藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定及其相關(guān)問題

1、藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定及其相關(guān)問題,1,主要內(nèi)容,起草背景 指導(dǎo)思想 設(shè)定核心章節(jié)主線 責(zé)任分工 工作流程 實(shí)施過程中有關(guān)問題,2,起草背景,作為2007年修訂的新藥品注冊管理辦法相配套的規(guī)范性文件，國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）于2008年6月3日發(fā)布實(shí)施了藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定（國食藥監(jiān)注2008255號（下稱規(guī)定），其目的是為進(jìn)一步規(guī)范藥品研制秩序，強(qiáng)化藥品注冊現(xiàn)場核查，保證核查工作質(zhì)量,3,指導(dǎo)思想（一,貫徹落實(shí)藥品注冊管理辦法有關(guān)藥品注冊研制現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的要求 盡可能做到 內(nèi)容合法化，保持一致性 過程程序化，保證可操作性 標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一化，保證核查質(zhì)量 分工合理化，提高行

2、政效率,4,指導(dǎo)思想（二,圍繞現(xiàn)場核查核心任務(wù)，設(shè)定核查工作目標(biāo) 確證真實(shí)性：實(shí)地確證藥品研制、生產(chǎn)情況以及原始記錄的真實(shí)性. 確認(rèn)申報(bào)資料的“三性”：真實(shí)性、準(zhǔn)確性、完整性. 確證工藝符合性：實(shí)地確證實(shí)際生產(chǎn)工藝是否與核定的或申報(bào)的生產(chǎn)工藝相符合,5,設(shè)定核心章節(jié)主線（一,規(guī)定共分7章59條，含5個(gè)附件； 明確各環(huán)節(jié) 現(xiàn)場核查執(zhí)行主體 工作流程 核查要點(diǎn) 判定原則 核查結(jié)果 文書、表格格式,6,設(shè)定核心章節(jié)主線（二,規(guī)定按研制和生產(chǎn)階段分類 臨床前研究現(xiàn)場核查 臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查 申報(bào)生產(chǎn)研制現(xiàn)場核查 生產(chǎn)現(xiàn)場檢查（上市前樣品批量生產(chǎn)） 對每一階段的執(zhí)行主體、程序、資料和樣品的交接作出詳細(xì)規(guī)定

3、，保證核查工作的可操作性,7,設(shè)定核心章節(jié)主線（三,規(guī)定按原因分類 常規(guī)核查 有因核查 規(guī)定設(shè)立了藥品注冊現(xiàn)場核查要點(diǎn)及判定原則，從藥學(xué)、藥理毒理、臨床試驗(yàn)及批量生產(chǎn)過程等多方面列舉了相應(yīng)的核查項(xiàng)目，提示現(xiàn)場核查的重點(diǎn)環(huán)節(jié)和關(guān)鍵要素，確保核查標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一化。同時(shí)，將仿制藥和補(bǔ)充申請的臨床試驗(yàn)納入核查范圍,8,職責(zé)分工（一,國家局 負(fù)責(zé)全國藥品注冊現(xiàn)場核查的組織協(xié)調(diào)和監(jiān)督管理 負(fù)責(zé)組織新藥、生物制品批準(zhǔn)上市前的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 負(fù)責(zé)組織進(jìn)口藥品注冊現(xiàn)場核查 負(fù)責(zé)組織對藥品審評過程中發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行現(xiàn)場核查 負(fù)責(zé)組織涉及藥品注冊重大案件的有因核查 組織協(xié)調(diào)和監(jiān)督管理、三種情形研制現(xiàn)場核查、四種情形生產(chǎn)現(xiàn)場檢

4、查,9,職責(zé)分工（二,藥品認(rèn)證管理中心 負(fù)責(zé)新藥、生物制品批準(zhǔn)上市前的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 二類藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 藥品審評中心 負(fù)責(zé)組織或參與對審評中發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行核查 可能涉及藥品研制現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查,10,職責(zé)分工（三,省局 負(fù)責(zé)所受理藥品注冊申請的研制現(xiàn)場核查； 負(fù)責(zé)所受理已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑 注冊申請的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查； 負(fù)責(zé)所受理仿制藥注冊申請的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查； 負(fù)責(zé)所受理藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓、變更處方和生產(chǎn) 工藝可能影響產(chǎn)品質(zhì)量等補(bǔ)充申請的生產(chǎn)現(xiàn)場檢 查； 負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)的有因核查。 所有受理品種的研制現(xiàn)場核查、四種情形生產(chǎn)現(xiàn)場檢查,11,職責(zé)分工（四,說明：研制工作跨省進(jìn)行的藥

