代謝的整合與調節(jié)

1、第 十 章,代謝的整合與調節(jié),integration and regulation of metabolism,第一節(jié) 代謝的整體性,第二節(jié) 代謝調節(jié)的主要方式,第三節(jié) 體內重要組織和器官的代謝特點,重點難點,代謝的整體性 代謝調節(jié)的方式 重要組織器官的代謝特點,細胞內物質代謝的調節(jié)方式 飽食、空腹、饑餓狀態(tài)下的整體代謝,激素調節(jié)靶細胞的代謝 營養(yǎng)過剩和應激狀態(tài)下的整體代謝,代謝的整體性,第 一 節(jié),integrity of metabolism,一）代謝的整體性,一、體內代謝過程互相聯(lián)系形成一個整體,各種物質代謝之間互有聯(lián)系，相互依存，構成統(tǒng)一的整體,無機鹽,二）體內各種代謝物都具有各自共同

2、的代謝池,例如,三）體內代謝處于動態(tài)平衡,生者化，化又生，生化即化生,新必陳，陳乃謝，新陳恒代謝,四）氧化分解產生的nadph為合成代謝提供所需的還原當量,乙酰coa,nadph + h,脂酸、膽固醇,磷酸戊糖途徑,氧化反應,還原反應,二、物質代謝與能量代謝相互關聯(lián),三大營養(yǎng)物質各自代謝途徑,共同中間產物,共同代謝途徑,三大營養(yǎng)物質可在體內氧化供能,從能量供應的角度看，三大營養(yǎng)物質可以互相代替，互相補充，但也互相制約。 一般情況下，機體優(yōu)先利用燃料的次序是糖（50-70%）、脂肪（10-40%）和蛋白質。供能以糖及脂為主，并盡量節(jié)約蛋白質的消耗,饑餓,肝糖原分解 ，肌糖原分解,肝糖異生，蛋白質

3、分解,以脂酸、酮體分解供能為主 蛋白質分解明顯降低,1 2 天,一周以上,任一供能物質的代謝占優(yōu)勢，常能抑制和節(jié)約其他物質的氧化分解,例如,糖分解增強,atp,抑制異檸檬酸脫氫酶 （三羧酸循環(huán)關鍵酶,檸檬酸堆積 出線粒體,激活乙酰coa羧化酶 （脂酸合成關鍵酶,三、糖、脂質和蛋白質代謝通過中間代謝物而相互聯(lián)系,體內糖、脂質、蛋白質和核酸等的代謝不是彼此孤立的，而是通過共同的中間代謝物、檸檬酸循環(huán)和生物氧化等彼此聯(lián)系、相互轉變。 一種物質的代謝障礙可引起其他物質的代謝紊亂，如糖尿病時糖代謝的障礙，可引起脂代謝、蛋白質代謝甚至水鹽代謝紊亂,一）葡萄糖可轉變?yōu)橹舅?攝入的糖量超過能量消耗時,一）葡

4、萄糖可轉變?yōu)橹舅?脂肪酸不能在體內轉變?yōu)槠咸烟?一）葡萄糖可轉變?yōu)橹舅?脂肪酸分解依賴于糖代謝,饑餓、糖供應不足或糖代謝障礙時,二）葡萄糖與大部分氨基酸可以相互轉變,大部分氨基酸脫氨基后，生成相應的-酮酸，可轉變?yōu)樘?丙氨酸,丙酮酸,脫氨基,糖異生,葡萄糖,二）葡萄糖與大部分氨基酸可以相互轉變,糖代謝的中間產物可氨基化生成某些非必需氨基酸,糖,丙酮酸,草酰乙酸,乙酰coa,檸檬酸,酮戊二酸,三）氨基酸可轉變?yōu)槎喾N脂質但脂質幾乎不能轉變?yōu)榘被?蛋白質可以轉變?yōu)橹?氨基酸可作為合成磷脂的原料,三）氨基酸可轉變?yōu)槎喾N脂質，但脂質幾乎不能轉變?yōu)榘被?僅脂肪中的甘油可轉變?yōu)榉潜匦璋被?但不能

