系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷及治療

1、系統(tǒng)性紅斑狼瘡的 診斷及治療,概 念,系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種多系統(tǒng)、多器官受累的全身性自身免疫病。 * 臨床表現(xiàn)復(fù)雜，多系統(tǒng)損害。 * 血清中有多種自身抗體。 * 患病率為4070/10萬(wàn)人，男女之比 為1:913。發(fā)病高峰為生育期,發(fā)病原因,感染因素：細(xì)菌、病毒等 、自身免疫紊亂 、環(huán)境因素：如紫外線、化學(xué)物質(zhì) 、遺傳因素 、性激素失調(diào),與SLE相關(guān)的環(huán)境因子,肯定有關(guān)的： 紫外線、感染（細(xì)菌，病毒） 很可能有關(guān)的： 化學(xué)物質(zhì)：肼類、酒石酸、食物色素、染發(fā)劑 (含芳香族胺) 、 其他芳香族胺 食 物：含補(bǔ)骨脂素的（芹菜，無(wú)花果，歐芹，防風(fēng)） 含聯(lián)胺基團(tuán)的（蘑菇，煙熏食物） 含L-刀豆素的（苜蓿

2、，豆莢類） 精神因素：心理壓力 可能有關(guān)的： 煙草（含聯(lián)胺、芳香族胺），氯化乙烯， 石棉，硅石， 硅酮多聚物，免疫接種,遺傳因素與SLE的關(guān)系,1. 家族發(fā)病的傾向 2. 同卵雙生子SLE患病率25-70% 3. 異卵雙生子SLE患病率1-3% 4. HLA、TCR基因參與 * 普通人群40-50/10萬(wàn)人,與SLE相關(guān)的基因,1. HLA-I： HLA-DQa , DQb, DQW5,6 (與自身抗體有關(guān)） 2. HLA-II： HLA-DR2 , HLA-DR3 3. HLA-III: C1、 C1q、C1r/s、C4、C2缺乏， TNF-a表達(dá)減低 4. TCR: Vb2,7 5. 自身

3、免疫基因：,SLE的細(xì)胞免疫異常,1. Th2活化增強(qiáng)(IL6, IL10增加) 致體液免疫增強(qiáng) 2. Th1活化減低(IL6, ZFN 減少) 致細(xì)胞免疫增強(qiáng) 3. CD4+ CD45RO+細(xì)胞減少 4. CD4- CD8- T細(xì)胞減少 5. B細(xì)胞功能亢進(jìn)： CD5+ B細(xì)胞增加,系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機(jī)制,免疫系統(tǒng),遺傳,環(huán)境因素,體液免疫,自身免疫異常,抗原,性激素,細(xì)胞免疫,T抑制細(xì)胞 T輔助細(xì)胞,失能,細(xì)胞因子,B細(xì)胞,自身抗體產(chǎn)生,免疫復(fù)合物形成,SLE發(fā)病,系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床表現(xiàn)(1,疲勞 發(fā)熱 消瘦 關(guān)節(jié)炎 關(guān)節(jié)痛 皮膚損害 光過(guò)敏 黏膜損害 脫發(fā) 胸膜炎 肺損害 心包炎,癥

4、 狀 發(fā)病時(shí) (%) 病程中(,65 36 20 44 77 53 29 21 27 16 7 13,90 80 60 63 85 78 58 52 71 30 14 23,雷諾現(xiàn)象 血小板減少 心肌炎 血管炎 腎損害 腎病綜合征 中樞神經(jīng)受損 胃腸道病變 胰腺炎 淋巴結(jié)腫大 肌炎,系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床表現(xiàn)(2,癥 狀 發(fā)病時(shí) (%) 病程中(,33 2 1 23 38 5 24 18 1 16 3,60 6 3 56 74 11 54 45 2 32 3,系統(tǒng)性紅斑狼瘡的自身抗體,抗 體 敏感性（%） 特異性（,抗核抗體 (ANA) dsDNA抗體 組蛋白抗體 核蛋白抗體 Sm抗體 U1-R

