們對許多眼部疾病的治療有獨(dú)特的療效，如何讓這些國寶中出國門，就需要有足夠的EBO證據(jù)，才能讓國外眼科界同仁所接受,22,三、如何開展循證醫(yī)學(xué)研究,循證醫(yī)學(xué)的研究步驟是： (1)針對具體患者提出臨床問題； (2)全面收集有關(guān)研究依據(jù)； (3)嚴(yán)格評

11、價研究依據(jù)； (4)將研究結(jié)果用于指導(dǎo)具體患者的處理,23,主要研究方法,隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)、 系統(tǒng)評價(systemic reviews，SR) 薈萃分析(metaanalysis)， 其他方法有決策分析、成本效益分析、受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)等,24,RCT,RCT和有關(guān)RCT的系統(tǒng)評價結(jié)果是國際上公認(rèn)的證明某種療法或措施有效性和安全性的最可靠依據(jù)(金標(biāo)準(zhǔn))。 傳統(tǒng)的臨床研究，常由一個或少數(shù)幾個醫(yī)院的醫(yī)師完成，觀察例數(shù)有限。而循證醫(yī)學(xué)所要求的臨

12、床療效評價，是多中心、大規(guī)模、前瞻性、隨機(jī)雙盲研究，需對上千例或上萬例患者進(jìn)行35a甚至更長時間的追蹤觀察，這樣的研究常常跨國界，由數(shù)十家甚至上百家醫(yī)療單位參加，所得研究結(jié)論才能更可靠、可信。 在驗(yàn)證光動力療法(verteporfin)對老年性黃斑變性療效的多中心RCT研究中，就由歐美國家28個眼科中心參與,25,系統(tǒng)評價（SR,由于大規(guī)模RCT研究不多，單個RCT樣本較小，難以對某一防治方法的療效和安全性得出可靠結(jié)論，其結(jié)果往往互相矛盾，難以應(yīng)用。 系統(tǒng)評價：指針對某一課題，系統(tǒng)收集全世界所有已發(fā)表和未發(fā)表的研究結(jié)果，進(jìn)行全面、系統(tǒng)的、建立在嚴(yán)格臨床流行病學(xué)質(zhì)量評估基礎(chǔ)上的定性分析，得出綜合

13、、可靠的結(jié)論，是一種全新的文獻(xiàn)綜合評價的方法,26,Meta-分析,又稱為匯總分析或薈萃分析，是將在相似條件下進(jìn)行的若干個單中心RCT結(jié)果，用統(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)行定量的綜合、對研究結(jié)論作出定量的、綜合的描述，是一種對已有的資料進(jìn)行最佳利用的方法。 有可能解決有分歧的矛盾結(jié)論，回答單個研究不可能回答的問題,27,一般而言，學(xué)術(shù)界把建立在文獻(xiàn)質(zhì)量評價基礎(chǔ)上的、對于醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)全面系統(tǒng)的評價稱之為“系統(tǒng)性分析”，當(dāng)對符合條件的多個研究進(jìn)一步應(yīng)用特定的統(tǒng)計方法定量地進(jìn)行系統(tǒng)性分析時稱之為Meta分析,28,系統(tǒng)分析與傳統(tǒng)性文獻(xiàn)綜述的區(qū)別,判斷一篇綜述是傳統(tǒng)的描述性綜述還是系統(tǒng)分析，主要取決于是否采用科學(xué)的、系統(tǒng)

14、的方法以減少偏倚、混雜因素的影響。 傳統(tǒng)文獻(xiàn)綜述的作法 最基本的弱點(diǎn)：沒有規(guī)定科學(xué)的、系統(tǒng)的方法以獲取原始數(shù)據(jù)、或綜合其發(fā)現(xiàn)問題 缺點(diǎn)：主觀、重復(fù)性差、多個研究結(jié)果不一致時無所適從、忽視樣本大小、作用大小及科研設(shè)計質(zhì)量，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的差錯,29,系統(tǒng)分析/Meta分析的作法和優(yōu)點(diǎn),全面、系統(tǒng)地收集全部同類研究文獻(xiàn) 對其質(zhì)量進(jìn)行認(rèn)真和嚴(yán)格的審查，去除那些科研設(shè)計、數(shù)據(jù)分析中存在較大缺陷或錯誤的研究，然后才對經(jīng)過嚴(yán)格評價的研究進(jìn)行綜述 在研究的各個環(huán)節(jié)制訂了統(tǒng)一的、清晰的標(biāo)準(zhǔn) 考慮到了研究質(zhì)量、發(fā)表時間、樣本多少、效用大小等多個因素 其綜述的結(jié)果相比于傳統(tǒng)的文獻(xiàn)綜述更全面、更科學(xué)、具有較高的說服力