5、品注冊申請，研制現(xiàn)場核查工作由受理該申請的省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)，研制現(xiàn)場所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)予以協(xié)助,12,現(xiàn)場核查分類,新藥（報(bào)臨床和臨床后報(bào)生產(chǎn)） 新藥管理（報(bào)臨床、臨床后報(bào)生產(chǎn)、直接報(bào)生產(chǎn)） 仿制（報(bào)生產(chǎn)、報(bào)生產(chǎn)批臨床） 補(bǔ)充申請（生產(chǎn)工藝未變更、生產(chǎn)工藝變更,現(xiàn)場核查分類,新藥報(bào)臨床：僅進(jìn)行研制現(xiàn)場核查，不抽樣。 依據(jù)：藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定第8條,現(xiàn)場核查分類,新藥臨床后報(bào)生產(chǎn)：進(jìn)行研制現(xiàn)場核查，抽取研制的連續(xù)3批樣品；同時(shí)進(jìn)行臨床試驗(yàn)核查（含生物等效性）；國家局藥審中心審評符合規(guī)定后由國家局藥品認(rèn)證管理中心進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，同時(shí)抽取1批樣

6、品。 依據(jù)：藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定第6條、10條、13條、1518條,現(xiàn)場核查分類,新藥管理（化5，中7、8）報(bào)臨床：僅進(jìn)行研制現(xiàn)場核查，不抽樣。 依據(jù)：藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定第8條,現(xiàn)場核查分類,新藥管理（化5，中7、8）臨床后報(bào)生產(chǎn)：進(jìn)行研制現(xiàn)場核查，抽取研制的連續(xù)3批樣品；同時(shí)進(jìn)行臨床試驗(yàn)核查（含生物等效性）；國家局藥審中心審評符合規(guī)定后由省局認(rèn)證中心進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，同時(shí)抽取1批樣品。 依據(jù)：藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定第13條、2023條,現(xiàn)場核查分類,新藥管理（化5，中8）直接報(bào)生產(chǎn)：僅進(jìn)行研制現(xiàn)場核查，抽取研制的連續(xù)3批樣品；國家局藥審中心審評完畢符合規(guī)定后由省局認(rèn)證中心進(jìn)行生產(chǎn)

7、現(xiàn)場檢查，同時(shí)抽取1批樣品。 依據(jù)：藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定第13條、2023條,現(xiàn)場核查分類,仿制直接報(bào)生產(chǎn)：進(jìn)行研制現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。同時(shí)抽取包括生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批次的連續(xù)3批生產(chǎn)規(guī)模樣品。 依據(jù)：藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定第6條，第2027條,現(xiàn)場核查分類,仿制（口服制劑）批臨床后報(bào)藥審中心（一報(bào)兩批）：口服制劑直接報(bào)生產(chǎn)，但國家局會(huì)先發(fā)進(jìn)行生物等效性的臨床試驗(yàn)批件，臨床試驗(yàn)結(jié)束后，企業(yè)需打報(bào)告到注冊處申請生物等效性的現(xiàn)場核查，核查結(jié)束后隨省局藥品研制現(xiàn)場核查報(bào)告表+生物等效性資料一起報(bào)到國家局藥審中心。國家局審評符合要求，發(fā)生產(chǎn)批件。 依據(jù)：藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定第11條,現(xiàn)場核查分

8、類,補(bǔ)充申請（生產(chǎn)工藝未變更）：僅進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，同時(shí)抽取連續(xù)3批樣品。如變更生產(chǎn)場地，技術(shù)轉(zhuǎn)讓等。 依據(jù)：藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定第30、32條,現(xiàn)場核查分類,補(bǔ)充申請（變更影響產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝）：國家局藥審中心審評完畢符合規(guī)定后由省局認(rèn)證中心進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，同時(shí)抽取連續(xù)3批樣品。如改變生產(chǎn)工藝或國家局認(rèn)為可能改變生產(chǎn)工藝的補(bǔ)充申請。 依據(jù)：藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定第31、32條,生產(chǎn)現(xiàn)場檢查類型,第一種類型報(bào)仿制：生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表5份，省局存檔1份，認(rèn)證中心存檔1份，企業(yè)存檔1份，報(bào)國家局2份,生產(chǎn)現(xiàn)場檢查類型,第二種類型已批品種：均需向注冊處申請進(jìn)行現(xiàn)場核查的請示原件1份 第一步

