現(xiàn)代生物制藥工藝學(xué)課件

1、現(xiàn)代生物制藥工藝學(xué),第一章 概 述,一、什么是生物藥物,生物藥物是利用生物體、生物組織或其成分，綜合應(yīng)用生物學(xué)、生物化學(xué)、微生物學(xué)、免疫學(xué)、生物分離與純化技術(shù)和藥學(xué)的原理與加工方法進(jìn)行加工、制造而成的一大類(lèi)預(yù)防、診斷、治療疾病的物質(zhì),抗生素 生化藥物 生物制品,藥物制造過(guò)程包括基礎(chǔ)設(shè)施的設(shè)計(jì)和布局、生物藥物來(lái)源、上下游過(guò)程和最終產(chǎn)品的分析等幾個(gè)階段。 藥物的制造必須受到高度嚴(yán)格控制，不僅藥品安全、有效，而且制造過(guò)程的各個(gè)方面也都必須是安全、有效的。在制造過(guò)程中，藥典和GMP幾乎是指導(dǎo)性的中心，對(duì)產(chǎn)品安全和有效性起關(guān)鍵作用。 現(xiàn)代生物制藥的特點(diǎn)是技術(shù)含量高、智力密集，全封閉自動(dòng)化、全程質(zhì)量控制，

2、大規(guī)模生物反應(yīng)器生產(chǎn)和新型分離技術(shù)綜合利用,二、 現(xiàn)代生物技術(shù)制藥的特征,藥典,藥典是一個(gè)國(guó)家記載藥品標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)格的法典，一般由國(guó)家衛(wèi)生行政部門(mén)主持編纂、頒布實(shí)施，國(guó)際性藥典則由公認(rèn)的國(guó)際組織或有關(guān)國(guó)家協(xié)商編訂。制定藥品標(biāo)準(zhǔn)對(duì)加強(qiáng)藥品質(zhì)量的監(jiān)督管理、保證質(zhì)量、保障用藥安全有效、維護(hù)人民健康起著十分重要的作用。藥品標(biāo)準(zhǔn)是藥品現(xiàn)代化生產(chǎn)和質(zhì)量管理的重要組成部分，是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用和監(jiān)督管理部門(mén)共同遵循的法定依據(jù)。藥品質(zhì)量的內(nèi)涵包括三方面：真?zhèn)?、純度、品質(zhì)優(yōu)良度。三者的集中表現(xiàn)是使用中的有效性和安全性。因此，藥品標(biāo)準(zhǔn)一般包括以下內(nèi)容：法定名稱(chēng)、來(lái)源、性狀、鑒別、純度檢查、含量（效價(jià)或活性）測(cè)定、類(lèi)

3、別、劑量、規(guī)格、貯藏、制劑等等,中國(guó)藥典(Ch.P) 始自1930年出版的中華藥典。1949年中華人民共和國(guó)成立后，已編訂了中華人民共和國(guó)藥典（簡(jiǎn)稱(chēng)中國(guó)藥典）1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000、2005、2010年版共九個(gè)版次。 1949 年10 月1 日中華人民共和國(guó)成立后，黨和政府十分關(guān)懷人民的醫(yī)藥衛(wèi)生保健工作，當(dāng)年11 月衛(wèi)生部召集在京有關(guān)醫(yī)藥專(zhuān)家研討編纂藥典問(wèn)題。1950 年1 月衛(wèi)生部從上海調(diào)藥學(xué)專(zhuān)家孟目的教授負(fù)責(zé)組建中國(guó)藥典編纂委員會(huì)和處理日常工作的干事會(huì)，籌劃編制新中國(guó)藥典,中國(guó)藥典(Ch.P,英國(guó)藥典，美國(guó)藥典，國(guó)際藥典，歐洲藥典,GMP,GM

4、P”是英文Good Manufacturing Practice 的縮寫(xiě)，中文的意思是“良好作業(yè)規(guī)范”，或是“優(yōu)良制造標(biāo)準(zhǔn)”，是一種特別注重在生產(chǎn)過(guò)程中實(shí)施對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量與衛(wèi)生安全的自主性管理制度。它是一套適用于制藥、食品等行業(yè)的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，要求企業(yè)從原料、人員、設(shè)施設(shè)備、生產(chǎn)過(guò)程、包裝運(yùn)輸、質(zhì)量控制等方面按國(guó)家有關(guān)法規(guī)達(dá)到衛(wèi)生質(zhì)量要求，形成一套可操作的作業(yè)規(guī)范幫助企業(yè)改善企業(yè)衛(wèi)生環(huán)境，及時(shí)發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程中存在的問(wèn)題，加以改善。簡(jiǎn)要的說(shuō)，GMP要求食品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具備良好的生產(chǎn)設(shè)備，合理的生產(chǎn)過(guò)程，完善的質(zhì)量管理和嚴(yán)格的檢測(cè)系統(tǒng)，確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量（包括食品安全衛(wèi)生）符合法規(guī)要求。 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)

