片劑生產(chǎn)工藝

1、片劑的生產(chǎn)工藝及質(zhì)量檢測(cè),片劑的制備必須具備三 個(gè)條件：流動(dòng)性、壓縮成形性可壓性和潤(rùn)滑性。 良好的流動(dòng)性可使物料順利地流入壓片機(jī)的模圈，避免片劑重量差異過(guò)大；良好的壓縮成形性可使物料壓縮成具有一定形狀的片劑； 潤(rùn)滑性使片劑從沖模中順利推出,片劑制備技術(shù)的分類：制粒壓片、粉末直接壓片 原輔料的流動(dòng)性、壓縮成形性和潤(rùn)滑性決定了片劑制備時(shí)采用何種方法,片劑的制備,先制粒后壓片 目的： 一、制粒壓片法 濕法制粒壓片 干法制粒壓片,藥物的流動(dòng)性和可壓性 松片、裂片現(xiàn)象 分層，避免主藥含量不均或花斑 粉末飛揚(yáng)及粘沖現(xiàn)象,一濕法制粒壓片 是將藥物和輔料的粉末混合均勻后加入液體潤(rùn)濕劑或粘合劑制備顆粒后再壓片的

2、方法,濕法制粒壓片工藝流程圖,主藥,輔料,崩解劑的加入方法 內(nèi)加法：制粒時(shí)加入 外加法：壓片時(shí)加入 一份內(nèi)加法加入 內(nèi)外加法：崩解劑 一份外加法加入 崩解速率：外加法內(nèi)外加法內(nèi)加法 溶出速率：內(nèi)外加法內(nèi)加法外加法,原、輔料的處理 粉碎 細(xì)度：通過(guò)80100目篩 （尤其是毒性藥物、有色藥物） 過(guò)篩,制軟材： 軟材：原、輔料混合潤(rùn)濕劑/粘合劑混勻 判斷標(biāo)準(zhǔn)：“手握成團(tuán)，輕壓即散” 制濕顆粒： 軟材篩網(wǎng) 小量生產(chǎn)：手工 大量生產(chǎn)：顆粒機(jī)制粒,制顆粒,生產(chǎn)中濕法制粒的設(shè)備： 擠壓制粒,轉(zhuǎn)動(dòng)制粒,流化床制粒 又稱流化床一步制粒,混合、制粒、干燥等工序合并在一臺(tái)設(shè)備上完成,噴霧制粒方法與設(shè)備 噴霧制粒是將

3、藥物溶液或混懸液用霧化器噴霧于干燥室的熱氣流中，使水分迅速蒸發(fā)以直接制成干燥顆粒的方法。該法在數(shù)秒鐘內(nèi)即完成料液的濃縮、干燥、制粒過(guò)程，制成的顆粒呈球狀,由液體直接得到固體顆粒； 熱風(fēng)溫度高，但霧滴比表面積大，干燥速度非?？?數(shù)秒至數(shù)十秒)，物料的受熱時(shí)間極短，干燥物料的溫度相對(duì)低，適合于熱敏性物料的處理； 粒度范圍約在30至數(shù)百微米，堆密度約在200600kg/m3的中空球狀粒子較多，具有良好的溶解性、分散性和流動(dòng)性,設(shè)備高大、汽化大量液體，因此設(shè)備費(fèi)用高、能耗大、操作費(fèi)用高； 粘性較大料液易粘壁而使用受到限制,干燥 干燥溫度一般為5060 。含揮發(fā)性及甙類成分的中藥顆粒應(yīng)控制在60以下，否

4、則易使有效成分散失或破壞。對(duì)熱穩(wěn)定的藥物，干燥溫度可提高到80100，以縮短干燥時(shí)間。顆粒干燥的程度一般憑經(jīng)驗(yàn)掌握，含水量以3%5%為宜,干燥方法和設(shè)備 常壓干燥 減壓干燥 噴霧干燥 沸騰干燥 冷凍干燥 紅外線干燥 微波干燥 吸濕干燥,廂式干燥器,隧道型干燥器,噴霧干燥器,沸騰干燥 流化床干燥,冷凍干燥機(jī),紅外線干燥器,微波干燥器,真空干燥機(jī),壓片 1.干顆粒的預(yù)處理 過(guò)篩整粒：1220目篩網(wǎng) 加入潤(rùn)滑劑和崩解劑 加入揮發(fā)油或揮發(fā)性物質(zhì),片重計(jì)算 根據(jù)主藥的含量計(jì)算： 根據(jù)顆粒重量計(jì)算,實(shí)例分析 乙酰螺旋霉素片中每片含乙酰螺旋霉素0.1g，制成顆粒后，測(cè)得顆粒中的含主藥量為48.5%，本品含乙

