糖尿病基礎(chǔ)與臨床進(jìn)展

1、糖尿病基礎(chǔ)與臨床進(jìn)展及思考,DM流行病學(xué)現(xiàn)狀 病因?qū)W與發(fā)病機(jī)制研究 并發(fā)癥研究進(jìn)展 重視合并癥研究 DM診斷與分型 治療,20世紀(jì)40年代Joslin在美國(guó)首開糖尿病流行病學(xué)調(diào)查先河 通過(guò)糖尿病流行病學(xué)調(diào)查，明確糖尿病患病率、診斷率等，一方面提高認(rèn)識(shí)，另一方面可通過(guò)數(shù)字影響公共衛(wèi)生政策，對(duì)糖尿病防治具有重要推動(dòng)作用,糖尿病及其并發(fā)癥的流行病學(xué),我國(guó)DM主要是T2DM患病率急劇升高,T2DM患病率： 1979：1.00 1996：3.21 2002：4.37 年增 0.1以上,全國(guó)約4000萬(wàn)* 2002年衛(wèi)生部組織的全國(guó)調(diào)查顯示大城市20歲以上人群糖尿病患病率已達(dá)6.4% 2004年上海等大城

2、市DM患病率甚至已達(dá)10,中國(guó)糖尿病防治指南,我國(guó)DM患病率仍處于升高趨勢(shì)，人群日益龐大,且存在診斷率低、達(dá)標(biāo)率低等特點(diǎn)，DM防治形勢(shì)嚴(yán)峻，任重而道遠(yuǎn),病因?qū)W研究,糖尿病的遺傳學(xué)病因研究是熱點(diǎn)也是難點(diǎn) 糖尿病特別是T2DM具有十分復(fù)雜的異質(zhì)性，往往是多基因與環(huán)境綜合作用的結(jié)果，其遺傳學(xué)研究面臨巨大挑戰(zhàn)。 研究成果：發(fā)現(xiàn)多個(gè)單基因突變糖尿病，例如各型MODY及線粒體糖尿病等；發(fā)現(xiàn)一些DM相關(guān)的染色體位點(diǎn) 其它進(jìn)展不大,如何突破糖尿病遺傳學(xué)研究的困局？ 關(guān)鍵是采取新的研究策略 采用大樣本、分層、前瞻性研究 及多基因相互作用研究 引入更多的流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)理念和方法,DM發(fā)病機(jī)制及病理生理,發(fā)病機(jī)制

3、：兩條主旋律，IR與B細(xì)胞功能缺陷 T1DM是B細(xì)胞破壞，B細(xì)胞功能喪失 對(duì)于免疫機(jī)制導(dǎo)致T1DM患者胰島細(xì)胞破壞和T1DM的發(fā)生原因，至今仍不很明確，存在很多爭(zhēng)論及盲點(diǎn) T2DM的發(fā)病共同機(jī)制是B細(xì)胞功能缺陷對(duì)IR的失代償,胰島素敏感性與B細(xì)胞功能間存在相互依賴互動(dòng)式的雙曲線關(guān)系,2 型糖尿病的發(fā)病機(jī)制: 從曲線跌落,Bergman RN. Diabetes, 1989;38:1512-1527,胰島素抵抗:病因與機(jī)制,遺傳因素,環(huán)境因素,少見突變 胰島素受體 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子 信號(hào)蛋白 常見形式 大量未經(jīng)確認(rèn)的,較少運(yùn)動(dòng) 飲食過(guò)量 老齡化 用藥 高血糖 FFA升高,胰島素抵抗,細(xì)胞功能受損的原