15、，是當(dāng)前進(jìn)行文獻(xiàn)綜述時越來越常用的方法,30,系統(tǒng)分析/Meta分析的意義,l）在臨床結(jié)果發(fā)生率較低的情況下，為發(fā)現(xiàn)兩種結(jié)果之間的差別增加統(tǒng)計學(xué)把握度； （2）增加結(jié)論的推廣性：多個不同的、獨(dú)立的研究結(jié)果，基于一個更廣泛的總體，在一個更一般的試驗(yàn)（治療）原則的基礎(chǔ)上，得出一個更一般的概括性/總結(jié)性的結(jié)論，有助于對處理效應(yīng)作出更穩(wěn)健的估計，使研究結(jié)果更具推廣性； （3）測定及解決文獻(xiàn)報道中有矛盾的結(jié)果； （4）增加對治療作用大小估計的正確性,31,系統(tǒng)分析/Meta分析的意義,5）研究不同文獻(xiàn)異質(zhì)性的來源和重要性； （6）研究不同的情況和不同的亞組中治療作用的變化范圍； （7）分析原始文獻(xiàn)原來所

16、沒有分析、無法分析的一部分結(jié)果； （8）研究出版性偏倚（publishing bias）； （9）估計成本效果分析中的結(jié)果； （10）為進(jìn)一步的研究提供系統(tǒng)、高質(zhì)量的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，為新研究的設(shè)計提供幫助,32,系統(tǒng)分析/Meta分析的論證強(qiáng)度,1）雖然是回顧性研究，但其通過綜合分析所得出的較合理的結(jié)論對臨床決策有重要的參考作用； （2）縱使它的結(jié)論不是最終定論，但對進(jìn)一步開展大樣本RCT的設(shè)計具有指導(dǎo)作用； （3）對存在矛盾的研究報道使用系統(tǒng)分析/Meta分析是有意義的，但不能取代大樣本RCT； （4）新藥的毒副反應(yīng)觀察發(fā)生率低，需長時間的積累，此時Meta分析大有用武之地,33,系統(tǒng)分析/Met

17、a分析的方法與步驟,1）選題與科研設(shè)計 （2）資料收集 （3）數(shù)據(jù)分析 （4）結(jié)果的解釋與結(jié)論的推導(dǎo),34,1）選題與科研設(shè)計,提出臨床問題 全面查找、評價有關(guān)文獻(xiàn)、尤其是當(dāng)前已有和正在進(jìn)行的系統(tǒng)評價，根據(jù)目前該問題研究領(lǐng)域存在的問題和不足，確定本研究的研究目的 根據(jù)研究目的，確定文獻(xiàn)來源、檢索方法、納入標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局指標(biāo)、統(tǒng)計方法等 選擇經(jīng)（或設(shè)計）臨床試驗(yàn)質(zhì)量評價表、系統(tǒng)性分析數(shù)據(jù)采集表 三部分：一般資料、研究特征、結(jié)果數(shù)據(jù),35,2）資料收集階段,獲取原始文獻(xiàn)（研究資料） 如果過于簡略，最好和作者聯(lián)系，獲取必要的數(shù)據(jù)和細(xì)節(jié) 每篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的采集 必須制訂并嚴(yán)格執(zhí)行統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn) 一致性檢驗(yàn)，以保證

18、研究具有較好的重復(fù)性,36,3）數(shù)據(jù)分析,第一步：對各研究的質(zhì)量進(jìn)行分析 剔除研究質(zhì)量較差、偏倚及混雜因素較多的研究，對高質(zhì)量的研究論文進(jìn)行歸類、分析與總結(jié)，得出自己關(guān)于此問題的結(jié)論定性的系統(tǒng)性分析 第二步：如果采集到的數(shù)據(jù)符合Meta分析的要求，則可進(jìn)行第二步的Meta分析 對治療效應(yīng)的大小、可靠性得出更準(zhǔn)確的計算 并可以對不同劑型、不同劑量、不同人群、不同病期等亞組人群進(jìn)行分層分析，以更好地指導(dǎo)臨床應(yīng)用,37,4）結(jié)果的解釋與結(jié)論的推導(dǎo),論證強(qiáng)度：應(yīng)綜合考慮納入研究的設(shè)計方案和每個研究的質(zhì)量、是否存在重要的方法學(xué)局限、最后合成的療效效應(yīng)值的大小和方向、是否存在劑量效應(yīng)關(guān)系、以及敏感性分析的

