凍干粉針劑(化學(xué)制劑)生產(chǎn)質(zhì)量技術(shù)指導(dǎo)原則

1、凍干粉針劑（化學(xué)制劑）藥品質(zhì)量安全專項(xiàng)工作生產(chǎn)質(zhì)量技術(shù)指導(dǎo)原則為了提高凍干粉針劑（化學(xué)制劑）生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、管理的有效性，指導(dǎo)企業(yè)在嚴(yán)格執(zhí)行GMP的基礎(chǔ)上，有序開展藥品生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)排查和生產(chǎn)質(zhì)量研究，進(jìn)一步完善企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量管理制度。在新版GMP實(shí)施前，我們?cè)谙嚓P(guān)企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，針對(duì)關(guān)鍵工序和崗位，制定了本指導(dǎo)原則。凍干粉針劑（化學(xué)制劑）的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方案及規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴與任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)。1.人員培訓(xùn)管理1.1稱量、配制、灌封、過濾、凍干、無菌和內(nèi)毒素項(xiàng)目檢驗(yàn)等關(guān)鍵崗位新進(jìn)人員經(jīng)GMP知識(shí)、崗位操作等專業(yè)培訓(xùn)、考核

2、合格后，經(jīng)質(zhì)量管理部門確認(rèn)后才能上崗。無菌區(qū)操作人員的培訓(xùn)、考核，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注進(jìn)、出無菌區(qū)的更衣和無菌操作要求（包括生產(chǎn)操作和安裝時(shí)的姿勢(shì)、動(dòng)作幅度及速率等）。1.2企業(yè)應(yīng)定期對(duì)上述關(guān)鍵崗位操作人員，組織崗位操作SOP及相關(guān)管理制度再培訓(xùn)、再考核。1.3凍干粉針劑灌裝生產(chǎn)線的員工，應(yīng)定期參加培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。灌裝生產(chǎn)線的新員工經(jīng)崗位培訓(xùn)后，在正式上崗生產(chǎn)的第一年,至少有一次參加成功的培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。2. 廠房、設(shè)備與設(shè)施2.1廠房、設(shè)備與設(shè)施管理2.1.1廠房和設(shè)備設(shè)施應(yīng)采用經(jīng)過驗(yàn)證的工藝和規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)操作，并應(yīng)保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。2.1.2設(shè)備管理部門應(yīng)切實(shí)履行維護(hù)和維修職責(zé)，制定廠房和

3、設(shè)備設(shè)施的預(yù)防維護(hù)計(jì)劃, 相應(yīng)的維護(hù)和維修應(yīng)有記錄。生產(chǎn)管理部門應(yīng)及時(shí)向設(shè)備管理部門上報(bào)設(shè)備運(yùn)行的重要情況。2.1.3廠房和設(shè)備設(shè)施維護(hù)和維修不得影響產(chǎn)品質(zhì)量。經(jīng)改造、重大維修或停產(chǎn)一定時(shí)間以上的關(guān)鍵設(shè)備（如滅菌、灌裝等設(shè)備）應(yīng)進(jìn)行再確認(rèn)或評(píng)估，符合要求后方可用于生產(chǎn)。2.2HVAC系統(tǒng)2.2.1潔凈區(qū)的潔凈要求應(yīng)在2013年12月31前，符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）中相應(yīng)潔凈度的要求。應(yīng)開展HVAC系統(tǒng)驗(yàn)證，驗(yàn)證結(jié)果符合規(guī)定，并與實(shí)際生產(chǎn)相適應(yīng)。2.2.2應(yīng)制定潔凈區(qū)的懸浮粒子和微生物監(jiān)測(cè)程序。對(duì)無菌操作區(qū)域應(yīng)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè),監(jiān)測(cè)程序至少應(yīng)明確：取樣的位置和高度、取樣的時(shí)間

4、、監(jiān)測(cè)的頻次、培養(yǎng)基更換時(shí)間。對(duì)表面和操作人員的監(jiān)測(cè)，應(yīng)當(dāng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。2.2.3高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域（新版GMP要求A級(jí)的區(qū)域），應(yīng)開展以下工作，如果采取其他方法，必須經(jīng)過證明，例如基于監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)。項(xiàng)目及內(nèi)容頻次要求（至少）懸浮粒子靜態(tài)測(cè)試1次/3個(gè)月空氣流速測(cè)定1次/半年高效過濾器的完整性測(cè)試（應(yīng)采用氣溶膠法）1次/年流向/型測(cè)試（即氣霧試驗(yàn)錄像）1次/年環(huán)境和人員微生物監(jiān)控每班備注：設(shè)備、廠房等采用表面取樣法，應(yīng)開展回收率驗(yàn)證，考慮操作的可重復(fù)性。ISO14644推薦使用接觸盤水平采樣點(diǎn)的理想方法如下：培養(yǎng)基表面應(yīng)與采樣點(diǎn)接觸不少于10s（或按說明書進(jìn)行操作），向整個(gè)接觸表面施加恒定均勻的