5、說，脂質可轉變?yōu)榘被?琥珀酰coa,延胡索酸,草酰乙酸,酮戊二酸,檸檬酸,乙酰coa,丙酮酸,pep,磷酸丙糖,葡萄糖或糖原,糖,磷酸甘油,脂肪酸,脂肪,甘油三酯,乙酰乙酰coa,酮體,co2,co2,氨基酸、糖及脂肪代謝的聯(lián)系,t a c,四）一些氨基酸、磷酸戊糖是合成核苷酸的原料,氨基酸是體內合成核酸的重要原料,磷酸核糖由磷酸戊糖途徑提供,代謝調節(jié)的主要方式,第 二 節(jié),the main ways of metabolic regulation,高等生物 三級水平代謝調節(jié),細胞水平代謝調節(jié),一、細胞內物質代謝主要通過對關鍵酶活性的調節(jié)來實現的,細胞水平的代謝調節(jié)主要是酶水平的調節(jié)。 細胞

6、內酶呈隔離分布。 代謝途徑的速度、方向由其中的關鍵酶的活性決定。 代謝調節(jié)主要是通過對關鍵酶活性的調節(jié)而實現的,一）各種代謝在細胞內區(qū)隔分布是物質代謝及其調節(jié)的亞細胞結構基礎,酶的這種區(qū)隔分布，能避免不同代謝途徑之間彼此干擾，使同一代謝途徑中的系列酶促反應能夠更順利地連續(xù)進行，既提高了代謝途徑的進行速度，也有利于調控,二）關鍵酶活性決定整個代謝途徑的速度和方向,關鍵酶催化的反應特點 常常催化一條代謝途徑的第一步反應或分支點上的反應，速度最慢，其活性能決定整個代謝途徑的總速度。 常催化單向反應或非平衡反應，其活性能決定整個代謝途徑的方向。 酶活性除受底物控制外，還受多種代謝物或效應劑調節(jié),關鍵酶

7、（key enzymes） 代謝過程中具有調節(jié)作用的酶,某些重要的代謝途徑的關鍵酶,快速調節(jié)（改變酶分子結構,遲緩調節(jié)（改變酶含量,調節(jié)關鍵酶活性（酶分子結構改變或酶含量改變）是細胞水平代謝調節(jié)的基本方式，也是激素水平代謝調節(jié)和整體代謝調節(jié)的重要環(huán)節(jié),三）別構調節(jié)通過別構效應改變關鍵酶活性,一些小分子化合物能與酶蛋白分子活性中心外的特定部位特異結合，改變酶蛋白分子構象、從而改變酶活性，這種調節(jié)稱為酶的別構調節(jié)(allosteric regulation,別構調節(jié)是生物界普遍存在的代謝調節(jié)方式,一些代謝途徑中的別構酶及其效應劑,別構效應劑通過改變酶分子構象改變酶活性,別構酶,催化亞基,調節(jié)亞基,

8、別構效應劑,底物、終產物 其他小分子代謝物,別構效應劑 + 酶的調節(jié)亞基,1）調節(jié)亞基含有一個“假底物”（pseudosubstrate）序列 “假底物”序列能阻止催化亞基結合底物，抑制酶活性；效應劑結合調節(jié)亞基導致“假底物”序列構象變化，釋放催化亞基，使其發(fā)揮催化作用。如camp激活pka。 （2）別構效應劑與調節(jié)亞基結合，能引起酶分子三級和/或四級結構在“t”構象（緊密態(tài)、無活性低活性）與“r”構象（松弛態(tài)、有活性高活性）之間互變，從而影響酶活性。如氧調節(jié)hb,別構效應的機制有兩種,別構調節(jié)使一種物質的代謝與相應的代謝需求和相關物質的代謝協(xié)調,調節(jié)相應代謝的強度、方向，以協(xié)調相關代謝、滿足

9、相應代謝需求,別構效應劑（底物、終產物、其他小分子代謝物,細胞內濃度的改變 （反映相關代謝途徑的強度和相應的代謝需求,關鍵酶構象改變，影響酶活性,代謝終產物反饋抑制 (feedback inhibition) 反應途徑中的關鍵酶，避免產生超多需要的產物,變構調節(jié)使能量得以有效利用，避免生成過多造成浪費,變構調節(jié)使不同的代謝途徑相互協(xié)調進行,四）化學修飾調節(jié)通過酶促共價修飾調節(jié)酶活性,酶促共價修飾有多種形式,酶蛋白肽鏈上某些殘基在酶的催化下發(fā)生可逆的共價修飾(covalent modification)，從而引起酶活性改變，這種調節(jié)稱為酶的化學修飾,四）化學修飾調節(jié)通過酶促共價修飾調節(jié)酶活性,酶