4、因與機(jī)制,遺傳背景缺陷 多基因胰島素分泌損害 b細(xì)胞發(fā)育不良,高糖毒性 細(xì)胞中胰淀素和甘油三酯沉積,胰島素抵抗 的持續(xù)壓力,炎癥因子 高脂毒性,細(xì)胞自身胰島素抵抗,細(xì)胞由代償?shù)绞Т鷥數(shù)街饾u衰竭,細(xì)胞凋亡,T2DM發(fā)病機(jī)制相關(guān)的新觀點(diǎn)與概念,脂毒性 糖毒性 糖脂病 糖胖病 B細(xì)胞自身的IR T2DM與炎癥,脂毒性與糖毒性作用環(huán)節(jié),肝糖輸出 和,周邊組織利 用糖能力,胰島素分泌功能不全,胰島素分泌,組織對(duì)胰島素反應(yīng),高血糖 血癥,1.肥胖 2.家族史 3.不良生活習(xí)慣,糖毒性,FFA,脂毒性,糖脂病(diabetes mellipitus,糖脂病(diabetes mellipitus)是糖尿病的

5、新概念以及新術(shù)語(yǔ),脂代謝異常是T2DM的發(fā)病機(jī)理中的原發(fā)事件。這一概念的提出刷新了T2DM的發(fā)病機(jī)理，對(duì)T2DM的防治策略產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響,糖尿病肥胖病（diabesity,肥胖與T2DM的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，均是胰島素抵抗綜合征的重要部分。肥胖的致糖尿病作用及增加心血管危險(xiǎn)性是通過(guò)IR機(jī)制，可以使脂肪異位沉積，引起脂胰、脂肝、脂心等，即所謂“脂毒性” （lipotoxicity)。在此基礎(chǔ)上提出糖尿病肥胖病新概念,細(xì)胞自身胰島素抵抗的研究,細(xì)胞同樣是胰島素的作用靶點(diǎn)，專一性剔除胰島細(xì)胞自身的胰島素受體的小鼠，在葡萄糖刺激下，第一時(shí)相胰島素分泌完全缺失，第二相胰島素分泌也較為遲鈍，酷似2型糖尿病中的

6、細(xì)胞缺陷。 這一研究表明完整的胰島素信號(hào)系統(tǒng)為細(xì)胞本身分泌胰島素功能所必需，提示細(xì)胞水平的胰島素抵抗日久也會(huì)引起胰島素分泌下降，從而有可能以一元論：胰島素抵抗來(lái)解釋2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制及自然病程,T2DM一種慢性炎癥性疾病,炎癥在T2DM發(fā)病中可能的機(jī)制 炎癥因子通過(guò)干擾胰島素信號(hào)通路誘發(fā)IR 細(xì)胞因子通過(guò)炎癥過(guò)秤損傷B細(xì)胞功能 炎癥與T2DM血管并發(fā)癥 T2DM大血管病變主要是指動(dòng)脈粥樣硬化 在對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制的研究中已證實(shí)其是一種慢性炎癥性疾病,糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制,糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生與高血糖、高血壓、血脂紊亂、吸煙及遺傳背景等有關(guān) 既往認(rèn)為高血糖通過(guò)以下途徑引起組織器官損害 多元醇通

7、路活性增加、 AGEs（終末糖基化產(chǎn)物）形成增加、 PKC（蛋白激酶C）的激活、 己糖胺通路活性增加 Brownlee， ADA 2004年Banting 獎(jiǎng)獲得者提出糖尿病并發(fā)癥發(fā)病的統(tǒng)一機(jī)制學(xué)說(shuō),高血糖導(dǎo)致組織損害的統(tǒng)一機(jī)制學(xué)說(shuō),氧化應(yīng)激通過(guò)多種途徑造成細(xì)胞損傷,線粒體電子傳遞鏈過(guò)氧化物的產(chǎn)生過(guò)量,高血糖,多元醇途徑激活,AGE增加,PKC激活,己糖胺途徑激活,器官組織損傷,4大經(jīng)典途徑,統(tǒng)一機(jī)制學(xué)說(shuō),在體外實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)用解偶聯(lián)蛋白1（UCP-1）、錳超氧化物歧化酶（Mn SOD）等方法使線粒體中的超陽(yáng)陰離子水平恢復(fù)正常，可以抑制抑制PKC的激活、果糖胺的生成、AGE的形成和山梨醇的聚積,D