5、NP抗體 SS-A (Ro) 抗體 SS-B (La) 抗體 磷脂抗體 類風(fēng)濕因子 PCNA抗體 膜DNA抗體 核小體抗體 抗端粒酶抗體,80 95 50 50 99 87-94 70 40 75 30 95 97 92 87,99 70 30-80 58 25 50 25-35 15 20-40 25 5 80 85 71,SLE的分類診斷標(biāo)準(zhǔn) (ACR, 1997,1、頰部紅斑 2、盤狀紅斑 3、光過(guò)敏 4、口腔潰瘍 5、關(guān)節(jié)炎 6、漿膜炎： 胸膜炎或心包炎 7、腎損害： 尿蛋白0.5/24小時(shí)或3+或細(xì)胞管型 8、神經(jīng)系統(tǒng)異常：抽搐或精神病 9、血液學(xué)異常： 溶貧或白細(xì)胞4000/mm3

6、 或淋巴細(xì)胞1500或血小板 103/mm3 10、免疫學(xué)異常： dsDNA抗體+或抗心磷脂抗體+ 或Sm抗體+ 11、抗核抗體陽(yáng)性,以上11項(xiàng)中先后或同時(shí)至少4項(xiàng)陽(yáng)性者可診斷。 敏感性97 、特異性89,狼瘡活動(dòng)性標(biāo)準(zhǔn),1、關(guān)節(jié)炎 非侵蝕性關(guān)節(jié)炎 2、實(shí)驗(yàn)室檢查異常 LE細(xì)胞陽(yáng)性 白細(xì)胞5 RBC/高倍視野,判斷標(biāo)準(zhǔn),定 義,WHO狼瘡腎炎分類標(biāo)準(zhǔn) (1989,I類 正常 a 無(wú)改變（以所有方法檢查） b 光鏡正常，但電鏡或免疫熒光檢查有沉積 II類 單純系膜性腎炎 a 系膜增寬和/或輕度細(xì)胞增生；b 中度細(xì)胞增生 III類 局灶性腎炎 A 局灶節(jié)段性腎炎 a“活動(dòng)性”壞死性病變；b “活動(dòng)

7、性”及硬化性病變 B 局灶增殖性腎炎 a“活動(dòng)性”壞死性病變；b “活動(dòng)性”及硬化性病變 IV類 彌漫增殖性腎炎 a 無(wú)節(jié)段性病變；b 有“活動(dòng)性”壞死性病變 c 有“活動(dòng)性”及硬化性病變；d 有硬化性病變 V類 彌漫性膜性腎病 a 單純膜性腎?。籦 伴II型病變 c 伴III型病變； d 伴IV型病變 VI類 進(jìn)展性硬化性腎炎 (148例腎穿結(jié)果,SLE誤診的原因,1. 相關(guān)知識(shí)較少及警惕性不足 2. 不典型病例. 如RA-like，ITP-like。 3. 忽視病史及非特異性化驗(yàn). 如口腔潰瘍，C3，血小板減少 4. 過(guò)多依賴實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)。 如ANA,系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療原則,1、早期治療

8、2、方案及劑量個(gè)體化 3、聯(lián)合治療 4、病人教育,系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療方法,1、非甾體抗炎藥 2、抗瘧藥 3、糖皮質(zhì)激素 4、免疫抑制劑 5、免疫凈化 6、干細(xì)胞移植 7、基因治療 8、中藥治療 9、其他,雙氯酚酸、布洛芬、扶他林、奧濕克 羥氯喹、氯喹 強(qiáng)的松、氫化考的松、甲強(qiáng)龍 環(huán)磷酰胺、驍悉、環(huán)孢素A、甲氨蝶呤、 來(lái)氟米特、FK506、硫唑嘌呤、長(zhǎng)春新堿 血漿置換、雙濾過(guò)法、免疫吸附法 外周血干細(xì)胞移植 IL11等 雷公藤等 達(dá)那唑、溴隱亭、免疫球蛋白,SLE治療的藥物選擇,發(fā)熱 漿膜炎 關(guān)節(jié)炎 皮損 肌炎 腎炎 血管炎 神經(jīng)精神癥狀 心肌炎 狼瘡肺炎 血液系統(tǒng) 溶血性貧血 血小板減少 脾

