ipf的診斷和治療現(xiàn)狀課件

1、的診斷和治療,概述,特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種慢性病，在無明確原因的情況下肺內(nèi)廣泛形成瘢痕組織，運動誘發(fā)呼吸困難，干咳是其主要臨床特征。 屬于ILD或DILD家族中IIP的一個亞組。 有七種各具特點的IIP，IPF是其中最常見的一種 IPF常具有UIP的病理改變，因此也稱為IPF/UIP 預后不良，常是致死性的，自然病程從診斷之日起計算一般大約3年,DPLD的分類,病因學,病因不明 一、吸煙與IPF有關 有一組調(diào)查表明其OR為3.6。 還有一組調(diào)查表明：與吸煙OR1.9, 。 二、與二氧化硅OR3.9 三、與家畜類接觸OR2.7 四、還有一組資料表明，IPF病因涉及皰疹病毒和丙 肝病毒 有

2、學者認為病毒感染多發(fā)生在接受糖皮質激素治療的患者，說明與免 疫抑制有關而非IPF的病因,流行病學資料,因為在2000年歐美共識以前沒有統(tǒng)一診斷標準，準確的發(fā)病率尚無報告。 有一組調(diào)查提示：10.7/100,000（男）；7.4/100,000(女）。另一組調(diào)查顯示：20.2/100,000（男）；13.2/100,000 （女）。 IPF沒有種族、民族和社會環(huán)境的差異 近幾年其發(fā)病率有上升趨勢 與吸煙有關（OR2.3） 發(fā)病年齡多在50-70歲之間，40歲以下少發(fā)，通常不累及兒童 有家族傾向，第常染色體顯性遺傳,發(fā)病機制,不明。目前公認的推測是:肺泡上皮細胞損傷，隨后釋放出大量的與正常組織修復

3、相關的前炎性和纖維增生性介質。由于不明的機制，這種修復過程不能適時終止，接踵而來的是肺纖維化 IPF損傷區(qū)域內(nèi)病理性成纖維細胞灶的起源還是一個迷。其可能機制是：肺內(nèi)固有成纖維細胞的分化，循環(huán)中成纖維細胞的募集和上皮細胞轉分化成病理性成纖維細胞表型 還有一個被忽視的問題就是：IPF的血管生成活性增加，有與腫瘤形成相似的某些特征。已在動物和人體實驗中得到了充分證實。血管生成趨化因子與血管生成抑制趨化因子失衡可用來解釋進行性肺纖維化過程中的血管生成機制,臨床特征,病史和體格檢查 運動時呼吸困難 常因干咳影響日常活動 癥狀發(fā)生是緩慢的，但卻是進行性的.通常在發(fā)生癥狀后6- 24月才獲診斷 體重減輕、發(fā)

4、熱和關節(jié)痛少有，如出現(xiàn)這些表現(xiàn)應查找其 它繼發(fā)原因 velcro羅音、杵狀指（50%）、漫性肺心病休征，注意發(fā)現(xiàn)其它繼發(fā)原因特殊休征,實驗室檢查,沒有特異性實驗室指標 ESR可輕度加快，ANA和RF可呈低滴度陽性，提示炎癥的一般狀況。晚期可出現(xiàn)紅細胞增多癥。 高滴度自身抗體陽性則提示其它原因如結締組織病,肺功能改變,FVC和FEV1均，但FEV1/FVC可正?；蛏撸崾鞠拗菩愿淖?肺容量呈限制性改變，TLC減少 肺順應性降低 彌散降低。有時可能在IPF的早期就可能存在 氧合的問題：靜息時血液氧合正常，在終末期可能出現(xiàn)輕度的低氧血癥和呼吸性堿中毒。在稍活動時可出現(xiàn)低氧血癥,自然病史和預后,自然

5、病史尚不完全清楚，一般認為是呈進行性發(fā)展，預后不良。 但也有部分患者在相當一段時間保持穩(wěn)定，個體差異大。 盡管如此，經(jīng)活檢確診者長期存活很難期待。平均生存期為2-5年（自診斷之日算起,IPF的急性加重,IPF的急性加重：由日本學者首先報道。急性加重又稱IPF的“終末并發(fā)癥”，表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)癥狀的突然加重，伴有低氧血癥和新的線浸潤征象 日本學者首先制定了診斷標準，在既往確診的病人中如出現(xiàn)下述四大癥狀：、近一月內(nèi)呼吸困難明顯惡化；、肺活量或氣體交換惡化；、線檢查出現(xiàn)新的浸潤；、缺乏其它臨床惡化的原因。以首發(fā)AE-IPF的病人常表現(xiàn)為急性呼吸衰竭,IPF的急性加重,AE-IPF影像學改變：典型間質增