5、壓力（如施加的質(zhì)量約為25g/cm2），不得有環(huán)形或線性運(yùn)動(dòng)。裝置有接觸并拿開后要加蓋并盡快用適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)條件培養(yǎng)。2.2.4應(yīng)建立適當(dāng)壓差控制。在壓差十分重要的相鄰級(jí)別區(qū)之間應(yīng)安裝壓差表，記錄壓差數(shù)據(jù)，并在結(jié)果超標(biāo)時(shí)有明確的糾偏措施。推薦在灌裝間等核心區(qū)域建立壓差超標(biāo)的報(bào)警系統(tǒng)。2.2.5連續(xù)生產(chǎn)時(shí),無菌區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)保持連續(xù)運(yùn)行，維持相應(yīng)的潔凈度級(jí)別。推薦設(shè)立送風(fēng)機(jī)組故障的報(bào)警系統(tǒng)。生產(chǎn)過程中因故停機(jī)再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，時(shí)限應(yīng)在驗(yàn)證范圍內(nèi)，并應(yīng)經(jīng)評(píng)估和確認(rèn)此次偏差不影響產(chǎn)品質(zhì)量的，才能放行產(chǎn)品。較長(zhǎng)時(shí)間的停機(jī)后再次開啟空氣凈化系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行必要的測(cè)試以確認(rèn)能達(dá)到規(guī)定的潔凈級(jí)別要求。2.

6、2.6結(jié)合驗(yàn)證和歷史數(shù)據(jù)回顧分析,制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測(cè)警戒限度和糾偏限度,并在結(jié)果超標(biāo)時(shí)有明確的糾偏措施。2.3水系統(tǒng)2.3.1應(yīng)模擬實(shí)際生產(chǎn)時(shí)的運(yùn)行狀態(tài)，開展注射用水系統(tǒng)驗(yàn)證，以保證工藝用水系統(tǒng)符合規(guī)定的要求。根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果確定運(yùn)行、監(jiān)控等管理制度，保證注射用水系統(tǒng)按驗(yàn)證持續(xù)運(yùn)行。2.3.2連續(xù)生產(chǎn)時(shí)，注射用水系統(tǒng)應(yīng)保持70以上保溫循環(huán)，循環(huán)水泵不得停止工作。注射用水系統(tǒng)停用（循環(huán)水泵停止工作），超過驗(yàn)證時(shí)限的，恢復(fù)使用前應(yīng)對(duì)全系統(tǒng)進(jìn)行清潔、消毒，并按規(guī)定檢測(cè)符合要求（微生物限度除外）后才投入使用。但產(chǎn)品放行審核時(shí)，注射用水監(jiān)測(cè)結(jié)果必須作為放行的依據(jù)。2.3.3注射用水系統(tǒng)日常運(yùn)行使

7、用時(shí)，企業(yè)應(yīng)該制定注射用水系統(tǒng)取樣和監(jiān)控計(jì)劃，應(yīng)在線監(jiān)控送、回水總管及儲(chǔ)罐的溫度，并定期監(jiān)測(cè)微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素、總有機(jī)碳等指標(biāo)。2.3.4應(yīng)當(dāng)制定注射用水系統(tǒng)水質(zhì)監(jiān)測(cè)的警戒限度和糾偏限度，進(jìn)行趨勢(shì)分析，并在結(jié)果超標(biāo)時(shí)有明確的糾偏措施。2.3.5注射用水系統(tǒng)應(yīng)定期維護(hù)、保養(yǎng)及處理，定期對(duì)呼吸器、過濾器進(jìn)行完整性檢查。2.3.6應(yīng)建立注射用水系統(tǒng)的清洗和消毒規(guī)程，規(guī)程至少應(yīng)明確：清洗和消毒的方法、采用的清洗劑或消毒劑的名稱、清洗和消毒的頻次。注射用水系統(tǒng)使用純蒸氣消毒的，至少應(yīng)明確壓力、溫度、時(shí)間等參數(shù)，消毒前應(yīng)對(duì)管路排空情況進(jìn)行確認(rèn)。2.4純蒸汽2.4.1應(yīng)制訂企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作程序

8、，定期對(duì)純蒸汽進(jìn)行檢驗(yàn)。其內(nèi)控質(zhì)量參照注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，至少應(yīng)包括細(xì)菌內(nèi)毒素。2.5過濾系統(tǒng)2.5.1應(yīng)制定過濾系統(tǒng)除菌性能試驗(yàn)計(jì)劃，及時(shí)開展驗(yàn)證工作。除菌過濾器使用后，必須采用適當(dāng)?shù)姆椒⒓磳?duì)其完整性進(jìn)行檢查并記錄。2.5.2應(yīng)當(dāng)采取措施降低過濾除菌的風(fēng)險(xiǎn)。宜安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再次過濾藥液，最終的除菌過濾濾器應(yīng)當(dāng)盡可能接近灌裝點(diǎn)。2.5.3應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證和過濾器材質(zhì)、孔徑及耐壓范圍、耐溫范圍、耐酸堿范圍等情況，確定工藝參數(shù)，包括壓力、時(shí)間、溫度，確定過濾器的清洗、安裝、滅菌（溫度、壓力、時(shí)間）、使用次數(shù)、滅菌前后的儲(chǔ)存等要求。不同品種產(chǎn)品不應(yīng)交叉使用除菌過濾器，對(duì)除菌過濾器進(jìn)行編號(hào)管理