19、結(jié)果等等多方面的內(nèi)容，客觀、謹(jǐn)慎地進(jìn)行結(jié)果的解釋與結(jié)論的推導(dǎo)。 結(jié)果的推廣性：綜合考慮樣本的代表性，即得出本次研究結(jié)果的樣本人群在生物學(xué)、社會文化背景、依從性、基礎(chǔ)危險度、病情等多方面與總體或其它常見人群可能存在的差異。 實(shí)用價值：要綜合權(quán)衡干預(yù)措施的利弊關(guān)系，包括衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)成本效果分析等,38,5Meta分析的步驟與基本方法,三個基本步驟 異質(zhì)性檢驗(yàn)（heterogeneity test）/同質(zhì)性檢驗(yàn)（homogeneity test） Meta分析（結(jié)果數(shù)據(jù)的匯總） 敏感度分析（sensitivity analysis） 統(tǒng)計學(xué)方法 各研究效應(yīng)量（Effect Size）的確定與計算 多個

20、研究效應(yīng)量的合并方法 統(tǒng)計分析軟件,39,Meta分析能解決的問題,1增大統(tǒng)計功效 每個單位所開展的臨床科研都不可避免地受本單位病例來源的限制，單個研究報告多數(shù)所含樣本量較小，所以有時盡管結(jié)果有臨床意義，卻無統(tǒng)計學(xué)意義，但是如果把相似的研究例數(shù)相加，樣本量擴(kuò)大，可能就會得出另外的結(jié)論。在臨床研究中，如果樣本量小，則結(jié)果受偶然因素的影響就大，且難以明確肯定或排除某些相對較弱的藥物作用，而這些作用對臨床來說可能又是重要的。如果要從統(tǒng)計學(xué)上來肯定或排除這些作用，研究所需要的樣本量可能較大。Meta分析通過整合大量的臨床研究報告，增加了樣本量，增加了結(jié)論的統(tǒng)計功效,40,2解決臨床分歧意見,臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)

21、域中，關(guān)于某一問題經(jīng)常有許多學(xué)者進(jìn)行研究，在醫(yī)學(xué)期刊中對某一問題同樣會有多篇報道，由于研究結(jié)果具有偶然性，且每個研究者所開展的具體研究可能會因局部樣本等問題，使每個研究者的研究結(jié)果都可能不一致，甚至相反。從單個研究結(jié)果來看，經(jīng)常很難對研究結(jié)果下一確切的結(jié)論，不同作者對同一問題可能持相反的處理意見。 利用Meta分析進(jìn)行合并整合后，可得出對該問題的全面的認(rèn)識，解決專家間意見不一致的問題,41,例如，對“低蛋白飲食是否會減緩慢性腎功能衰竭的進(jìn)展”這一問題，小樣本臨床對照研究中結(jié)果并不一致。Kasiske等檢索19801996年的相關(guān)文獻(xiàn)23篇，涉及1919例病人，通過對這23篇臨床研究進(jìn)行Meta

22、分析，證明低蛋白飲食確實(shí)能減緩慢性腎功能的進(jìn)展速度。 目前國際上Cochrane協(xié)作網(wǎng)及我國EBM中心所進(jìn)行的主要工作，就是把某一專題的臨床研究報告集中起來作Meta分析，并將結(jié)果定期發(fā)布，為臨床決策提供依據(jù)。這一工作在國際及國內(nèi)EBM領(lǐng)域都產(chǎn)生了重大的影響,42,3增強(qiáng)療效的可靠性和客觀性,經(jīng)Meta分析后證明對成千上萬例患者都有效，當(dāng)然要比幾十例報告更有說服力。此外，Meta分析是利用數(shù)理統(tǒng)計的方法對若干臨床研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，這與綜述的主觀性綜合評價不同。一般文獻(xiàn)綜述的缺點(diǎn)是，綜述的作者總是或多或少地喜歡選擇引用那些支持他們觀點(diǎn)的文獻(xiàn)。Meta分析作為一種定量的文獻(xiàn)分析方法，則是綜合所有