9、：生產(chǎn)現(xiàn)場檢查（以文號計(jì)）：生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表3份，省局存檔1份，認(rèn)證中心存檔1份，企業(yè)存檔1份+ 2份批件及其附件的復(fù)印件（省局和認(rèn)證中心各1份）（依據(jù)國食藥監(jiān)注【2007】596號文，與省所上市前三批抽樣相結(jié)合，省局抽生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批次樣品，另外2批樣品由省所抽樣；藥品批準(zhǔn)文號的范圍為2007年10月1日前受理2007年10月1日后獲得文號注冊申請過程中未進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的品種。 第二步：省局生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報(bào)告 + 企業(yè)主動(dòng)送到注冊處的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批次的1份省所檢驗(yàn)報(bào)告書原件-省局出具同意藥品注冊生產(chǎn)通知書-企業(yè)才能生產(chǎn)銷售該品種,生產(chǎn)現(xiàn)場檢查類型,第三種類型補(bǔ)充申請：見附表，均為生產(chǎn)現(xiàn)場檢查

10、。生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表原件4份（省局存檔1份，認(rèn)證中心存檔1份，企業(yè)存檔1份，報(bào)國家局1份） 1、省局直接進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查（變更生產(chǎn)場地，技術(shù)轉(zhuǎn)讓等） 2、國家局審評完畢通知省局進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查（改生產(chǎn)工藝等,生產(chǎn)現(xiàn)場檢查類型,第四種類型待批品種或其他： 依據(jù)國食藥監(jiān)注【2007】596號，待批品種指2007年10月1日之后受理但未進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查品種，由國家局藥品審評中心通知企業(yè)（轉(zhuǎn)報(bào)省局）或直接通知省局（轉(zhuǎn)報(bào)企業(yè)）進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。按新藥管理的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查等,實(shí)施過程中有關(guān)問題,研制部分： 對于同時(shí)進(jìn)行多品種研制的單位，查看原始記錄、儀器設(shè)備的使用記錄，其設(shè)備與檢測儀器在同時(shí)間重疊使用的情況

11、，人員同一時(shí)間出現(xiàn)在多個(gè)品種的試驗(yàn)中，特別是檢驗(yàn)人員交叉試驗(yàn)情況、儀器的購入、調(diào)試與研制時(shí)間有出入。 原輔料等購入時(shí)間或供貨時(shí)間與樣品試制時(shí)間不對應(yīng)，購入量不滿足樣品試制的需求。 對照研究所用對照藥品無來源證明,27,實(shí)施過程中有關(guān)問題,對照品/標(biāo)準(zhǔn)品無中檢所購貨發(fā)票；工作對照品的制備、標(biāo)化、賦值及使用管理等不嚴(yán)謹(jǐn)或不規(guī)范； 研究原始數(shù)據(jù)格式與所用的儀器設(shè)備不匹配；數(shù)據(jù)不合常理（如裝量等小數(shù)點(diǎn)的位數(shù)，非水滴定空白消耗值，卡氏測定不是每次標(biāo)化滴定液,28,實(shí)施過程中有關(guān)問題,藥學(xué)研究的數(shù)據(jù)和圖譜方面 數(shù)據(jù)及圖譜溯源性問題比較突出 未提供數(shù)據(jù)和/或圖譜為結(jié)果提供支持 圖譜的規(guī)范性不符合要求 數(shù)據(jù)內(nèi)

12、容和格式不符合要求,29,實(shí)施過程中有關(guān)問題,數(shù)據(jù)圖譜溯源性問題 -第一類 同一單位不同品種，或不同單位同一品種/不同品種之間的研究資料的問題、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、照片/圖譜相同或有較明確證據(jù)的雷同，包括：研究資料中主要試驗(yàn)數(shù)據(jù)一致，TLC照片特征明顯、可以確認(rèn)相同，研究圖譜雷同（如HPLC圖譜峰形相似可以重疊并有多數(shù)峰或全部峰保留時(shí)間相同）等,30,實(shí)施過程中有關(guān)問題,數(shù)據(jù)圖譜溯源性問題-第二類 不同申請人申請?jiān)纤幍暮铣晒に嚶肪€相同，且經(jīng)試驗(yàn)摸索確定的工藝條件相同（只是投料量按比例放大/縮小的）；不同申請人申請制劑的處方工藝類同，且經(jīng)試驗(yàn)摸索確定的關(guān)鍵工藝參數(shù)完全相同,31,實(shí)施過程中有關(guān)問題,數(shù)據(jù)