9、。2.5.4任何明顯偏離正常時(shí)間或壓力的情況應(yīng)當(dāng)有記錄并進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查結(jié)果應(yīng)當(dāng)歸入批記錄。2.6滅菌設(shè)備2.6.1滅菌柜（含隧道烘箱）的溫度分布測(cè)試、滅菌情況再確認(rèn)及其高效過濾器的檢漏工作，至少次/年。隧道烘箱還應(yīng)當(dāng)開展風(fēng)速及懸浮粒子數(shù)監(jiān)測(cè)，至少次/年。2.6.2所以滅菌設(shè)備所用熱電偶等測(cè)溫設(shè)備在驗(yàn)證前均應(yīng)校正。對(duì)腔室底部有排水口的滅菌柜，應(yīng)測(cè)定并記錄該點(diǎn)在滅菌全過程中的溫度數(shù)據(jù)。2.6.3溫?zé)釡缇駵缇鷷r(shí)需真空操作的，每年還應(yīng)對(duì)腔室做檢漏測(cè)試。應(yīng)定期對(duì)滅菌配備的呼吸器進(jìn)行完整性測(cè)試。定期對(duì)滅菌配備的呼吸器進(jìn)行完整性測(cè)試。同時(shí)滅菌時(shí)需真空操作和濕熱滅菌柜，每年還需真空泄露率的檢測(cè)。2.6.委托

10、第三方進(jìn)行確認(rèn)/驗(yàn)證的，企業(yè)質(zhì)量管理部門必須參與全過程，并對(duì)方法及數(shù)據(jù)進(jìn)行確認(rèn)。2.6.實(shí)際生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格按確認(rèn)/驗(yàn)證時(shí)確定的滅菌溫度、壓力、時(shí)間、裝載量及裝載分布（用照片或圖片記錄）、傳送速度（專指隧道烘箱）進(jìn)行滅菌。2.7凍干設(shè)備2.7.1凍干機(jī)溫度分布測(cè)試（熱分布試驗(yàn)）、真空泄漏率檢查，至少1次/年。在以下情況下應(yīng)進(jìn)行泄漏測(cè)試：真空狀態(tài)惡化時(shí)；泄漏率超過警戒標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行校準(zhǔn)和糾偏后；根據(jù)歷史記錄和經(jīng)驗(yàn)設(shè)定的確認(rèn)周期已不滿足實(shí)際情況的需要時(shí)；經(jīng)過檢修后，可能影響真空狀態(tài)的。2.7.2采用CIP進(jìn)行在線清洗的，應(yīng)定期對(duì)清潔方法進(jìn)行確認(rèn)，以達(dá)到設(shè)定的要求。對(duì)于帶有SIP的凍干機(jī)，每年需對(duì)SIP效果

11、進(jìn)行生物指標(biāo)劑挑戰(zhàn)試驗(yàn)。如果調(diào)整滅菌程序，需重新進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)。2.7.3采用人工方式進(jìn)行清洗/消毒的，應(yīng)有詳細(xì)的操作程序以保證每次清洗/消毒操作的一致性。其清潔/消毒方法應(yīng)進(jìn)行必要的驗(yàn)證，如清潔/消毒后對(duì)最難清洗點(diǎn)進(jìn)行擦拭取樣，擦拭樣的微生物檢測(cè)結(jié)果應(yīng)1CFU，并合理規(guī)定擦拭點(diǎn)位置、面積及擦拭要求。并定期對(duì)清潔狀況進(jìn)行監(jiān)測(cè)，如可見異物、TOC和電導(dǎo)率等。2.7.4應(yīng)定期對(duì)凍干設(shè)備進(jìn)行維護(hù)保養(yǎng)和確認(rèn)，對(duì)凍干設(shè)備自帶的過濾器進(jìn)行完整性檢測(cè)。2.8與藥品（含內(nèi)包材，下同）直接接觸的氣體2.8.1應(yīng)對(duì)與藥品直接接觸的（包括用于吹掃西林瓶?jī)?nèi)注射用水、藥液壓濾、凍干后恢復(fù)平衡等）氣體系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證和定期的再