6、生基礎上出現(xiàn)毛玻璃改變 病理特征：UIP和彌漫性肺泡損傷，表現(xiàn)為肺泡上皮損傷和透明膜形成。此外也可表現(xiàn)為UIP和機化性肺炎。 AE-IPF的預后兇險，死亡率為78-96%。通常的治療是糖皮質激素，但效果甚微,IPF與肺動脈高壓,32-84%的IPF患者發(fā)生肺高壓，彌散能力與之呈負相關系 限制性障礙嚴重程度與之無關,IPF與肺氣腫,IPF與肺氣腫共存，因為兩者都與吸煙有關 常表為上葉肺氣腫，下葉纖維化。肺功能檢查時發(fā)現(xiàn)肺容量正常和明顯降低的彌散量 IPF合并肺氣腫的發(fā)病率尚不確定，但有一組資料提示可能占IPF病人的35%。這種病人常合并肺高壓，對肺功能測量，運動耐力和預后都會產(chǎn)生明顯影響,IPF

7、與肺氣腫,綜合生理指數(shù)(CPI)是用來捕獲肺氣腫對肺功能的影響，CPI簡單的計算公式為： CPI=91-(0.658DLCO/pred)- (0.53FVC/pred)+(0.34FEV1/pred,IPF與肺癌,沒有明確證據(jù)表明兩者存在關系 但是 一組小樣本量的流行病學調(diào)查顯示IPF是肺癌的獨立危險因素 一項回顧性研究表明的肺癌發(fā)生率較一般人群高出七成,線檢查的價值,大部分IPF患者有普通胸片的異常。仍有10%已被活檢證實的患者呈現(xiàn)正常的胸部平片，HRCT可顯示其纖維化證據(jù) 胸片發(fā)現(xiàn)網(wǎng)狀陰影和蜂窩肺，但其診斷準確性小于50%，閱片者間的致性也很低，就是在放射線專家間的致性也低于70%。HRC

8、T可彌補這一缺陷,掃描的價值,IPF在HRCT上的表現(xiàn)：、外周分布，主要是胸膜下的網(wǎng)狀陰；、胸膜下蜂窩肺；、牽引性支氣管擴張。較大范圍的毛玻璃樣改變不多見 具備上述三個表現(xiàn)者，在影像學上稱”確定的IPF,Bilateral, peripheral, subpleural reticular infiltrates are evident. .The presence of advanced fibrosis is indicated by honeycomb changes (arrowhead) . traction bronchiectasis (arrow). These feature

9、s permit experienced clinicians to make a confident radiographic diagnosis of IPF,HRCT金標準相對照,HRCT的準確性為90% 因此在一些機構很可能僅憑HRCT就能作出IPF的診斷，使患者避免了肺活檢 另一些患者（被活檢證實）缺乏特異的 網(wǎng)狀影，這在放射學上稱這可能的IPF,1.A peripheral distribution of reticular opacities is demonstrated. 2.Honeycombing and traction bron- chiectasis are not

10、ably absent. In the absence of specific find- ings, a surgical lung biopsy was needed to make a diagnosis.,HRCT不盡如人意之處,然而 HRCT并不是敏感的IPF診斷工具，僅4/5確診患者會出現(xiàn)典型IPF的HRCT特征,閱讀影像資料時應注意,明顯的毛玻璃樣改變、結節(jié)樣浸潤和顯著的淋巴結腫大，都不是IPF的特征 上肺的浸潤與“影像學上確診的IPF”不符 毛玻璃樣改變提示：心衰、NSIP、COP、DIP、RB-ILD和過敏性肺炎 細結節(jié)則應考慮過敏性肺炎，肉芽腫性感染和腫瘤的淋巴道播散 上葉

11、病變則多考慮：肺郎罕細胞增生癥、過敏性肺炎、塵肺、結節(jié)病、結締組織病，嗜酸性細胞肺炎綜合征 肺門淋巴結腫大應注意結節(jié)病、感染、惡性腫瘤等,其它輔助檢查,支氣管肺泡灌洗液(BALF)細胞學分析：對IPF的診斷價值不大 經(jīng)支氣管鏡肺活檢(TBB)以對排除其它診斷如腫瘤、感染、郎罕細胞增生癥和職業(yè)性肺病等有一作用。 外科肺活檢對于所有疑及IPF的病例都是適應癥。對于已有HRCT確信的IPF患者可避免外科肺活檢。 通過開胸或電視胸腔鏡(VATS)實現(xiàn)外科肺活檢 外科肺活檢應慎重考慮，晚期患者肺功能差，高齡等都是相對禁忌癥,診斷標準,確診：應滿足以下四條標準. 1、外科肺活檢證實UIP的病理改變； 、排