5、酰螺旋霉素應(yīng)為標(biāo)示量的95.0%105.5%，計(jì)算片重范圍,3.壓片機(jī)及壓片過(guò)程 壓片機(jī)分類按其結(jié)構(gòu) 單沖壓片機(jī) 旋轉(zhuǎn) 壓片機(jī),單沖壓片機(jī)的產(chǎn)量一般為80片/分鐘。一般用于新產(chǎn)品試制或小量生產(chǎn),組成 a 沖模：模圈、上沖、下沖 b 施料裝置：飼料靴、加料斗 c 調(diào)節(jié)器：片重調(diào)節(jié)器、出片調(diào)節(jié)器、壓力調(diào)節(jié)器 壓力調(diào)節(jié)器連在上沖桿上，用以調(diào)節(jié)上沖下降的深度，下降越深，上、下沖間距越近，壓力越大，反之則小。 片重調(diào)節(jié)器連在下沖桿上，用以調(diào)節(jié)下沖下降的深度，下降越深，從而調(diào)節(jié)模孔容積而控制片重。 推片調(diào)節(jié)器連在下沖，用以調(diào)節(jié)下沖推片時(shí)抬起的高度，使恰好與模圈的上緣相平，由飼料器推開(kāi),旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī) 按沖數(shù)

6、分： 16、19、27、33、35、55、75沖 是目前生產(chǎn)中廣泛使用的壓片機(jī),組成 上沖、 模圈、 下沖 、 上下壓力盤、片重 調(diào)節(jié)器、壓力調(diào)節(jié)器、飼粒器、刮粒器、出片調(diào)節(jié)器,二)干法制粒壓片 適用情況：藥物對(duì)濕、熱不穩(wěn)定 有吸濕性 不能采用直接壓片 分類： 滾壓法 重壓法,將藥物和粉狀輔料混合均勻,采用滾壓或重壓法使之成塊狀或大片狀,然后再將其粉碎成大小顆粒的方法,干法制粒機(jī),主藥,輔料,粉碎 和 過(guò)篩,混合,壓塊,粉碎,整粒,潤(rùn)滑劑,混合,壓片,干法制粒壓片法工藝流程,片劑包衣：片芯或素片+衣層 包衣目的： 1. 掩蓋不良?xì)馕?，增加患者的順?yīng)性； 2. 避光、防潮，以提高藥物的穩(wěn)定性；

7、3. 改變藥物釋放的位置及速度，如胃溶、腸溶、緩控釋等； 4. 保護(hù)藥物免受胃酸或胃酶破壞； 5. 隔離配伍禁忌成分； 6. 包衣后表面光潔，提高流動(dòng)性； 7.采用不同顏色包衣，提高美觀度，增加藥物的識(shí)別能力，提高用藥的安全性,片劑的包衣,包衣的種類和質(zhì)量要求,種類：糖衣、薄膜衣、腸溶衣,質(zhì)量要求： 片芯： 在外形上必須有適宜的弧度； 硬度符合要求； 脆性要求要最小。 包衣層: 厚薄均勻 不起任何反應(yīng) 崩解時(shí)限符合規(guī)定 美觀,包糖衣的生產(chǎn)工藝,目的形成一道不透水的屏障，同時(shí)增加片劑的硬度,目的消除片劑的棱角、使片面平整,目的增加衣層牢固性和甜度，使片劑表面光潔平整、細(xì)膩美觀,目的為了片劑的美觀

8、和便于識(shí)別,目的為了增加片劑的光潔美觀和表面的疏水性,隔離層,粉衣層,糖衣層,色衣層,打光,總結(jié)： 片劑包糖衣的操作原則 是“少量多次、層層干燥,包薄膜衣的生產(chǎn)工藝 在片芯外包上高分子材料，可起到防止水分、 空氣的浸入，掩蓋藥物氣味的外溢,片芯,成品,噴包衣液,緩慢干燥,固化,緩慢干燥,預(yù)熱,一）一般薄膜衣 1.包衣過(guò)程中常用材料 薄膜衣料 纖維素衍生物:成膜好 羥丙甲纖維素(HPMC):廣泛使用 羥丙基纖維素(HPC):較強(qiáng)的粘性 乙基纖維素(EC):良好成膜性 聚乙二醇(PEG):對(duì)熱敏感 聚維酮(PVP):膜較堅(jiān)固 聚丙烯酸樹脂類 Eudmgit（尤特奇,2.溶劑,溶劑的作用是提供液體的

9、載體，將包衣配方中的材料均勻地分布到片芯表面，溶劑應(yīng)具有一定的揮發(fā)性且與成膜材料有親和力 常用的溶劑有水、醇、丙酮、氯仿等,3. 其他輔料 增塑劑、著色劑、蔽光劑、釋放速度調(diào)節(jié)劑、固體物料等,增塑劑 柔韌性衣膜裂紋 藥用增塑劑的選擇范圍有:聚乙二醇，甘油，丙二醇，蓖麻油，精制椰子油，液狀石蠟，三醋酸甘油酯 ,鄰苯二甲酸二丁酯二乙酯,薄膜包衣較糖衣,粉層厚、增重明顯 一般為片重的 50以上,增重少 一般為片重的0.5-3,優(yōu)勢(shì),薄膜包衣較糖衣,優(yōu)勢(shì),包糖衣: 10小時(shí)以上,包薄膜衣: 2-3個(gè)小時(shí),最長(zhǎng)的不超過(guò)5小時(shí),薄膜包衣較糖衣的其它優(yōu)勢(shì),包衣技術(shù)重要發(fā)展,薄膜衣,糖衣,二）腸溶衣 使在胃中