12、驗(yàn)證，以保證符合要求。與滅菌后的內(nèi)包材和除菌過濾后藥液直接接觸的氣體，還應(yīng)定期監(jiān)測(cè)，項(xiàng)目至少包括微生物、懸浮粒子、油份、水份等。2.8.2應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證情況和使用期限等有關(guān)數(shù)據(jù)，定期檢查與藥品直接接觸的氣體如壓縮空氣、氮?dú)膺^濾器及呼吸器的完整性。3.生產(chǎn)管理3.1人員操作3.1.1無菌操作區(qū)的人員應(yīng)嚴(yán)格控制（不得超過培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證時(shí)的人數(shù)），并按經(jīng)驗(yàn)證的規(guī)程進(jìn)行操作，不得直接用手或潔凈服的任何部位直接接觸產(chǎn)品、無菌包裝材料、關(guān)鍵表面。3.1.2無菌操作區(qū)的人員應(yīng)避免快速走動(dòng)或操作，并盡量避免身體進(jìn)入仍處于敞口狀態(tài)的產(chǎn)品或包材等上方的保護(hù)層流。并定期對(duì)人員的手部、口罩進(jìn)行消毒或更換。3.1.3無菌操

13、作區(qū)的人員每次進(jìn)入無菌區(qū)域，應(yīng)重新更換無菌外衣，已更換的無菌外衣未清洗滅菌前不得重復(fù)使用。3.1.4灌裝開始到凍干進(jìn)箱前，應(yīng)盡量避免操作人員進(jìn)、出灌裝間。3.2容器具、管道及設(shè)備的清洗、消毒及滅菌3.2.1所有直接接觸藥品的容器、用具、濾器、管道、設(shè)備等，均應(yīng)按照要求進(jìn)行清洗、滅菌，并盡可能選用適宜的方法除去熱原。3.2.2對(duì)于采用塑料、橡膠等材質(zhì)制造的容器具、硅膠管、灌裝針、濾器、濾膜等，采用濕熱滅菌的方式滅菌，并應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證。3.2.3對(duì)于不銹鋼或者玻璃等可耐高溫的容器具，推薦采用干熱滅菌的方法除去熱原、滅菌。3.2.4對(duì)于較大型的配制罐、藥液儲(chǔ)罐系統(tǒng)，應(yīng)選用在線清洗（CIP）和在線消毒（滅菌

14、）的方式進(jìn)行清洗和消毒（滅菌），驗(yàn)證時(shí)應(yīng)確認(rèn)清洗水的內(nèi)毒素符合要求。3.2.5應(yīng)明確滅菌后的設(shè)備及管路等安裝規(guī)程，應(yīng)規(guī)定人員安裝方法、安裝順序等，避免儲(chǔ)存、安裝過程中的再次污染。3.3膠塞、西林瓶及鋁蓋等包材的清洗和滅菌3.3.1膠塞的清洗、硅化、滅菌、干燥等處理過程，應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)控每一步驟的質(zhì)量情況，如滅菌和干燥的時(shí)間、溫度、壓力等應(yīng)符合要求。應(yīng)對(duì)膠塞清洗方法進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證重點(diǎn)關(guān)注細(xì)菌內(nèi)毒素清除效果；應(yīng)按驗(yàn)證方法清洗，應(yīng)檢測(cè)最終淋水的可見異物。灌裝結(jié)束后剩余膠塞，如重復(fù)清洗、滅菌，應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證并規(guī)定使用次數(shù)。3.3.2應(yīng)按驗(yàn)證方法進(jìn)行西林瓶清洗和滅菌，定時(shí)抽取檢查清潔情況，控制洗瓶速度、注射用水壓力

15、、潔凈壓縮空氣壓力等，并監(jiān)控隧道烘箱的溫度、壓差、履帶傳送速度等。滅菌后的瓶子暴露或離開滅菌柜后，宜在4小時(shí)內(nèi)使用。3.3.3應(yīng)考慮鋁蓋特性、已蓋塞產(chǎn)品的密封性、生產(chǎn)運(yùn)行穩(wěn)定性等因素，制定合適的控制微生物方法及規(guī)程。3.4廠房和環(huán)境清潔消毒3.4.1生產(chǎn)結(jié)束后，應(yīng)立即按照操作規(guī)程對(duì)配制和無菌區(qū)及相關(guān)的廠房、設(shè)備、容器立即清潔并及時(shí)消毒（或滅菌），清潔、消毒（或滅菌）方法和效果應(yīng)得到驗(yàn)證。3.4.2通過驗(yàn)證，應(yīng)明確清潔劑和消毒劑的名稱、濃度、配制方法、除菌過濾方法、儲(chǔ)存要求、使用量和使用時(shí)限。一般情況下，所采用消毒劑的種類應(yīng)當(dāng)多于一種。3.4.3采用熏蒸方式進(jìn)行消毒的，應(yīng)驗(yàn)證熏蒸劑的殘留。潔凈區(qū)