8、M合并癥研究受到重視,MS以中心性肥胖、高血糖、高血壓及血脂異常為主要特征，以胰島素抵抗為共同病理生理基礎(chǔ)的臨床癥候群。 代謝綜合征已成為當(dāng)今世界的重大健康問(wèn)題 存在多個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)，如WHO, ATPIII 2004年4月，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)提出我國(guó)人群的代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)新標(biāo)準(zhǔn)目前我國(guó)城市社區(qū)20歲以上成人代謝綜合征的患病率為14%-16,代謝綜合征（MS,肥胖,糖尿病的流行與全球性的肥胖危機(jī)有密切關(guān)系。兒童及青少年糖尿病與肥胖的關(guān)系更為密切。 肥胖是由于能量平衡失調(diào)，致使脂肪容量增多的狀態(tài)，常伴胰島素抵抗、血脂異常、血液高凝及低度炎癥狀態(tài)，是發(fā)展為T2DM和心血管疾病的重要危險(xiǎn)因子

9、,脂肪細(xì)胞內(nèi)分泌功能受到重視,多種脂肪細(xì)胞因子的發(fā)現(xiàn)及其作用機(jī)制的深入研究是近年肥胖、糖尿病研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)和亮點(diǎn)。 與炎癥、胰島素抵抗及細(xì)胞功能紊亂均有密切關(guān)系，如TNF-、IL-6、FFA等可降低胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，而脂聯(lián)素則可增加胰島素敏感性并刺激胰島素分泌,將血糖代謝異常置于更廣闊的代謝相關(guān)背景包括肥胖、血脂異常等狀況下，將更有利于認(rèn)識(shí)DM的本質(zhì)及其危害，有利于更好的控制DM及減輕其危害,DM分型 日趨完善全面,1965 WHO第一次分型報(bào)告 1980 WHO分型 1985 WHO分型 1997 ADA 和 1999 WHO分型,能更明確的反映各種糖尿病的病因及發(fā)病機(jī)制，有助于指導(dǎo)診斷與治療

10、,DM的分型日趨完善全面,新分型中原屬于2型糖尿病的MODY等被歸于特異性DM，反映了人們對(duì)單基因突變DM的進(jìn)一步認(rèn)識(shí) 新分型提出IFG、IGR的概念 IFG與 IGT 都是糖尿病前期狀態(tài)，但其代表了不同的病理生理學(xué)特點(diǎn)， IFG與基礎(chǔ)胰島素分泌缺陷和肝臟胰島素抵抗更相關(guān)，而IGT與外周組織（脂肪、肌肉等）胰島素抵抗和胰島細(xì)胞早時(shí)相分泌缺陷關(guān)系更密切,DM診斷更加嚴(yán)格細(xì)化,1997ADA首先將FPG切點(diǎn)從7.8降到7.0 提高了DM診斷的敏感性，更適于篩查，經(jīng)濟(jì)方便，重復(fù)性好 但仍存在對(duì)糖尿病患病的低估現(xiàn)象 2003年11月，ADA下調(diào)IFG切割點(diǎn)，從6.1mmol/L降至5.6mmol/L,

11、高血糖診斷標(biāo)準(zhǔn)的調(diào)節(jié),IFH 單純性空腹高血糖,CH,I-IFG 單純性空腹血糖受損,IFG+IGT,IPH 單純性 負(fù)荷后 高血糖,I-IGT 單純性 糖耐量 低減,FPG (mmol/l,2hr PPG(mmol/l,復(fù)合性高血糖,5.6,對(duì)糖尿病及糖調(diào)節(jié)受損（IGR）診斷標(biāo)準(zhǔn)的不斷修訂，反映了對(duì)高血糖危害認(rèn)識(shí)的逐漸深入 在糖尿病廣泛流行的社會(huì)背景下，這一修訂有利于糖尿病的早期診斷和早期治療，有利于防治心腦血管病變,糖尿病的診斷由血糖水平確定，其判為正?；虍惓５姆指铧c(diǎn)則是人為制定，主要是依據(jù)血糖水平對(duì)人類健康的危害程度。 隨著血糖水平對(duì)人類健康影響研究的深化，對(duì)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)中的血糖水平分