10、促共價修飾有多種形式,化學修飾的主要方式,磷酸化 - - - 去磷酸,乙?；?- - - 脫乙酰,甲基化 - - - 去甲基,腺苷化 - - - 脫腺苷,sh 與 s s 互變,磷酸化/去磷酸化修飾對酶活性的調節(jié),酶的磷酸化與去磷酸化,酶的化學修飾調節(jié)具有級聯(lián)放大效應,酶促化學修飾的特點 ： 受化學修飾調節(jié)的關鍵酶都具無（或低）活性和有（或高）活性兩種形式，由兩種酶催化發(fā)生共價修飾，互相轉變。 酶的化學修飾是另外一個酶的酶促反應，特異性強，有放大效應。 磷酸化與去磷酸化是最常見的酶促化學修飾反應，作用迅速，有放大效應，是調節(jié)酶活性經濟有效的方式。 催化共價修飾的酶自身常受別構調節(jié)、化學修飾調節(jié)

11、，并與激素調節(jié)偶聯(lián)，形成由信號分子、信號轉導分子和效應分子組成的級聯(lián)反應,同一個酶可以同時受變構調節(jié)和化學修飾調節(jié),五）通過改變細胞內酶含量調節(jié)酶活性,誘導或阻遏酶蛋白基因表達調節(jié)酶含量,酶的底物、產物、激素或藥物可誘導或阻遏酶蛋白基因的表達。誘導劑或阻遏劑在酶蛋白生物合成的轉錄或翻譯過程中發(fā)揮作用，影響轉錄較常見。 體內也有一些酶，其濃度在任何時間、任何條件下基本不變，幾乎恒定。這類酶稱為組成（型）酶（constitutive enzyme），如甘油醛-3-磷酸脫氫酶（glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase，gapdh），常作為基因表達變化研究的內參

12、照（internal control,酶的誘導劑經常是底物或類似物,酶的阻遏劑經常是代謝產物,五）通過改變細胞內酶含量調節(jié)酶活性,改變酶蛋白降解速度調節(jié)酶含量,通過改變酶蛋白分子的降解速度，也能調節(jié)酶的含量,二、激素通過特異性受體調節(jié)靶細胞的代謝,內、外環(huán)境改變,二、激素通過特異性受體調節(jié)靶細胞的代謝,激素分類,膜受體激素 胞內受體激素,按激素受體在細胞的部位不同，分為,一）膜受體激素通過跨膜信號轉導調節(jié)代謝,二）胞內受體激素通過激素-胞內受體復合物改變基因表達、調節(jié)代謝,三、機體通過神經系統(tǒng)及神經-體液途徑協(xié)調整體的代謝,整體水平調節(jié)：在神經系統(tǒng)主導下，調節(jié)激素釋放，并通過激素整合不同組織器

13、官的各種代謝，實現整體調節(jié)，以適應飽食、空腹、饑餓、營養(yǎng)過剩、應激等狀態(tài)，維持整體代謝平衡,一）飽食狀態(tài)下機體三大物質代謝與膳食組成有關,1）機體主要分解葡萄糖供能 （2）未被分解的葡萄糖，部分合成肝糖原和肌糖原貯存；部分在肝內合成甘油三酯，以vldl形式輸送至脂肪等組織。 （3）吸收的甘油三酯，部分經肝轉換成內源性甘油三酯，大部分輸送到脂肪組織、骨骼肌等轉換、儲存或利用,混合膳食胰島素水平中度升高,一）飽食狀態(tài)下機體三大物質代謝與膳食組成有關,1）部分葡萄糖合成肌糖原和肝糖原和vldl （2）大部分葡萄糖直接被輸送到脂肪組織、骨骼肌、腦等組織轉換成甘油三酯等非糖物質儲存或利用,高糖膳食胰島素

14、水平明顯升高，胰高血糖素降低,一）飽食狀態(tài)下機體三大物質代謝與膳食組成有關,1）肝糖原分解補充血糖 （2）肝利用氨基酸異生為葡萄糖補充血糖 （3）部分氨基酸轉化成甘油三酯 （4）還有部分氨基酸直接輸送到骨骼肌,高蛋白膳食胰島素水平中度升高，胰高血糖素水平升高,一）飽食狀態(tài)下機體三大物質代謝與膳食組成有關,1）肝糖原分解補充血糖 （2）肌組織氨基酸分解，轉化為丙酮酸，輸送至肝異生為葡萄糖，補充血糖。 （3）吸收的甘油三酯主要輸送到脂肪、肌組織等。 （4）脂肪組織在接受吸收的甘油三酯同時，也部分分解脂肪成脂肪酸，輸送到其他組織。 （5）肝氧化脂肪酸，產生酮體,高脂膳食胰島素水平降低，胰高血糖素水平