16、進(jìn)行設(shè)備維修時(shí)，潔凈度或無菌狀態(tài)可能遭到破壞，應(yīng)對(duì)該區(qū)域進(jìn)行必要清潔、消毒或滅菌，方可重新生產(chǎn)。3.5無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證3.5.1應(yīng)開展無菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證，該驗(yàn)證應(yīng)包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)，不少于2次/年。3.5.2每次無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證均應(yīng)設(shè)計(jì)方案并記錄，任何與方案不一致的事件應(yīng)詳細(xì)記錄在執(zhí)行報(bào)告或記錄中。質(zhì)量管理部對(duì)此應(yīng)進(jìn)行審核，并出具意見。應(yīng)記錄日常生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的新的異常情況，并將這些情況編入新修訂或下次的無菌生產(chǎn)工藝模擬方案。3.5.3培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)首次驗(yàn)證，應(yīng)進(jìn)行連續(xù)三次成功的試驗(yàn)。無菌生產(chǎn)工藝系統(tǒng)任何變更，都必須進(jìn)行評(píng)估，確定是否影響到已驗(yàn)證的無菌可靠性。導(dǎo)致無

17、菌生產(chǎn)工藝更改或設(shè)備重新定位等，經(jīng)過評(píng)估，如果可能影響到氣流方向或?qū)е庐a(chǎn)品（/組分）的暴露/接觸情況改變的，必須重新進(jìn)行三次連續(xù)的無菌工藝驗(yàn)證。例如：廠房、設(shè)備的變更、容器或封閉系統(tǒng)的更改、操作班次的更改、生產(chǎn)間間的長(zhǎng)短更改、新設(shè)備或生產(chǎn)線的啟用情況等。3.5.4模擬灌裝試驗(yàn)應(yīng)考慮最差條件，可考慮以下（不限于此）：操作者在疲勞狀態(tài)下操作；設(shè)計(jì)正常操作的干預(yù)、異常情況，例如：維修，設(shè)備調(diào)節(jié)，暫停生產(chǎn)；產(chǎn)品溢出的清除動(dòng)作；模擬凍干過程，進(jìn)行適當(dāng)抽真空及補(bǔ)氣動(dòng)作；無菌安裝及裝配（在生產(chǎn)前、后）；無力操作區(qū)最多人數(shù)；班次的更換，人員進(jìn)、出及更衣等；過濾器使用次數(shù)的極限；生產(chǎn)持續(xù)時(shí)間；物料和各組分的有效

18、期等。3.5.5在出現(xiàn)以下情況時(shí)，可增加一次或更多次的再驗(yàn)證：當(dāng)培養(yǎng)基模擬試驗(yàn)顯示產(chǎn)品或工藝出現(xiàn)偏差時(shí)；當(dāng)無菌檢驗(yàn)失敗時(shí)；帶有變更的長(zhǎng)時(shí)間停工（建筑或主要設(shè)施維修）；該工藝、生產(chǎn)線三個(gè)月以上未使用；3.6灌裝及凍干3.6.1灌裝前藥液的儲(chǔ)罐或容器一般應(yīng)保持密閉，并安裝呼吸器（應(yīng)符合除菌過濾要求的，定期監(jiān)測(cè)其完整性）。一些特殊品種生產(chǎn)時(shí)未保持密閉的，必須始終處于層流保護(hù)下，并關(guān)注暴露時(shí)間。3.6.2應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證情況確定每個(gè)產(chǎn)品的凍干曲線，符合注冊(cè)批準(zhǔn)工藝要求。驗(yàn)證關(guān)鍵的參數(shù)至少包括擱板溫度、升降溫速度、凍干時(shí)間、真空度等，并按驗(yàn)證結(jié)果確定日?？刂茀?shù)。在凍干生產(chǎn)過程中，盡可能選用自動(dòng)控制模式，保證

19、各關(guān)鍵控制點(diǎn)的數(shù)據(jù)應(yīng)與凍干曲線相近。應(yīng)密切關(guān)注真空、溫度等參數(shù)變化，應(yīng)盡量控制與驗(yàn)證后設(shè)定參數(shù)相近。除自動(dòng)記錄以處，還應(yīng)人工記錄上述參數(shù)的設(shè)定和變化情況，并定時(shí)觀察產(chǎn)品的變化情況、凍干機(jī)的運(yùn)行情況。3.6.3灌裝過程，應(yīng)定時(shí)監(jiān)測(cè)裝量或設(shè)有裝量監(jiān)測(cè)裝置。應(yīng)明確規(guī)定藥液從配制、過濾、灌裝到凍干的時(shí)間，和直接接觸藥品的內(nèi)包材、設(shè)備等物品清洗、干燥、滅菌后到使用時(shí)間間隔。實(shí)際生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格控制并記錄。3.7其他3.7.1應(yīng)對(duì)產(chǎn)品的容器密封性進(jìn)行考察或驗(yàn)證，保證除菌后的產(chǎn)品得到保障。4.物料管理4.1原輔料和直接接觸藥品的包裝材料4.1.1在對(duì)原輔料和內(nèi)包材的供應(yīng)商審計(jì)基礎(chǔ)上，應(yīng)對(duì)供應(yīng)商實(shí)行動(dòng)態(tài)管理，關(guān)