13、圖譜溯源性問題-第三類 （同一品種）HPLC/GC圖譜各峰的保留時(shí)間、峰面積（和/或峰高）完全一致，或多個(gè)峰中僅個(gè)別峰有微小差別，或TLC照片完全一致，存在一圖多用的問題（包括：同一時(shí)間點(diǎn)不同批號樣品、不同時(shí)間點(diǎn)相同批號或不同批號樣品等）。 一點(diǎn)說明: 即使并非所有的峰保留時(shí)間或峰面積一致，但如果試驗(yàn)日期相隔數(shù)日乃至數(shù)月仍出現(xiàn)較大的一致性，也在實(shí)際工作中幾乎不可能出現(xiàn)，即使單峰也是如此 同時(shí)考慮容量因子、圖譜類型、保留時(shí)間的有效位數(shù),32,某品種退審理由：經(jīng)審查，本品申報(bào)資料存在嚴(yán)重缺陷或雷同現(xiàn)象，如10號、14號資料中所附的所有圖譜都沒有詳細(xì)的試驗(yàn)時(shí)間記錄。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定，有關(guān)物質(zhì)供試液濃度

14、為2.0mf/ml。含量測定供試液為0.5mg/ml，而14號資料中采用“取含量測定供試液作為有關(guān)物質(zhì)供試液,33,實(shí)施過程中有關(guān)問題,數(shù)據(jù)圖譜溯源性問題-第四類 HPLC色譜圖采集時(shí)間與運(yùn)行時(shí)間矛盾 該項(xiàng)問題主要依據(jù)連續(xù)試驗(yàn)得到的圖譜中的采集時(shí)間先于研究資料中方法規(guī)定的時(shí)間和圖譜顯示的試驗(yàn)時(shí)間進(jìn)行判定，還包括連續(xù)多張HPLC圖譜中運(yùn)行時(shí)間與采樣時(shí)間銜接正好吻合的問題,34,實(shí)施過程中有關(guān)問題,數(shù)據(jù)圖譜溯源性問題-第五類 HPLC色譜圖保留時(shí)間與坐標(biāo)軸標(biāo)示矛盾，或數(shù)據(jù)表與圖中保留時(shí)間不一致,35,實(shí)施過程中有關(guān)問題,數(shù)據(jù)圖譜溯源性問題-第六類 不同申報(bào)單位或同一申報(bào)單位不同批號樣品的IR、粉末

15、X線衍射、UV、核磁共振等圖譜及相關(guān)數(shù)據(jù)（UV指波長和吸收度）完全一致,36,實(shí)施過程中有關(guān)問題,數(shù)據(jù)圖譜溯源性問題-第七類 HPLC色譜圖中各峰保留時(shí)間的絕對差值相同或呈規(guī)律性變化，不符合色譜行為的基本規(guī)律（包括：同一時(shí)間點(diǎn)不同批號樣品、不同時(shí)間點(diǎn)相同批號或不同批號樣品等,37,實(shí)施過程中有關(guān)問題,數(shù)據(jù)圖譜溯源性問題-第八類 效價(jià)測定中，抑菌圈數(shù)據(jù)相同；或微生物方法學(xué)研究中，試驗(yàn)組的數(shù)據(jù)相同（包括：不同時(shí)間點(diǎn)、不同批號等,38,實(shí)施過程中有關(guān)問題,數(shù)據(jù)圖譜溯源性問題-第九類 圖譜信息部分存在明顯有悖常理之處 如某抗生素原料的資料14中圖148的采樣時(shí)間為“28：18：26” 如某頭孢類粉針的