23、相關(guān)的研究方法和可靠的臨床研究結(jié)果，試圖得出沒有偏倚的結(jié)論。這些相關(guān)研究，必須具備藥理學(xué)或臨床治療上的組間可比性，所以Meta分析的結(jié)果比綜述的結(jié)論更客觀，更全面,43,4引出新見解,Meta分析的結(jié)果有時會出現(xiàn)一些臨床研究者事先想不到的結(jié)果，例如發(fā)現(xiàn)中青年女性用藥物降血壓對健康不一定有利，就是從幾種降壓藥的遠(yuǎn)期療效的Meta分析亞組中得出的結(jié)論,44,Meta分析的研究步驟及研究方法,確定Meta分析的研究目的，確定單個研究報告的入選標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)檢索方法，所要采取的統(tǒng)計分析方法等。 查找文獻(xiàn)，Meta分析所要求的研究報告不僅是發(fā)表在期刊雜志上的臨床論文，除了在現(xiàn)有的數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行計算機(jī)檢索以外，

24、還需向該研究領(lǐng)域的專家咨詢，以獲取那些方法可靠但因其它原因未被發(fā)表的論文。 按事先確定的統(tǒng)計學(xué)方法對各個單個研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析。 對Meta分析得出的結(jié)論必須經(jīng)靈敏度分析，以明確因果關(guān)系的強(qiáng)度。 總結(jié)成文,45,Meta統(tǒng)計學(xué)分析步驟,1)對多個獨(dú)立研究的統(tǒng)計量進(jìn)行同質(zhì)性檢驗(yàn)，如P0.05或P0.1，則認(rèn)為同質(zhì)。如果同質(zhì)，則可以將多個統(tǒng)計量加權(quán)合并，如果不同質(zhì)，則需剔除某些特大、特小或方向相反的統(tǒng)計量，然后再綜合。 如果多個研究結(jié)果具有同質(zhì)性時，一般多采用固定效應(yīng)模型(Fixed effect model)。檢驗(yàn)結(jié)果顯示不同質(zhì)時，可用隨機(jī)效應(yīng)模型(Random effect model)進(jìn)行

25、校正。 (2)對具有一致性的統(tǒng)計量，如，t值，u值，F(xiàn)值，OR值，X2值等進(jìn)行綜合加權(quán)，計算出合并后的平均統(tǒng)計量,46,3)對綜合估計出的統(tǒng)計量進(jìn)行統(tǒng)計檢驗(yàn)和統(tǒng)計判斷。 (4)計算某些統(tǒng)計指標(biāo)的95可信限。計數(shù)資料的統(tǒng)計分析方法常采用固定效應(yīng)模型(具體計算可應(yīng)用MantelHaenszel法及Peto法)和隨機(jī)效應(yīng)模型；計量資料通常采用合并檢驗(yàn)(所用方法有Fishers法、Winners法、Stouffers法)及效應(yīng)測量,47,能完成Meta分析的軟件包,關(guān)于Meta分析的具體運(yùn)算過程，我們可不必去更多地關(guān)心，在了解上述原則性的內(nèi)容以后，可以借助計算機(jī)軟件包來完成計算工作,48,常用的軟件包

26、括,1)Review Manager；這個軟件是由Cochrane協(xié)作網(wǎng)專門制作的專用軟件，其中包括各種Meta分析功能，其四格表資料采用的是Peto法。在Cochrane Library網(wǎng)頁上可免費(fèi)下載， 網(wǎng)址為：WWW：/Cochranecom。 (2)SAS for Windows：這是國際上最權(quán)威的統(tǒng)計軟件，可完成各種Meta分析，包括數(shù)值、分類資料及固定效應(yīng)、隨機(jī)效應(yīng)模型的統(tǒng)計工作,49,3)SPSS for Windows：該軟件是一個統(tǒng)計專用軟件，在其“Crosstable”菜單中，可完成四格表資料Fleiss法的計算工作。 (4)Microsoft Excel：由于Meta分析