20、注供應(yīng)商內(nèi)部變更可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，包括對(duì)供應(yīng)商資質(zhì)的變更情況、所供物料工藝、質(zhì)量情況的變化等的跟蹤。在對(duì)原輔料新供應(yīng)商考察期間，盡可能對(duì)每個(gè)包裝的樣品進(jìn)行鑒別試驗(yàn)。4.1.2質(zhì)量保證部門應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品工藝情況（如藥液配制、過濾、貯存過程中可能的藥物降解）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性考察結(jié)果，制定適宜的原輔料內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。原輔料（和內(nèi)包材）內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂時(shí)，應(yīng)盡可能考慮控制或減少微生物污染程度。結(jié)合處方和生產(chǎn)工藝，合理制定原輔料的細(xì)菌內(nèi)毒素（熱原）、微生物限度的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；否則，應(yīng)提供該供應(yīng)商物料回顧或驗(yàn)證數(shù)據(jù)支持。4.1.3使用免洗膠塞的，應(yīng)對(duì)膠塞供應(yīng)商進(jìn)行嚴(yán)格審計(jì)，并在內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加內(nèi)毒素和可

21、見異物檢查項(xiàng)目。5質(zhì)量管理5.1質(zhì)量控制5.1.1用于無菌檢查的樣品，應(yīng)從污染風(fēng)險(xiǎn)最大的那部分產(chǎn)品取樣，如最初、最終灌裝產(chǎn)品及灌裝過程發(fā)生較大偏差的產(chǎn)品。5.1.2細(xì)菌內(nèi)毒素(或熱原)、無菌項(xiàng)目應(yīng)開展方法驗(yàn)證，制定嚴(yán)格的取樣方法和細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。5.1.3細(xì)菌內(nèi)毒素等關(guān)鍵項(xiàng)目應(yīng)設(shè)定警戒值。對(duì)檢驗(yàn)超過警戒值的合格產(chǎn)品，質(zhì)量管理部門應(yīng)調(diào)查生產(chǎn)和檢驗(yàn)全過程及記錄，確定符合要求才能放行。5.1.4無菌生產(chǎn)環(huán)境檢測(cè)或模擬灌裝樣品、產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性時(shí)，至少保留該菌的相關(guān)資料，以用于今后的生產(chǎn)、檢驗(yàn)的評(píng)估工作。5.2穩(wěn)定性研究5.2.1應(yīng)根據(jù)處方、工藝及其所含成份的理化性質(zhì)、藥品的特點(diǎn)和質(zhì)量控制的要

22、求等選擇可以靈敏反映藥品穩(wěn)定性的指標(biāo)進(jìn)行穩(wěn)定性研究評(píng)價(jià)研究。5.2.2對(duì)部分留樣產(chǎn)品，建議進(jìn)行平放、倒置處理，以全面觀察內(nèi)容物與膠塞的相容性。6偏差處理生產(chǎn)中出現(xiàn)較大的偏差等情況，質(zhì)量管理部門應(yīng)組織生產(chǎn)、質(zhì)量、工程等部門，進(jìn)行充分調(diào)查、評(píng)估。在調(diào)查的基礎(chǔ)上決定處理辦法，不應(yīng)輕易放行產(chǎn)品。評(píng)估結(jié)果對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有潛在影響的，應(yīng)有糾正措施或預(yù)防措施。（常見偏差控制案例可參考附件一）出現(xiàn)偏差后確認(rèn)不影響產(chǎn)品質(zhì)量的，經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人本人同意后，才能放行產(chǎn)品。7產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析企業(yè)應(yīng)選擇一個(gè)主要品種，以品種為單位，結(jié)合年度生產(chǎn)批次、批量情況，通過對(duì)生產(chǎn)過程數(shù)據(jù)、質(zhì)量檢驗(yàn)數(shù)據(jù)（包括水系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)；物

23、料、中間體、成品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)；生產(chǎn)工藝控制、返工、OOT、OOS情況；驗(yàn)證、變更、偏差調(diào)查處理、中間體或成品不合格處理情況；投訴、召回、退貨、放行情況；穩(wěn)定性考察、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等的收集匯總、趨勢(shì)分析、評(píng)價(jià)討論，形成產(chǎn)品年度質(zhì)量報(bào)告，提出評(píng)估建議及下一步的質(zhì)量研究計(jì)劃。8不良反應(yīng)評(píng)價(jià)企業(yè)應(yīng)設(shè)立專職藥品不良反應(yīng)報(bào)告員，明確專人負(fù)責(zé)藥品不良反應(yīng)的的收集、統(tǒng)計(jì)、分析、處理和上報(bào)工作，定期上網(wǎng)查看和了解本企業(yè)藥品的不良反應(yīng)情況（浙江省藥品不良反應(yīng)中心網(wǎng)站），特別是對(duì)熱原或疑是熱原等與質(zhì)量相關(guān)不良反應(yīng)呈集中趨勢(shì)的批次產(chǎn)品，應(yīng)開展生產(chǎn)調(diào)查、評(píng)價(jià)并處理。對(duì)已發(fā)生嚴(yán)重或群體不良反應(yīng)的，專職藥品不良反應(yīng)報(bào)告員應(yīng)按規(guī)定