16、資料14中一張HPLC圖譜中數(shù)據(jù)采集日期為“Jnn 05，2005”，而其它圖譜上日期均為Jun,39,實(shí)施過程中有關(guān)問題,我省某退審品種，退審理由之一定性研究加速試驗(yàn)中有關(guān)物質(zhì)呈明顯下降趨勢，長期試驗(yàn)0時(shí)兩規(guī)格各三批樣品的有關(guān)物質(zhì)約為1.261.29%，3至24個(gè)月時(shí)下降至0.71.0%左右，但36個(gè)月時(shí)又升高到2.0%左右，變化不合常理；同樣批號兩規(guī)格各三批樣品的自檢報(bào)告（報(bào)告日期2005.01.31）顯示有關(guān)物質(zhì)約為0.790.82%，而省所檢驗(yàn)報(bào)告（報(bào)告日期2005.10.13）顯示有關(guān)物質(zhì)約為2.42.5%，二者相差較大。由于有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果變異較大且未給予合理解釋，根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法

17、準(zhǔn)確判斷本品中的雜質(zhì)情況，也無法對藥品質(zhì)量和穩(wěn)定性進(jìn)行評價(jià),40,實(shí)施過程中有關(guān)問題,未提供數(shù)據(jù)和/或圖譜為結(jié)果提供支持 既往品種中此種類型常有發(fā)生，尤以處方工藝研究中篩選數(shù)據(jù)和圖譜缺失、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性中有關(guān)物質(zhì)圖譜缺失情況為多 常見穩(wěn)定性研究資料中只提供部分時(shí)間點(diǎn)的圖譜，不能了解有關(guān)物質(zhì)等的變化趨勢，無法對于產(chǎn)品穩(wěn)定性情況做出良好判斷，導(dǎo)致評價(jià)受限,41,實(shí)施過程中有關(guān)問題,某品種退審理由： 質(zhì)量研究資料中未提供有關(guān)物質(zhì)檢查的方法學(xué)驗(yàn)證圖譜（TLC照片），無法判斷方法的可行性；同時(shí)，穩(wěn)定性研究資料中也未提供有關(guān)物質(zhì)檢查圖譜（TLC照片），無法評價(jià)藥品的穩(wěn)定性,42,實(shí)施過程中有關(guān)問題,圖譜

18、的規(guī)范性不符合要求 圖譜的排列次序不整齊，未建立與資料一一對應(yīng)的關(guān)系 缺少標(biāo)題，不清楚每張圖譜的實(shí)際內(nèi)容 缺少必要信息（“禿頭”圖譜），對于進(jìn)樣時(shí)間、打印時(shí)間等沒有體現(xiàn) 部分信息采用非統(tǒng)一術(shù)語，難以理解和評價(jià),43,實(shí)施過程中有關(guān)問題,數(shù)據(jù)內(nèi)容和格式不符合要求 部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失 某注射液提供的研究數(shù)據(jù)不完整，例如滅菌工藝研究中，未提供滅菌前的含量測定、有關(guān)物質(zhì)檢查和pH檢查數(shù)據(jù)，也未提供滅菌后的有關(guān)物質(zhì)檢查數(shù)據(jù)，無法評價(jià)滅菌工藝選擇的合理性,44,實(shí)施過程中有關(guān)問題,數(shù)據(jù)內(nèi)容和格式不符合要求 前后數(shù)據(jù)不一致 某原料原報(bào)資料和補(bǔ)充資料中部分質(zhì)控項(xiàng)目例如酸度、熾灼殘?jiān)鹊臄?shù)據(jù)前后有較大差距，且未能給予

19、合理解釋，導(dǎo)致無法確認(rèn)研究數(shù)據(jù)的真實(shí)性,45,實(shí)施過程中有關(guān)問題,數(shù)據(jù)內(nèi)容和格式不符合要求 計(jì)算數(shù)據(jù)與圖譜信息不相符 對于需要通過計(jì)算獲得的數(shù)據(jù)，要特別關(guān)注計(jì)算過程的準(zhǔn)確性，避免出現(xiàn)與圖譜信息不符，導(dǎo)致試驗(yàn)數(shù)據(jù)出錯(cuò)的情況，目前有部分研究資料出現(xiàn)該類問題,46,實(shí)施過程中有關(guān)問題,數(shù)據(jù)內(nèi)容和格式不符合要求 缺少具體內(nèi)容，如有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果僅以“符合要求”標(biāo)注 某粉針有關(guān)物質(zhì)檢查的方法學(xué)及穩(wěn)定性研究均未提供具體測定數(shù)據(jù)，所提供的HPLC圖譜上未標(biāo)明相應(yīng)的保留時(shí)間、積分面積等必要的參數(shù)，無法確定有關(guān)物質(zhì)的具體數(shù)據(jù)以及限度的合理性,47,實(shí)施過程中有關(guān)問題,檢驗(yàn)方法： 某品種退審理由：有關(guān)物質(zhì)檢查采用