12、割點(diǎn)會(huì)不斷進(jìn)行修正,DM治療新理念,UKPDS與DDCT等大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果及 基礎(chǔ)研究的進(jìn)步已深刻影響了糖尿病治療理念 強(qiáng)化治療與達(dá)標(biāo)治療 超越血糖，綜合治療，控制多種危險(xiǎn)因素 重視新的危險(xiǎn)因素：低度慢性炎癥、微量白蛋白尿、高同型半胱氨酸血癥等 強(qiáng)調(diào)聯(lián)合用藥,DM治療新理念,更加強(qiáng)調(diào)B細(xì)胞功能在控制血糖上的地位 降低高糖毒性，B細(xì)胞休息理論 調(diào)整B細(xì)胞分泌模式控制血糖 保存B細(xì)胞，持久控制血糖 從保護(hù)B細(xì)胞角度，重新定義磺脲藥繼發(fā)失效,DM治療藥物與方法,口服降糖藥物選擇多樣化 磺脲類 新一代藥物 格列美脲 雙胍類 腸溶，緩釋 糖苷酶抑制劑 氨基酸衍生物 SZD類,DM治療藥物與方法,胰

13、島素 動(dòng)物胰島素 純度提高 NPH，PZI ，預(yù)混 劑型更豐富 基因工程人胰島素 免疫原性更小 胰島素類似物：超短效，長(zhǎng)效 更好的模擬生理胰島素分泌 注射系統(tǒng) 注射器 筆式注射器 特充 胰島素泵,胰腺、胰島移植,臨床胰島移植 2003年，美國(guó)胰島移植網(wǎng)絡(luò)組織共對(duì)36例患者進(jìn)行了胰島移植，成功率極高。Ryan等人發(fā)明了胰島評(píng)分（islet score）來(lái)評(píng)價(jià)胰島移植的成功性。 克服胰島移植中免疫排斥反應(yīng)的新策略 新型免疫抑制劑的應(yīng)用：如西羅莫司等 移植的胰島細(xì)胞免受破壞的保護(hù)措施：如免疫隔離微囊化技術(shù)、基因工程方法修飾細(xì)胞使其攜帶免疫保護(hù)基因等。 提高胰島供體的數(shù)量和質(zhì)量 胚胎或成體干細(xì)胞的誘導(dǎo)

14、分化及異源胰島的利用,展望未來(lái)：希望與挑戰(zhàn)并存,當(dāng)前糖尿病研究日趨深入 對(duì)糖尿病危害的認(rèn)識(shí)日趨理性 分型診斷日趨細(xì)化 治療手段日趨豐富 對(duì)糖尿病早期預(yù)防日趨重視,預(yù)示光明未來(lái):徹底消除糖尿病之痛,糖尿病中的抗炎治療,越來(lái)越多的研究提示2型糖尿病不僅是血糖紊亂的過(guò)程，還是一種炎癥性疾病。 在遺傳背景下，高熱量攝入、肥胖等均可導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加，免疫系統(tǒng)的激活從而產(chǎn)生各種炎癥因子，如TNF-、IL-6、IL-1、CRP等，誘導(dǎo)胰島素抵抗并影響細(xì)胞的功能，在大血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。 因此針對(duì)降低炎癥狀態(tài)的抗炎治療也成為全面控制代謝紊亂，預(yù)防及治療2型糖尿病大血管并發(fā)癥的新策略,抗炎治療,

15、炎癥及炎性細(xì)胞因子對(duì)胰島素抵抗和細(xì)胞功能紊亂有重要作用，供選的抗炎藥物包括 他汀類藥物 阿司匹林 抗氧化劑 噻唑烷二酮類 胰島素,糖尿病中的抗氧化治療,經(jīng)典抗氧化劑維生素E僅針對(duì)已形成的脂質(zhì)過(guò)氧化物，對(duì)O 2-所致的其它后果無(wú)影響，對(duì)糖尿病并發(fā)癥并無(wú)保護(hù)作用。 新型小分子復(fù)合物SOD或過(guò)氧化氫酶、L-丙酰肉毒堿、硫辛酸等顯示出改善線粒體功能，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度等作用。臨床療效及安全性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。 目前臨床應(yīng)用的TZDs、他汀類、ACEI類藥物均具有一定的胞內(nèi)抗氧化劑活性，對(duì)神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變、血管并發(fā)癥等具有保護(hù)作用,新藥物,胰高糖素樣肽（GLP-1）及其類似物 進(jìn)食后自腸道