24、及時(shí)向公司及管理部門報(bào)告。附件1、凍干制劑生產(chǎn)中的常見偏差及控制本附件提供了滅菌和滅菌設(shè)備、瓶的清洗和除熱原、藥液配制、無菌灌裝、凍干、軋蓋和包裝等六個(gè)方面的生產(chǎn)過程，分析易出現(xiàn)的偏差，提出了控制此類偏差的思路。供企業(yè)參考。對(duì)偏差的處理原則，首先應(yīng)強(qiáng)調(diào)控制和預(yù)防再次發(fā)生同類的偏差，其次才是對(duì)此次偏差發(fā)生時(shí)的產(chǎn)品處理。1. 滅菌和滅菌設(shè)備1.1滅菌過程及設(shè)備易出現(xiàn)的偏差情況：滅菌設(shè)備滅菌時(shí)的無菌保證值向低偏移，達(dá)不到無菌保證的要求；滅菌烘箱的最冷點(diǎn)達(dá)不到滅菌溫度；滅菌的儀表故障，關(guān)鍵滅菌參數(shù)無參考價(jià)值；滅菌后物品的二次污染；已滅菌物品和未滅菌物品混淆；滅菌物品的裝載方式與驗(yàn)證不一致。 1.2 控

25、制上述偏差情況的基本方法或思路：1.2.1每年對(duì)熱分布、熱穿透試驗(yàn)和微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)進(jìn)行再驗(yàn)證，滅菌過程F012、FH 1000。在每次滅菌前，操作人員必須確認(rèn)滅菌設(shè)備相關(guān)參數(shù)，滅菌后對(duì)自動(dòng)打印的相關(guān)記錄進(jìn)行復(fù)核并歸檔保存。1.2.2滅菌全過程處在自動(dòng)控制系統(tǒng)和監(jiān)測(cè)顯示系統(tǒng)兩套相互獨(dú)立的監(jiān)控系統(tǒng)以及操作人員的監(jiān)督之下，最大限度地避免人員操作帶來的風(fēng)險(xiǎn)。儀器儀表定期校驗(yàn)，并有校驗(yàn)合格且在有效期內(nèi)標(biāo)識(shí)。1.2.3滅菌后的物品必須在已滅菌區(qū)卸載。在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中無菌操作，必須存放于百級(jí)層流罩下，標(biāo)識(shí)清楚，并規(guī)定存放有效期。1.2.4再驗(yàn)證時(shí)，裝載方式利用照片（或圖片）來記錄，并將其滿足驗(yàn)證要求的照片（或圖

26、片）附于相關(guān)SOP中。生產(chǎn)時(shí)嚴(yán)格按照SOP的裝載方式進(jìn)行。2. 瓶的清洗和除熱原過程2.1 瓶清洗和除熱原過程及設(shè)備易出現(xiàn)的偏差：西林瓶本身具有缺陷；清洗西林瓶的注射用水和壓縮空氣的可見異物項(xiàng)目達(dá)不到要求；滅菌隧道烘箱除熱原的無菌保證值向低偏移，達(dá)不到無菌保證的要求；滅菌隧道烘箱的儀器儀表不準(zhǔn)確；最冷點(diǎn)達(dá)不到除熱原溫度；滅菌隧道烘箱的環(huán)境達(dá)不到百級(jí)要求。2.2控制上述偏差情況的基本方法或思路：2.2.1與藥品接觸的內(nèi)包材按GMP要求對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行嚴(yán)格的審計(jì)，其供應(yīng)商應(yīng)保持穩(wěn)定。2.2.2在清洗前對(duì)西林瓶進(jìn)行檢查，將有缺陷的西林瓶剔除。2.2.3非連續(xù)生產(chǎn)前對(duì)注射用水管道進(jìn)行純蒸汽消毒。壓縮空氣和

27、注射用水終端裝有除菌過濾器，每次洗瓶時(shí)檢查壓縮空氣和注射用水的可見異物，可見異物檢查合格才可以生產(chǎn)。 2.2.4每年對(duì)熱分布、熱穿透試驗(yàn)和微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)進(jìn)行再驗(yàn)證。在每次生產(chǎn)前，操作人員必須確認(rèn)設(shè)備相關(guān)參數(shù)，生產(chǎn)結(jié)束后對(duì)自動(dòng)打印的相關(guān)記錄進(jìn)行復(fù)核并歸檔保存，滅菌隧道烘箱的儀器儀表定期校驗(yàn)，并有校驗(yàn)合格且在有效期內(nèi)標(biāo)識(shí)。2.2.5每年對(duì)滅菌隧道烘箱內(nèi)的高效過濾器進(jìn)行檢漏測(cè)試試驗(yàn)和檢測(cè)隧道烘箱內(nèi)空氣懸浮粒子數(shù)達(dá)到百級(jí)要求。3.藥液配制過程3.1藥液配制過程易出現(xiàn)的偏差：原輔料微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素失控；注射用水的微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素失控；除菌過濾過程中除菌性不能完全保障；過濾器的長(zhǎng)時(shí)間使用，會(huì)使產(chǎn)品的有