20、含量測定項(xiàng)下的等度洗脫條件，未經(jīng)充分研究即棄用中國藥典收載的梯度洗脫條件。高溫、高濕、光照影響因素試驗(yàn)結(jié)果均顯示，樣品放置10天后含量下降5%以上，而有關(guān)物質(zhì)增加上不到0.1%，提示所有方法不能有效檢出本品中可能存在的降解產(chǎn)物，根據(jù)現(xiàn)有結(jié)果，無法評價(jià)藥品質(zhì)量和穩(wěn)定性,48,實(shí)施過程中有關(guān)問題,藥理毒理資料 研究儀器購入時(shí)間與實(shí)驗(yàn)時(shí)間的銜接性； 能飼養(yǎng)的動(dòng)物數(shù)與實(shí)驗(yàn)所需的動(dòng)物數(shù)的一致 性； 動(dòng)物的購置憑證上顯示的動(dòng)物數(shù)量、購置 時(shí)間和申報(bào)資料的對應(yīng)性； 組織病理切片是否整理歸類，明確標(biāo)示， 保存規(guī)范而完整,49,實(shí)施過程中有關(guān)問題,病理照片與根據(jù)照片所下的病理結(jié)論不一致。 過敏性、刺激性試驗(yàn)的具

21、體方法未按照相應(yīng)的指導(dǎo)原則進(jìn)行。 試驗(yàn)項(xiàng)目缺項(xiàng)。如膏劑，除做過敏外，還需做皮膚刺激性試驗(yàn),50,實(shí)施過程中有關(guān)問題,處方工藝是國外授權(quán)的，其工藝篩選是否可免做？ 完全免不可以，因是生產(chǎn)場地發(fā)生變化，驗(yàn)證工作仍要做,51,實(shí)施過程中有關(guān)問題,申報(bào)生產(chǎn)研制現(xiàn)場核查的（三批）樣品是否用上市包裝？如果全部包裝，易造成包材浪費(fèi)（因不能上市銷售），是否可僅包裝部分？ 根據(jù)抽樣規(guī)定，因有隨機(jī)性的計(jì)算要求，如果不包裝完畢，無法實(shí)施抽樣的原則?？梢圆挥蒙鲜械牟噬珮?biāo)簽，打印標(biāo)簽即可。 在附件2藥品研制情況申報(bào)表中已事先填寫了樣品試制批號、原輔料來源及用量、試制量等信息。抽樣表中有“抽樣量”和“完整包裝數(shù)量”等內(nèi)容

22、。有試制量也就能計(jì)算出包裝量，全部包裝還是部分包裝結(jié)合抽樣原則,52,實(shí)施過程中有關(guān)問題,申請報(bào)生產(chǎn)注冊申請時(shí)，要求樣品在本企業(yè)進(jìn)行，但對“三新”的情況，報(bào)生產(chǎn)的樣品是在哪里做？ 辦法第63條已有明確規(guī)定。新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建藥品生產(chǎn)車間或者新增生產(chǎn)劑型的，其樣品生產(chǎn)過程應(yīng)當(dāng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。 批量問題如何把握？ 目前SFDA沒有具體規(guī)定，企業(yè)自己確定，根據(jù)設(shè)備、品種及以后上市生產(chǎn)量等進(jìn)行估“量,53,實(shí)施過程中有關(guān)問題,研制現(xiàn)場核查可以委托研制方省局進(jìn)行，只要受托方（省局）愿意即可。 對于真實(shí)性問題法規(guī)沒有“緩沖地帶”，有真實(shí)性問題一律否決！ 不允許原始記錄是申

23、報(bào)資料的翻版，原始記錄的信息量大于申報(bào)資料；如：對于制劑，在原始記錄中，有輔料種類的篩選、輔料用量的篩選、工藝參數(shù)的確定等研究內(nèi)容 關(guān)于輔料的問題：對于高風(fēng)險(xiǎn)品種（如注射劑）的輔料要采用注射級的、有文號的、有標(biāo)準(zhǔn)的輔料；對于其他劑型：盡可能采用藥用標(biāo)準(zhǔn)的輔料。 關(guān)于直接接觸藥品的包材問題：在對方有報(bào)告書的情況下，研究者仍需自檢,54,實(shí)施過程中有關(guān)問題,臨床部分 臨床研究在藥品有效期內(nèi)，因各種原因的影響完不成，是否可以換批號？ 方案中盡量采用同一個(gè)批號的樣品，但因藥品的有效期短（如生物藥）只能換批號時(shí)，應(yīng)專門建立一份文件，試驗(yàn)藥的批號登記表，避免臨床因不同時(shí)段不同批號的試驗(yàn)藥出現(xiàn)不同的結(jié)論（包