10、保持完整而在腸內(nèi)崩解或溶解的包衣層。 適用藥物： 凡屬遇見(jiàn)胃液變質(zhì)的藥物如胰酶片； 對(duì)胃刺激性太強(qiáng)的藥物如口服銻劑； 作用于腸道的驅(qū)蟲藥、腸道消毒藥或需要其在腸道保持較久的時(shí)間以延長(zhǎng)作用的藥物，如痢速寧片等，都需要包上腸溶衣,腸溶衣料 羥丙基纖維素酞酸酯(HPMCP)、 醋酸纖維苯三酸酯(CAT)、 鄰苯二甲酸醋酸纖維素 (CAP)、 聚鄰苯二甲酸甲基纖維素、 聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、 甲基丙烯酸共聚物、 丙烯酸樹脂(E100、EPO；L100-55、L100、S100,半薄膜衣片的生產(chǎn)工藝,包薄膜衣常用的薄膜衣料,胃溶型 腸溶型 水不溶型 合成包衣材料,纖維素衍生物類：HPMC、HPC等

11、丙烯酸樹脂類： 丙烯酸樹脂IV 乙烯聚合物：PVP、AEA、PEG6000等 其他天然高分子材料：如玉米朊等,纖維素衍生物類：CAP、HPMCP 丙烯酸樹脂類：丙烯酸樹脂、號(hào) 聚乙烯肽聚酯：PVAP 苯乙烯馬來(lái)酸共聚物,乙基纖維素（EC） 醋酸纖維素（CA,OY （歐巴代）：英國(guó)卡樂(lè)康公司 LE：天津產(chǎn),壓片過(guò)程可能出現(xiàn)的問(wèn)題及解決方法,1.松片 指片劑的硬度不夠，受震動(dòng)后易松散成粉末的現(xiàn)象。 檢查方法：將片劑置中指和食指之間，用拇指輕輕加壓看其是否碎裂。 產(chǎn)生原因：壓力過(guò)小，粘合劑粘性不夠或用量不足等。 解決措施：調(diào)整壓力，增加適當(dāng)?shù)恼澈蟿┑?2. 裂片指片劑受震或貯存時(shí)出現(xiàn)從片劑腰際裂開(kāi)的

12、現(xiàn)象。從頂部裂開(kāi)或剝落的現(xiàn)象稱頂裂。 檢查方法：取數(shù)片置小瓶中振搖，應(yīng)不產(chǎn)生裂片；或取20-30片放在手掌中，兩手相合，用力振搖數(shù)次，檢查是否有裂片。 原因：如選擇粘合劑不當(dāng)；細(xì)粉過(guò)多；壓力過(guò)大和沖頭與模圈不符等因素所致。 解決措施：選擇合適的粘合劑或增加用量，調(diào)整壓力，更換沖頭或模圈,3.黏沖指沖頭或沖模上粘著細(xì)粉，導(dǎo)致片面不平整或有凹痕的現(xiàn)象。 產(chǎn)生原因：含水量過(guò)多，潤(rùn)滑劑作用不當(dāng)，沖頭表面粗糙和工作場(chǎng)所濕度太高等。 解決措施：控制含水量，選擇合適潤(rùn)滑劑或增加用量，更換沖頭，控制環(huán)境相對(duì)濕度等,4.崩解遲緩指片劑崩解時(shí)限超過(guò)藥典規(guī)定的要求。 產(chǎn)生原因：崩解劑用量不足，疏水性潤(rùn)滑劑用量過(guò)多，

13、粘合劑的粘性太強(qiáng)或用量過(guò)多，壓力過(guò)大和片劑硬度過(guò)大等。 解決措施：適當(dāng)增加崩解劑用量，減少疏水性潤(rùn)滑劑用量或改用親水性潤(rùn)滑劑，選擇合適的粘合劑及其用量，調(diào)整壓力等,5.片重差異過(guò)大指片重差異超過(guò)藥典規(guī)定的限度。 產(chǎn)生原因：可能是顆粒大小不均；下沖升降不靈活；加料斗裝量時(shí)多時(shí)少等因素。 解決措施：控制顆粒大小均勻，更換下沖，保持加料斗裝量在1/3-2/3之間,6.變色和色斑指片劑表面的顏色變化或出現(xiàn)色澤不一的斑點(diǎn)，導(dǎo)致外觀不符合要求。 產(chǎn)生原因：顆粒過(guò)硬，混料不勻；接觸金屬離子：污染壓片機(jī)的油污等。 解決措施：控制顆粒硬度，原輔料混合均勻，避免接觸金屬容器，防止壓片機(jī)油污,7.疊片指兩個(gè)片劑疊壓在一起的現(xiàn)象。 產(chǎn)生原因：有出片調(diào)節(jié)器調(diào)節(jié)不當(dāng)；上沖粘片，加料斗故障等，如不及時(shí)處理，則因壓力過(guò)大，要損壞機(jī)器