27、的計算公式較為簡單，利用電子表格的基本功能，可完成各種Meta分析的計算工作,50,Meta分析的缺陷和不足,近年來，國內(nèi)外有關(guān)Meta分析的論文數(shù)量增長較快，國內(nèi)有關(guān)Meta分析的應(yīng)用也日漸增多。許多臨床科研工作者在利用Meta分析進(jìn)行研究時，或閱讀有關(guān)Meta分析的文獻(xiàn)時，往往忽視了Meta分析的一些方法學(xué)條件，不了解Meta分析適用范圍，不加分析地去接受Meta分析結(jié)論，因而導(dǎo)致Meta分析這種統(tǒng)計,51,1方法自身的缺陷,Meta分析最致命的缺陷在于它是觀察，而不是具體臨床研究。一項(xiàng)具體的臨床研究 可以把各種條件人為地去控制，特別是實(shí)驗(yàn)研究，可以在各種控制好的條件下，把一種現(xiàn)象暴露出來

28、，結(jié)果比較可信。但Meta分析則不然，它是把已有的研究報告被動地接受下來，這些論文可能好壞都有，有的數(shù)據(jù)不完整，有的混雜因素可能控制不好，當(dāng)然也有的數(shù)據(jù)真實(shí)可靠，Meta分析是把這些結(jié)果全部接受下來。 Meta分析還有可能對一些有爭議的課題過早地做出定論，從而抑制對有爭論的課題的進(jìn)一步深入研究,52,2出版偏倚,Meta分析所選取的原始研究報告在很大程度上存在著出版偏倚(Publicationbias)，而這種偏倚有時在做具體的Meta分析時很難避免。作者往往只把陽性結(jié)果的試驗(yàn)?zāi)脕?寫論文，編輯部也往往注重發(fā)表陽性結(jié)果的論文。Meta分析在收集數(shù)據(jù)時，除了要對已發(fā)表的論文數(shù)據(jù)庫進(jìn)行系統(tǒng)檢索，還

29、要想方設(shè)法盡可能收全那些未發(fā)表的相關(guān)研究。但目前，世界上多數(shù)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫檢索都是以收集已發(fā)表論文為主，對那些未發(fā)表的研究論文及 會議論文等，要想收集全并非易事。特別是在我國，目前所開展的多數(shù)Meta分析并沒有收集那些未發(fā)表的論文(多數(shù)是受條件所限)，所以出版偏倚不可避免地存在并影響Meta分析的結(jié)論,53,3原始研究報告的質(zhì)量 原始研究論文的質(zhì)量直接影響Meta分析結(jié)論的正確性。目前，我國臨床科研整體水平還不高，大量臨床科研論文都存在著方法學(xué)的缺陷，如果Meta分析所取的原始資料以這部分不可靠的論文為主的話，那么可想而知，Meta分析的結(jié)論也同樣是不可信的。因此，在進(jìn)行Meta分析時，一定要對原

30、始研究報告進(jìn)行嚴(yán)格的方法學(xué)評價。Cochrane協(xié)作網(wǎng)所生產(chǎn)出來的Meta分析之所以能引起EBM專家的重視，也正是因?yàn)樗袊?yán)格的方法學(xué)評價。 目前我國醫(yī)學(xué)期刊論文可供作Meta分析的合格的論文并不多，所以對中文文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析時一定要注意這一點(diǎn),54,我們認(rèn)為，在中國臨床醫(yī)學(xué)論文現(xiàn)在的這種狀態(tài)下，大多數(shù)的臨床醫(yī)生首先應(yīng)多接觸 方法學(xué)的內(nèi)容，多提供些局部小樣本而方法嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯繄蟾妫@是當(dāng)務(wù)之急。如果我們自 己的研究報告總是停留在經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)階段的水平，即便是做Meta分析，也只能是總結(jié)他人 的或國外的資料。我們應(yīng)大力提倡臨床醫(yī)生自己生產(chǎn)合格的證據(jù)，特別是那些有科研任務(wù) 的醫(yī)療單位,55,Meta

31、分析的評價原則,是否事先有研究方案； 是否清楚地報告了臨床試驗(yàn)的收集策略； 是否有專門的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，是否列出了納入或排除的有關(guān)試驗(yàn)的論文，并說明了排除的理由,56,是否有直觀的圖示和一致性檢驗(yàn)； 是否用恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)處理和靈敏性分析； 如果綜合分析顯示顯著性差異，是否陳B了出版偏倚的問題； 是否做出了有效、不肯定或有害的結(jié)論，或提出了是否需要進(jìn)一步研究的建議。 總之，對Meta分析不能過分迷信，其質(zhì)量的高低仍依賴于自身方法學(xué)的完善及所入選的單個試驗(yàn)的質(zhì)量,57,Cochrane協(xié)作網(wǎng),the cochrane collaboration) 又稱Cochrane醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)評價中心，是1992年成