9、腫大 淋巴結(jié)腫大,+ +,+ +,+ + + + + + + + + + +,+ + + + + + +,NSAIDs 抗瘧藥 糖皮質(zhì)激素 免疫抑制劑,有指征； 無(wú)指征,SLE治療方案的選擇,1. 氯喹/羥氯喹：0.25/0.2 Bid。適于輕癥患者 2. 氯喹/羥氯喹+NSAID：輕癥及有關(guān)節(jié)、肌肉 癥狀者 3. 激素：15-40mg, qd。漸減量。全身癥狀重， 但無(wú)臟器受損者。 4. 激素+免疫抑制劑： 強(qiáng)的松：15-80mg, qd。漸減量。 環(huán)磷酰胺：200-800mg 靜滴, 2-4周 5. 新型免疫抑制劑： 驍悉 0.5g, Tid；愛若華 10-20mg, Bid 6. 免疫凈

10、化及干細(xì)胞移植 7. 試驗(yàn)治療：多肽、單抗、細(xì)胞疫苗、DHEA,SLE治療中環(huán)磷酰胺的應(yīng)用,傳統(tǒng)用法： 200-800mg靜滴，2-4周一次； 100mg，口服，1次/日。 小沖擊： 400mg靜滴， 2周一次，連續(xù)3月后改 4周一次，連續(xù)3月，每2月一次,1) 出血性膀胱炎很少發(fā)生（1%），而國(guó)外達(dá)5-10%。 (2) 致癌：不肯定。本院尚無(wú)發(fā)生者。 (3) 惡心，脫發(fā)，白細(xì)胞減少,驍悉（霉酚酸酯,作用機(jī)理：通過(guò)其活性成份霉酚酸抑制三磷酸鳥苷 形成，而影響DNA的合成。 臨床應(yīng)用：SLE、狼瘡性腎炎、 IgA腎病、器官移植 用 法：1.5g/d，2-3個(gè)月后改1.0g/d，連續(xù)3-6個(gè) 月后

11、可改維持量（0.75-1.0g/d）。 療效評(píng)價(jià)：可能與環(huán)磷酰胺相仿，但不良反應(yīng)相對(duì) 較少。 驍悉(1-1.5g/d) +甲強(qiáng)龍(1g/d) CTX （0.75-1g/m2）+甲強(qiáng)龍 驍悉對(duì)難治性狼瘡腎炎及膜性腎炎有效。 不良反應(yīng)：惡心、腹瀉、感染、白細(xì)胞減少、肝酶 升高,SLE患者妊娠及圍產(chǎn)期激素的應(yīng)用,緩解期和穩(wěn)定期妊娠 妊娠期發(fā)病 分娩中 分娩后,強(qiáng)的松 10mg/日 增加強(qiáng)的松劑量控制病情 分娩時(shí)甲強(qiáng)龍60mg 產(chǎn)后第二天甲強(qiáng)龍40mg，第三天恢復(fù)產(chǎn)前劑量，至少10mg/日維持6周,妊娠和疾病狀態(tài),激素劑量,免疫凈化對(duì)難治性SLE 治療作用的評(píng)價(jià),1. 療效： 免疫吸附和細(xì)胞清除治療對(duì)

12、頑固性SLE有明 顯療效，副作用少。 2. 適應(yīng)癥：嚴(yán)格選擇適應(yīng)癥 (正規(guī)治療無(wú)效, 免疫球蛋 白明顯增高, 多種自身抗體陽(yáng)性, 非晚期患 者, 無(wú)重要臟器受累等)。 3. 方法： 1次/W4 - 8；或每日一次3。 4. 聯(lián)合治療：聯(lián)合免疫抑制劑治療, 如CTX小沖擊， 既有近期療效，又可能取得遠(yuǎn)期的效果。 D. Furst, A&R, 1999 J. Bertram, J Rheum.1999 B. Weissman, J Rheum. 2000,多肽/疫苗類制劑,1. T細(xì)胞疫苗 已完成6例，效果良好，無(wú)明顯不良反應(yīng)。 2. HLA-DR4/DR1多肽 對(duì)關(guān)節(jié)腫痛及晨僵效果良好, 患者耐受較好 (1.3, 4, 13mg, 皮下注射, 1次/ 6-8周)。 Clair, J Rheum, 2000 3. TCR-Vb疫苗 IR501