12、除了其它原因的間質性肺病如結 締組織病、環(huán)境因素和藥物等； 、肺功能異常； 、HRCT表明一種“確信的”或“可能的”,診斷標準,可能診斷 凡滿足四條主要標準和三條次要標準者。 主要標準： 、排除其它原因的間質性肺?。?、肺功能異常； 、HRCT表明有“確信的”或“可能的”IPF 、經(jīng)支氣管肺活檢或BAL不支持其它診斷。 次要標準： 、年齡歲； 、潛隱發(fā)生的不可解釋的勞力性呼吸困難； 、持續(xù)三個月以上； 、雙下肺可聞及velcro音,鑒別診斷,其它類型的IIP 結締組織病包括頓錯型或未分化型結締組織病 慢性過敏性肺炎,UIP與NSIP影像特征的區(qū)別,NSIP,NSIP,UIP,NSIP,COP,

13、類固醇激素治療前,類固醇激素治療后,COP,不典型COP,RB-ILD,病灶分布,CT圖像,CT表現(xiàn),RB-ILD,DIP,病灶分布,CT圖像,CT表現(xiàn),DIP,LIP,類固醇激素治療前,類固醇激素治療后,AIP急性期,圖29 AIP男性患者，22歲。高分辨率CT顯示雙側肺懸垂部分磨玻璃影（箭頭）和肺實變（箭）。肺前邊區(qū)域相對較少,AIP慢性期,圖30 AIP纖維化期的女性患者，53歲，幸免于該病的急性期。在CT圖像上主要表現(xiàn)為肺非懸垂部分的纖維樣變，伴有牽拉性支氣管擴張和結構扭曲（箭）。右側胸腔積液（箭頭,預測預后的幾個指標,活檢標本中的新的成纖維細胞灶； 、在一年中的肺彌散量的降低程度；

14、、在一年中的肺活量下降程度 、HRCT的“蜂窩肺,藥物治療,抗炎藥物/免疫抑制劑：皮質類固醇逐漸減量/硫唑嘌呤或環(huán)磷酰胺。多中心臨床研究證實：效果不滿意 N乙酰半胱氨酸：具有抗氧化作用。研究證實:強的松/硫唑嘌呤/ N乙酰半胱氨酸方案在肺功能改善方面優(yōu)于強的松/硫唑嘌呤，但對IPF總體病情無改善和穩(wěn)定作用,藥物治療,吡非尼酮 在美、日已完成了I、II期臨床實驗。 采用安慰劑對照，以六分鐘走步期間指脈氧監(jiān)測儀監(jiān)測的脈搏氧飽合度為氣體交換的主要終點 試驗因對照組過高的死亡率而過早中止 以主要終點目標分析顯示，兩組間沒有明顯 差異。然而，試驗組在FVC和生存方面顯示出 優(yōu)勢,藥物治療,以無進展生存為

15、主要終點，IFN-r臨床試驗沒有顯示出益處 以次要終點進行分析，IFN-r治療顯示有生存的改善，但兩組間無統(tǒng)計學差異,非藥物治療,器官移植-單肺或雙肺移植 胚胎，間充質或其他體細胞移植 肺疾病康復治療：肢體的鍛煉，提高運動耐力，改善生活質量 心理治療,目前存在的問題,病因不明 、發(fā)病機制不明 、沒有有效的治療方法,今后努力的方向,鼓勵新的分子靶向藥物研究 、鼓勵疾病遺傳易感性研究,未來治療的可能途徑,Alveolar epithelial cells Apoptosis (ACE-i, angiotensin type I receptor antagonists) Epithelial re

16、placement (KGF, HGF) Procoagulant activity (PAI) GF production/inhibition 1)Anti-TGF-b therapy: anti-TGF Abs (CAT-192, CAT-152, GC1008), TGF-b receptor kinase inhibitors (PKI), inhibitors of post-receptors protein kinases, decorin 2) Etanercept: phase II (completed) 3)PAF-receptor antagonists (WEB 2

17、086), anti-integrin Abs 4)Imatinib mesylate: phase II (ongoing) 5)FG-1019: phase I (completed), phase II (ongoing) 6)Suramin,未來治療的可能途徑,Fibroblasts/myofibroblasts Matrix turnover (pirfenidone, relaxin) Inhibitors of fibroblast migration/proliferation 1.Zileuton: (phase II, ongoing) 2.PGE2, PGI2 analo

18、g, sildenafil 3.Pirfenidone phase II (completed), phase III (planned) 4.Angiotensin II inhibitors Inductors of fibroblast/myofibroblasts apoptosis (statins) Deactivation of myofibroblasts (lufironil, safironil,未來治療的可能途徑,Angiogenesis Bosentan Angiostatic chemokines IFN-g-1b: phase III (completed), second phase III (recruiting) 1. Tetrathiomolybdate: phase I/II (completed) Th1/Th2-ty