15、升高,二）空腹機體物質代謝以糖原分解、糖異生和中度脂肪動員為特征,1）餐后68小時 肝糖原即開始分解補充血糖。 （2）餐后1618小時 肝糖原即將耗盡，糖異生補充血糖。 脂肪動員中度增加，釋放脂肪酸。 肝氧化脂肪酸，產生酮體，主要供應肌組織。 骨骼肌部分氨基酸分解，補充肝糖異生的原料,空腹：通常指餐后12小時以后，體內胰島素水平降低，胰高血糖素升高,三）饑餓時機體主要氧化分解脂肪供能,短期饑餓后糖氧化供能減少而脂肪動員加強,糖原消耗,血糖趨于降低,胰島素分泌減少 胰高血糖素分泌增加,引起一系列的代謝變化,短期饑餓：通常指13天未進食,三）饑餓時機體主要氧化分解脂肪供能,短期饑餓后糖氧化供能減少

16、而脂肪動員加強,1）機體從葡萄糖氧化供能為主轉變?yōu)橹狙趸┠転橹鳎撼X組織細胞和紅細胞外，組織細胞減少攝取利用葡萄糖，增加攝取利用脂肪酸和酮體。 （2）脂肪動員加強且肝酮體生成增多：脂肪動員釋放的脂肪酸約25在肝氧化生成酮體。 （3）肝糖異生作用明顯增強（150g天） ：以饑餓1636小時增加最多。原料主要來自氨基酸，部分來自乳酸及甘油。 （4）骨骼肌蛋白質分解加強：略遲于脂肪動員加強。氨基酸異生成糖,三）饑餓時機體主要氧化分解脂肪供能,長期饑餓可造成器官損害甚至危及生命,長期饑餓：指未進食3天以上,1）脂肪動員進一步加強：生成大量酮體，腦利用酮體超過葡萄糖。肌組織利用脂肪酸。 （2）蛋白質

17、分解減少：釋出氨基酸減少。 （3）糖異生明顯減少（與短期饑餓相比）：乳酸和甘油成為肝糖異生的主要原料。腎糖異生作用明顯增強，幾乎與肝相等,四）應激使機體分解代謝加強,應激（stress）是機體或細胞為應對內、外環(huán)境刺激做出一系列非特異性反應。這些刺激包括中毒、感染、發(fā)熱、創(chuàng)傷、疼痛、大劑量運動或恐懼等,應激反應可以是“一過性”的，也可以是持續(xù)性的。 應激狀態(tài)下，交感神經興奮，腎上腺髓質、皮質激素分泌增多，血漿胰高血糖素、生長激素水平增加，而胰島素分泌減少，引起一系列代謝改變,四）應激使機體分解代謝加強,代謝改變,1. 應激使血糖升高,2. 應激使脂肪動員增強,3. 應激使蛋白質分解加強,這對保

18、證大腦、紅細胞的供能有重要意義,為心肌、骨骼肌及腎等組織供能,骨骼肌釋出丙氨酸等氨基酸增加，氨基酸分解增強，負氮平衡,應激時機體的代謝變化,五）肥胖是多因素引起代謝失衡的結果,肥胖是多種重大慢性疾病的危險因素加強,肥胖是動脈粥樣硬化、冠心病、中風、糖尿病、高血壓等疾病的主要危險因素之一，與癡呆、脂肪肝病、呼吸道疾病和某些腫瘤的發(fā)生相關。 “代謝綜合征”（metabolic syndrome）是指一組以肥胖、高血糖（糖調節(jié)受損或糖尿?。⒏哐獕阂约把惓８遲g（甘油三酯）血癥和（或）低hdl-c（高密度脂蛋白膽固醇）血癥集結發(fā)病的臨床征候群，特點是機體代謝上相互關聯(lián)的危險因素在同一個體的組合。