24、括療效和不良反應(yīng)）。 有時(shí)候病例入選困難，拖延了時(shí)間，怎么辦？ 如果確實(shí)因入選困難，解決的辦法：增加分中心，不要因此延時(shí)，過了樣品有效期而換樣品批號。只要是雙盲試驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)員與申請人在開始時(shí)對樣品已編號，換批號就不符合要求了,55,實(shí)施過程中有關(guān)問題,現(xiàn)行法規(guī)沒有要求每個(gè)分中心至少應(yīng)完成多少例病例，只要求試驗(yàn)組與對照組是相同的比例。不能由申請人提供隨機(jī)表，必須是由統(tǒng)計(jì)單位產(chǎn)生隨機(jī)表。除有總表外，還有補(bǔ)充編碼表，按分中心、分層、分段給各分中心，隨機(jī)號不會(huì)重復(fù)。如果分中心A已完成，B中心慢，此時(shí)不能把B中心的隨機(jī)號調(diào)給A中心，只能從補(bǔ)充編碼中調(diào)配。 臨床試驗(yàn)分在各地，現(xiàn)場檢查如何進(jìn)行的？ 省局至少抽

25、查60醫(yī)院進(jìn)行，到每個(gè)醫(yī)院里查60的病例。 對臨床樣品制備是否核查視情況而定，且是靜態(tài)地回顧性核查,56,實(shí)施過程中有關(guān)問題,臨床試驗(yàn)核查常見問題: 臨床批件 無SFDA批件或批件效期已過； 倫理委員會(huì) 無倫理委員會(huì)批件或先實(shí)施、后批準(zhǔn)； 知情同意書 知情同意書丟失或不完整，且無合理解釋； 受試者知情同意書缺乏受試者和/或研究者簽字,57,實(shí)施過程中有關(guān)問題,與臨床批件要求不符合 某品種退審理由之一：本品生物等效性試驗(yàn)報(bào)告顯示，受試制劑和參比制劑均用溫開水200ml送服，給藥方式與本品藥物臨床試驗(yàn)批件的要求不符,58,實(shí)施過程中有關(guān)問題,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)不合理 某品種退審理由：1、本品完成的生

26、物等效性試驗(yàn)中方法學(xué)研究不完整，方法的靈敏度不能滿足測定的要求，不能進(jìn)行等效性評價(jià)。2、試驗(yàn)中單次給藥劑量（500mg）為批準(zhǔn)單次用量（250mg）的2倍，此選擇缺乏依據(jù)且不符合臨床實(shí)際用量,59,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)不合理 某品種退審理由：本品生物等效性研究所用分析方法的靈敏度不能滿足生物樣本檢測要求，半數(shù)受試者的血藥濃度僅能測到12小時(shí)，未達(dá)到3個(gè)消除半衰期，同時(shí)血藥濃度測定采用峰高定量，但提供的色譜圖顯示丁咯地爾峰的峰形較差，無法用峰高準(zhǔn)確定量。綜上，由于生物等效性試驗(yàn)所用分析方法存在問題，無法對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評價(jià),60,實(shí)施過程中有關(guān)問題,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)不合理 頭孢丙烯制劑：頭孢丙烯為順式

27、和反式的混合物，本品生物等效性研究只檢測了順式異構(gòu)體，未對反式異構(gòu)體進(jìn)行檢測，不能真實(shí)反映血漿中頭孢丙烯的濃度。現(xiàn)血藥濃度測定的方法不可行，進(jìn)而不能全面評價(jià)本品生物等效性研究結(jié)果。據(jù)藥品注冊管理辦法的第一百五十四條（三）不批準(zhǔn)本品的仿制藥注冊申請,61,實(shí)施過程中有關(guān)問題,實(shí)施過程中有關(guān)問題,違背試驗(yàn)方案 未按隨機(jī)編號入組，入組日期與編號順序不符，未按藥物編號依入組時(shí)間順序發(fā)放藥物； 入組受試者不符合納入或排除標(biāo)準(zhǔn)要求； 未完成方案規(guī)定檢查項(xiàng)目或未遵循規(guī)定的時(shí)間窗； 未記錄合并用藥或應(yīng)用禁用藥物,62,實(shí)施過程中有關(guān)問題,原始病例溯源 不能提供病例號； 住院病歷中無任何與藥物臨床試驗(yàn)有關(guān)的記錄