28、關(guān)物質(zhì)增加；配濾系統(tǒng)在清洗、滅菌過程存在不可接受的殘留，污染下一批產(chǎn)品。3.2控制上述偏差情況的基本方法或思路： 3.2.1原輔料的購(gòu)進(jìn)按GMP要求嚴(yán)格把關(guān)，其供應(yīng)商應(yīng)保持穩(wěn)定。按批檢查微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素負(fù)荷，并確保物料的儲(chǔ)存條件、時(shí)間不會(huì)加大污染的風(fēng)險(xiǎn)。3.2.2嚴(yán)格規(guī)定藥液配制到除菌過濾的時(shí)間間隔，除菌過濾到灌裝的時(shí)間間隔。3.2.3對(duì)注射用水系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證，日常管理中，注射用水70以上循環(huán)，按照SOP要求，對(duì)總送、回水口和使用點(diǎn)取樣，進(jìn)行日常檢驗(yàn)。推薦對(duì)關(guān)鍵使用點(diǎn)（配制），每批投料時(shí)對(duì)注射用水進(jìn)行同步取樣，檢驗(yàn)微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素。3.2.4生產(chǎn)前后對(duì)除菌過濾器進(jìn)行完整性試驗(yàn)。濾芯應(yīng)定期更換

29、，按品種專用。3.2.5驗(yàn)證配濾系統(tǒng)清洗、滅菌過的有效性，生產(chǎn)過程嚴(yán)格按照SOP要求對(duì)配濾系統(tǒng)進(jìn)行清洗、滅菌，并加強(qiáng)操作人員的培訓(xùn)。4.無菌灌裝過程4.1無菌灌裝過程易出現(xiàn)的偏差：藥液的濃度變化，影響裝量準(zhǔn)確度；灌裝前環(huán)境對(duì)藥液質(zhì)量(無菌、澄明度、有關(guān)物質(zhì)、無菌轉(zhuǎn)移等)的影響；灌裝前操作人員對(duì)環(huán)境和灌裝過程的影響；無菌灌裝過程中的懸浮粒子和微生物不符合規(guī)定,溫濕度和壓差發(fā)生偏移。 4.2控制上述偏差情況的基本方法或思路：4.2.1藥液除菌過濾后進(jìn)行中間體檢測(cè)，由配制后藥液濃度確定半成品的裝量。為保障灌裝過程藥液澄明度和裝量的精確度，生產(chǎn)過程定時(shí)抽檢。無菌灌裝用的連接管硅膠管應(yīng)定期更換。4.2.

30、2藥液除菌過濾后密閉存放于帶呼吸器的不銹鋼桶內(nèi)，同時(shí)嚴(yán)格規(guī)定藥液在灌裝間的存放時(shí)間，以保證藥液質(zhì)量。4.2.3無菌操作崗位員工應(yīng)從素質(zhì)、教育和培訓(xùn)等方面較優(yōu)秀的人員中進(jìn)行挑選。通過一定形式保證無菌操作崗位員工穩(wěn)定，在減少員工流動(dòng)的同時(shí)，加強(qiáng)員工在無菌操作和微生物等方面的培訓(xùn)，避免在無菌操作過程中產(chǎn)生不規(guī)范的操作。無菌灌裝過程所用的工器具及灌裝機(jī)可拆卸部件均需經(jīng)過滅菌后才能進(jìn)入灌裝間進(jìn)行使用，灌裝機(jī)的其它部件在生產(chǎn)前必須進(jìn)行消毒，灌裝區(qū)的工作服需經(jīng)濕熱滅菌才可以使用。灌裝區(qū)一律使用經(jīng)過除菌過濾的消毒液和注射用水。灌裝區(qū)的操作人員在無菌灌裝操作過程中必須戴無菌手套進(jìn)行無菌灌裝操作，并對(duì)手部進(jìn)行定時(shí)消毒。進(jìn)箱過程中禁止操作人員進(jìn)出灌裝間。每年至少進(jìn)行二次培養(yǎng)基無菌灌裝試驗(yàn)，或有重大變更時(shí)進(jìn)行培養(yǎng)基無菌灌裝試驗(yàn)。4.2.4定時(shí)檢查空氣凈化系統(tǒng)的初、中效過濾器的阻力是否發(fā)生偏移，若偏移，對(duì)初、中效過濾器按相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行清洗?？照{(diào)高效過濾器每年進(jìn)行一次檢漏測(cè)試,定期用經(jīng)驗(yàn)證的消毒方法對(duì)環(huán)境進(jìn)行徹底消毒。明確規(guī)定對(duì)環(huán)境發(fā)生諸如停電、通風(fēng)系統(tǒng)故障、環(huán)境衛(wèi)生狀況超標(biāo)等偏差后應(yīng)采取調(diào)查、恢復(fù)的方法與措施。檢查無菌灌裝間的溫濕度計(jì)，是否在校正有效期內(nèi)；檢查空調(diào)系統(tǒng)的溫濕度控制系統(tǒng)是否發(fā)生