19、其表現為體脂（尤其是腹部脂肪）過剩、高血壓、胰島素耐受、血漿膽固醇水平升高以及血漿脂蛋白異常等,五）肥胖是多因素引起代謝失衡的結果,較長時間的能量攝入大于消耗導致肥胖,過剩能量以脂肪形式儲存是肥胖的基本原因。神經內分泌機制失調，就會引起攝食行為、物質和能量代謝障礙，導致肥胖,1）抑制食欲激素功能障礙引起肥胖：瘦蛋白 ，膽囊收縮素（cck） ，-促黑激素（-msh）等 （2）刺激食欲激素功能異常增強引起肥胖：如生長激素釋放肽，神經肽y （3）肥胖患者脂連蛋白缺陷 （4）胰島素抵抗導致肥胖,五）肥胖是多因素引起代謝失衡的結果,肥胖源于物質和能量代謝的失衡，一旦形成反過來加重代謝紊亂。 在肥胖形成期

20、：靶細胞對胰島素敏感，血糖降低，耐糖能力正常。 在肥胖穩(wěn)定期：表現出高胰島素血癥，組織對胰島素抵抗，耐糖能力降低，血糖正?；蛏?。 越肥胖或胰島素抵抗：血糖濃度越高，糖代謝的紊亂程度越重，同時脂代謝異常，高膽固醇、高ldl-c、低hdl-c）、高甘油三酯,體內重要組織和器官的代謝特點,第 三 節(jié),the important metabolic characteristics of tissues and organs in the body,滿足機體各組織、器官基本細胞功能需要的代謝基本相同，但人體各組織、器官高度分化，功能各異，這些組織、器官的代謝具有各自的特點。 在這些組織、器官的細胞中形

21、成了特定的酶譜，即不同的酶系種類和含量，使這些組織、器官除了具有一般的基本代謝外，還具有特點鮮明的代謝途徑，以適應相應的功能需要,重要器官或組織的主要供能代謝特點,一、肝是人體物質代謝中心和樞紐,肝具有特殊的組織結構和組織化學構成，是機體物質代謝的樞紐，是人體的中心生化工廠。在糖、脂、蛋白質、水、無機鹽和維生素代謝中均具有獨特而重要的作用。 肝的耗氧量占全身耗氧量的20%，可以消耗葡萄糖、脂肪酸、甘油和氨基酸等以供能，但不能利用酮體。肝合成和儲存糖原可達肝重的5%，約75100g，而肌糖原僅占肌重的1%。肝還具有糖異生、酮體生成等獨特的代謝方式。肝雖可大量合成脂肪，但不能儲存脂肪，肝細胞合成的

22、脂肪隨即合成vldl釋放入血,二、腦主要利用葡萄糖供能且耗氧量大,一）葡萄糖和酮體是腦的主要能量物質,二）腦耗氧量高達全身耗氧總量的四分之一,三）腦具有特異的氨基酸及其代謝調節(jié)機制,葡萄糖為主要能源，每天消耗約100g。不能利用脂酸，葡萄糖供應不足時，利用酮體,三、心肌可利用多種能源物質,心主要通過有氧氧化脂肪酸、酮體和乳酸獲得能量，極少進行糖酵解。 心肌在飽食狀態(tài)下不排斥利用葡萄糖，餐后數小時或饑餓時利用脂肪酸和酮體，運動中或運動后則利用乳酸,一）心肌可利用多種營養(yǎng)物質及其代謝中間產物為能源,二）心肌細胞分解營養(yǎng)物質供能方式以有氧氧化為主,心肌細胞富含ldh1、肌紅蛋白、細胞色素及線粒體,四、骨骼肌以肌糖原和脂肪酸作為主要能量來源,一）不同類型骨骼肌產能方式不同,直接能源：atp 磷酸肌酸：可快速轉移能量，生成atp 靜息狀態(tài)：以有氧氧化肌糖原、脂肪酸、酮體為主 劇烈運動：糖無氧酵解供能大大增加 乳酸循環(huán)：整合糖異生與肌糖酵解途徑,紅?。汉哪芏啵缓〖t蛋白及細胞色素體系，具有較強氧化磷酸化能力。 白?。汉哪苌?，主要靠酵解供能,二）骨骼肌適應不同耗能狀態(tài)選擇不同能源,五、脂肪組織是儲存和動員甘油三酯的重要組織,一）機體將從膳食中攝取的能量主要儲存于脂肪組織,膳食脂肪：以cm形式運輸至脂肪組織儲存。 膳食糖：主要運輸至肝轉化成脂肪，以vldl形式運輸至脂肪組織儲存。部分在脂肪細