28、或記錄不全； 門診受試者無門診病歷,63,實(shí)施過程中有關(guān)問題,檢查結(jié)果溯源 化驗(yàn)檢查單存在信息不全（缺乏受試者姓名、編號、送檢時(shí)間和檢驗(yàn)報(bào)告時(shí)間等）、檢驗(yàn)檢查日期與試驗(yàn)日期不一致； 化驗(yàn)檢查單難以溯源（原始數(shù)據(jù)缺乏、丟失或暫時(shí)無法查詢,64,實(shí)施過程中有關(guān)問題,藥物管理 無藥物管理相關(guān)記錄或記錄不完整； 試驗(yàn)用藥品數(shù)量在接受、使用、回收記錄上不一致，且與實(shí)際用量不一致； 藥物分發(fā)不當(dāng)； 回收藥物數(shù)量異常； 藥物儲存不當(dāng)或藥物已過效期仍用于臨床試驗(yàn)； 試驗(yàn)用藥檢驗(yàn)報(bào)告所檢批號非臨床試驗(yàn)用藥批號,65,實(shí)施過程中有關(guān)問題,原始病例、CRF表、申報(bào)資料內(nèi)容不一致： 用藥記錄、用法用量、療程； 合并用

29、藥情況未在CRF表中記錄，統(tǒng)計(jì)報(bào)告表中也未相應(yīng)體現(xiàn)，影響統(tǒng)計(jì)分析； 療效和安全性數(shù)據(jù)與CRF表記錄內(nèi)容不符； 基線情況不一致,66,實(shí)施過程中有關(guān)問題,CRF表中存在的常見問題 記錄內(nèi)容與所附化驗(yàn)檢查單相應(yīng)數(shù)據(jù)前后不一致； CRF中的涂改現(xiàn)象，不能溯源； 統(tǒng)計(jì)報(bào)告或數(shù)據(jù)庫信息與CRF、原始病歷、甚至臨床試驗(yàn)報(bào)告內(nèi)容不符,67,實(shí)施過程中有關(guān)問題,圖譜存在的問題 某品種退審理由：本品生物等效性試驗(yàn)中血藥濃度測定采用外標(biāo)法且用峰高定量，但提供的色譜圖未見明顯的可分辯的色譜峰，米諾環(huán)素峰的峰形不佳，用峰高定量準(zhǔn)確度差，試驗(yàn)數(shù)據(jù)不可靠。同時(shí)，未提供隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線數(shù)據(jù)和用于計(jì)算結(jié)果的回歸方程,68,實(shí)施過

30、程中有關(guān)問題,臨床試驗(yàn)過程中的不良事件 原始病例中無AE記錄； AE未記錄于CRF中； 日記卡記錄的AE未在CRF或/和原始病例中記錄 不按規(guī)定報(bào)告SAE,69,實(shí)施過程中有關(guān)問題,生產(chǎn)現(xiàn)場檢查部分 3+6類的品種如何檢查？ 36類的品種，當(dāng)前還必須將原料和制劑分別申請分別檢查，因?yàn)檎J(rèn)證中心只有新藥和生物制品的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的職責(zé)，而省局負(fù)責(zé)的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查內(nèi)容較多，這在當(dāng)前不宜相互替做，并且在具體程序運(yùn)作上也存在障礙,70,實(shí)施過程中有關(guān)問題,對于省局負(fù)責(zé)的如仿制藥（6類）如何檢查？ 2批靜態(tài)，1批是動(dòng)態(tài)。 補(bǔ)充：辦法第77條規(guī)定：“并應(yīng)當(dāng)根據(jù)申請人提供的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，現(xiàn)場抽取連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品，送藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)”。 此段法規(guī)文字描述是要抽樣3批，但沒有表述“生產(chǎn)現(xiàn)場檢查”3批,71,實(shí)施過程中有關(guān)問題,驗(yàn)證三批與動(dòng)態(tài)三批是否可合二為一，一起檢查？ 辦法怎么要求怎么做，SFDA不評判