32、立的一個國際性非盈利組織，主要工作是對全世界多種疾病的RCT進(jìn)行評價，得出綜合結(jié)論，為臨床實(shí)踐和衛(wèi)生決策提供可靠依據(jù)，以光盤(購買Cochrane圖書館光盤可獲得全文)和互聯(lián)網(wǎng)形式 (http：/wwwcochraneorg，免費(fèi)摘要)發(fā)布。該中心約有50個專業(yè)協(xié)作組，幾乎涵蓋整個臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，其中就有眼科和視覺科學(xué)組，由北美和歐洲的科學(xué)家組成_。 Cochrane協(xié)作網(wǎng)在全世界有13個國家參與，我國華西醫(yī)科大學(xué)于1 999年3月被批準(zhǔn)加入該協(xié)作網(wǎng),58,四、循證醫(yī)學(xué)示例,一)開展EBM研究的實(shí)例 1. 急性缺血性腦卒中的循證治療 2. 糖尿病伴高血壓的循證治療 3. 循證醫(yī)學(xué)在預(yù)后評估中的應(yīng)

33、用,59,病例1：65歲女性病人，因右側(cè)半身無力、說話不清3h入院，高血壓病史15年，CT掃描未發(fā)現(xiàn)出血和其它異常密度影。查體：意識清楚，不完全運(yùn)動性失語，右側(cè)上、下肢肌力II。 步驟1：提出問題 能否使用溶栓藥以降低病人死亡和殘廢的風(fēng)險？ 是否可在3h后使用t-PA或其他溶栓藥？ 應(yīng)使用靜脈給藥 動脈給藥？ 步驟2：尋找證據(jù) Cochrane圖書館2000第4期光盤：3篇系統(tǒng)分析 溶栓組致死性顱內(nèi)出血高4倍，遠(yuǎn)期病死率高1/3 3個月后6h內(nèi)使用溶栓治療者死亡或殘廢危險降低17%；3h內(nèi)則降低42% t-PA3-6h內(nèi)使用應(yīng)限于條件較好的醫(yī)學(xué)中心,60,步驟3：評價證據(jù)-已進(jìn)行了評價 步驟4

34、：應(yīng)用證據(jù) 可考慮靜脈(尚未發(fā)現(xiàn)動脈優(yōu)于靜脈用藥的證據(jù))使用t-PA，但劑量不要過大 如果病人或醫(yī)生均不愿意冒早期顱內(nèi)出血增加的風(fēng)險以獲得遠(yuǎn)期降低殘廢率的效益，可不用溶栓而立即使用阿司匹林、對癥、支持、防止并發(fā)癥等，有條件時進(jìn)入卒中病房 醫(yī)生將這此意見告訴了病人及家屬，由于考慮到價格的昂貴和擔(dān)心出血的風(fēng)險，病人方面選擇了放棄溶栓治療,61,病例2：56歲男性，II型糖尿病，中等肥胖，11年前診斷為糖尿病，目前尚無并發(fā)癥。血糖控制較好，近3年血壓輕度升高，平均為158/94。病人現(xiàn)在想知道像他這樣的糖尿病伴高血壓病人用降壓藥是否利大于害？服藥對他有多大好處？ 步驟1：提出問題 強(qiáng)化降壓能否降低心

35、腦血管病的發(fā)病率和病死率？ 步驟2：收集證據(jù) EBMR：循證醫(yī)學(xué)評述數(shù)據(jù)庫/糖尿病、高血壓、RCT-80篇文章 UKPDS報告、Vijan系統(tǒng)評價2篇最有意義,62,結(jié)果：對有輕、中度高血壓的2型糖尿病患者用降壓藥可減少與糖尿病相關(guān)的殘廢、腦卒中和微血管病變。 嚴(yán)格控制組(平均144/82)較一般控制組(155/87)腦卒中降低44%，微血管病變降低37%，視網(wǎng)膜病變進(jìn)展降低56%、視力惡化降低47% 步驟3：評價證據(jù) 用防治性措施的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)評價后，認(rèn)為文章的真實(shí)性和可靠性好，有重要的臨床意義 步驟4：應(yīng)用證據(jù) 這些研究所納入的患者與此例患者情況相似 醫(yī)生將這些最新研究結(jié)果告訴病人后，病人