16、釋放，可促進(jìn)葡萄糖等營(yíng)養(yǎng)物誘發(fā)的胰島素分泌、抑制胰高糖素的分泌，減慢胃排空。在外周靶組織可促進(jìn)肝臟和肌肉合成糖原及促進(jìn)脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取等。研究表明，Exenatide等 人工合成GLP-1類似物可降低血糖，減輕體重。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，還發(fā)現(xiàn)其可誘導(dǎo)產(chǎn)生新的分泌胰島素的細(xì)胞。 GLP-1的降解酶DPP-的抑制劑也是目前研究的熱點(diǎn),新藥物,PPAR-，PPAR-雙受體激動(dòng)劑 通過(guò)激活PPAR-受體，有效的降低瘦素水平，升高脂聯(lián)素水平，抑制TNF-等致IR細(xì)胞因子的生成 PPAR-受體參與肝細(xì)胞脂肪酸氧化和肌肉細(xì)胞脂代謝，活化后，使膽固醇向肝臟的轉(zhuǎn)運(yùn)增加，TG含量減少，并改善機(jī)體的高凝狀態(tài),C肽

17、研究發(fā)現(xiàn)，C肽是一種具有多種生物學(xué)活性的多肽類激素，可與特異性受體結(jié)合，通過(guò)激活細(xì)胞內(nèi)Na+-K+ ATP酶和NO合成酶等發(fā)揮激素樣作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究均證實(shí)，1型糖尿病者中聯(lián)合補(bǔ)充胰島素和C肽后，可以減輕和延緩腎臟、神經(jīng)、心血管等慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，為糖尿病治療提供了新的思路,正在研究的其他抗糖尿病藥物,主要針對(duì)胰島素抵抗的糖尿病治療藥物 包括PPARs激動(dòng)劑（PPAR-激動(dòng)劑、PPAR-激動(dòng)劑、dual PPARs激動(dòng)劑、PanPPARs激動(dòng)劑） RAS系統(tǒng)抑制劑（ACEI和ARB） 神經(jīng)肽Y 拮抗劑 -3 腎上腺素能受體激動(dòng)劑 蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑 大麻素受體拮抗劑 主要

18、針對(duì)胰島素絕對(duì)不足的治療藥物 環(huán)核苷酸磷酸二酯酶抑制劑、 嘌呤能（P2Y）受體激動(dòng)劑， 腸促胰島素激素（incretin） 胰高糖素拮抗劑 垂體腺苷酸環(huán)化酶激活劑等,糖尿病并發(fā)癥的新靶點(diǎn),氧自由基清除劑 右旋硫辛酸（可阻斷腎小球系膜基質(zhì)增生） 超氧化物歧化酶或催化類似物（可預(yù)防糖尿病腎?。?代謝信號(hào)通道阻斷劑 VitB1衍生物（激活轉(zhuǎn)羥乙醛酶，減少甘油醛和6磷酸果糖的形成，減少AGE和PKC途徑損害；苯磷硫胺可阻斷視網(wǎng)膜病變） PARP抑制劑（可全面阻斷4大代謝途徑,糖尿病未來(lái)的治療展望,21世紀(jì)糖尿病治療的主要特征： 基因治療 個(gè)體化治療 再生治療,基因治療,替代基因治療： 將一段能分泌胰島素的基因?qū)牖疾€(gè)體體內(nèi)，來(lái)彌補(bǔ)和糾正胰島素的缺乏。 免疫基因治療：主要適用于1型糖尿病。將能夠