36、很滿意，愿意采用一種ACEI進(jìn)行降低治療,63,病例3：43歲男性，因癲癇大發(fā)作就診。過去無類似發(fā)作，近期沒有頭傷史。飲酒每周1-2次，發(fā)病當(dāng)天沒有飲酒。腦CT正常，腦電圖僅為非特異性改變。病人很想知道他癲癇復(fù)發(fā)的危險有多大。 過去的方法：根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，復(fù)發(fā)的危險存在(但不知多大)，不要開車，堅持服藥，門診隨訪-病人對復(fù)發(fā)的可能性仍不清楚,64,循證醫(yī)學(xué)的方法： 1. 提出問題 2. 收集證據(jù)： Medline，MeSH:癲癇、預(yù)后、復(fù)發(fā)：25篇，1篇直接有關(guān)； 結(jié)果：該類病人一年內(nèi)復(fù)發(fā)的危險為43-51%，3年為51-60%，如果連續(xù)18個月未發(fā)作，其復(fù)發(fā)的危險性低于20% 3. 評價證據(jù)：預(yù)后

37、研究質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)：較好 4. 應(yīng)用：服藥和定期復(fù)診，若18個月未發(fā)可請醫(yī)生調(diào)整藥物，病人對自己的預(yù)后清楚多了,65,二)開展EBO研究的實(shí)例,隨著EBM的迅速發(fā)展，國外眼科界從20世紀(jì)90年代以來，開展了越來越多的RCT和Meta分析以及EBO研究。 如外傷性前房積血的治療、雙眼先天性白內(nèi)障的手術(shù)治療、白內(nèi)障手術(shù)后后囊膜混濁發(fā)生率的系統(tǒng)評價、先天性內(nèi)斜視的EBM等。這些研究得出了一些具有重要臨床指導(dǎo)意義的結(jié)論，對眼科臨床實(shí)踐起著越來越大的作用,66,例：青光眼合并白內(nèi)障,手術(shù)治療是采取聯(lián)合手術(shù)還是分次手術(shù)? 兩者對患者術(shù)后眼壓的影響有何不同? 其次是白內(nèi)障手術(shù)方式的選擇是否會對術(shù)后眼壓控制產(chǎn)生

38、影響,67,Friedman等通過檢索19661999年Medline數(shù)據(jù)庫中有關(guān)青光眼合并白內(nèi)障患者手術(shù)治療的相關(guān)資料，并應(yīng)用EBO原理和分析方法回答了上述兩個問題： 青光眼和白內(nèi)障聯(lián)合手術(shù)對患者眼壓的長期控制比單純行白內(nèi)障手術(shù)效果好，眼壓均值可降低34 mm Hg。 但白內(nèi)障手術(shù)中囊外摘除術(shù)(extracapsular cataractextraction，ECCE) 與超聲乳化吸除術(shù)(phacoemulsification cataract extraction，PECE)對眼壓的影響結(jié)果，在該研究中還不能確定，尚需進(jìn)一步研究,68,例：控制近視眼的發(fā)展,通過檢索19682000年的Medline、Embase、SCI數(shù)據(jù)庫及Cochrane圖書館資料，并應(yīng)用EBO的原理和方法，回答了這個問題： 從隨機(jī)對照試驗(yàn)中得到的最新研究結(jié)果表明，目前治療近視眼的各種措施(包括戴框架眼鏡、角膜接觸鏡、滴阿托品眼液等)并不能阻止近視眼的進(jìn)一步發(fā)展， 并指出，在討論各種防治近視眼的措施是否能真正防止其發(fā)展時，尚需進(jìn)行長期、雙盲大規(guī)模的臨床對照試驗(yàn),69,例：術(shù)后細(xì)菌性眼內(nèi)炎,2000年全世界預(yù)計要完成白內(nèi)障手術(shù)約1200萬例，我國也需要實(shí)施約30萬例白內(nèi)障手術(shù)，而大約有0.0720.082的患者術(shù)后發(fā)生細(xì)菌性眼內(nèi)炎。眾所周知，眼內(nèi)炎是嚴(yán)重危害患者視力的疾病。因此，術(shù)前、