5、范( Good Manufacture Practice，GMP)是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則，適用于藥品制劑生產(chǎn)的全過(guò)程和原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序。大力推行藥品GMP，是為了最大限度地避免藥品生產(chǎn)過(guò)程中的污染和交叉污染，降低各種差錯(cuò)的發(fā)生，是提高藥品質(zhì)量的重要措施,GMP認(rèn)證,GMP認(rèn)證，是指由省食品藥品監(jiān)督管理局組織GMP評(píng)審專(zhuān)家對(duì)企業(yè)人員、培訓(xùn)、廠(chǎng)房設(shè)施、生產(chǎn)環(huán)境、衛(wèi)生狀況、物料管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理、銷(xiāo)售管理等企業(yè)涉及的所有環(huán)節(jié)進(jìn)行檢查，評(píng)定是否達(dá)到規(guī)范要求的過(guò)程,藥品 GMP 認(rèn)證 藥品 GMP 證書(shū)有效期為 5 年。新開(kāi)辦藥品生產(chǎn)企業(yè)的藥品 GMP 證書(shū)有效期為 1

6、年。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在有效期屆滿(mǎn)前 6 個(gè)月，重新申請(qǐng)藥品 GMP 認(rèn)證。新開(kāi)辦藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品 GMP 證書(shū)有效期屆滿(mǎn)前 3 個(gè)月申請(qǐng)復(fù)查，復(fù)查合格后，頒發(fā)有效期為 5 年的藥品 GMP 證書(shū),三、生物藥物的來(lái)源,一） 動(dòng)物臟器 （二）血液、分泌物和其他代謝產(chǎn)物 （三）海洋生物 （四）植物 （五）微生物,一） 動(dòng)物臟器,1、胰島素,是機(jī)體內(nèi)唯一降低血糖的激素，也是唯一同時(shí)促進(jìn)糖原、脂肪、蛋白質(zhì)合成的激素。作用機(jī)理屬于受體酪氨酸激酶機(jī)制。主要用于治療糖尿病、消耗性疾病,1）動(dòng)物胰島素：從豬和牛的胰腺中提取，兩者藥效相同，但與人胰島素相比，豬胰島素中有1個(gè)氨基酸不同，牛胰島素中有3個(gè)氨基酸不同，因

7、而易產(chǎn)生抗體。 （2）半合成人胰島素：將豬胰島素第30位丙氨酸，置換成與人胰島素相同的蘇氨酸，即為半合成人胰島素。 （3）生物合成人胰島素（現(xiàn)階段臨床最常使用的胰島素）：利用生物工程技術(shù)，獲得的高純度的生物合成人胰島素，其氨基酸排列順序及生物活性與人體本身的胰島素完全相同,胰島素的分類(lèi),糖尿病,糖尿病癥狀可總結(jié)為“三多一少”，所謂“三多”是指“多食、多飲、多尿”，“一少”指“體重減少,胰島素適用于1型糖尿病和2型糖尿病晚期病人的治療,2、細(xì)胞色素C,用于組織缺氧的急救和輔助用藥，如一氧化碳中毒、催眠藥中毒、新生兒窒息、嚴(yán)重休克缺氧、麻醉及肺部疾病引起的呼吸困難、高山缺氧、腦缺氧、心臟疾病引起的

8、缺氧等,細(xì)胞色素C的制備,在實(shí)驗(yàn)室，以新鮮豬心為材料，經(jīng)酸性溶液提取、等電點(diǎn)沉淀雜蛋白，獲得粗提取液。然后利用人造沸石容易吸附細(xì)胞色素C的性質(zhì)和離子交換作用，用人造沸石柱吸附，然后再用酸水進(jìn)行洗脫，就得到細(xì)胞色素C的粗體物,二）血液、分泌物和其他代謝產(chǎn)物,乙型肝炎免疫球蛋白,人破傷風(fēng)免疫球蛋白,乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白聯(lián)合使用對(duì)乙型肝炎母嬰傳播的阻斷效果達(dá)95左右,主要用于預(yù)防和治療破傷風(fēng)，尤其適用于對(duì)破傷風(fēng)抗毒素（TAT）有過(guò)敏反應(yīng)者,免疫球蛋白,1、免疫球蛋白,人血白蛋白一直有“生命制品”、“救命藥”之稱(chēng)。人血白蛋白是從健康人的血液中提取的，可直接靜脈注射到病人體內(nèi)，主要用于失血?jiǎng)?chuàng)

9、傷、燒傷引起的休克，腦水腫及損傷引起的顱壓升高，肝硬化及腎病引起的水腫或腹水，癌癥術(shù)后恢復(fù)等方面的治療，是臨床急救的一種特殊藥品,2、人血白蛋白,三）海洋生物,魚(yú)肝油中主要是維生素A和D,維生素A的主要功能是維持機(jī)體正常生長(zhǎng)、生殖、視覺(jué)、上皮組織健全及抗感染免疫功能。另外，許多研究顯示皮膚癌、肺癌、喉癌、膀胱癌和食道癌都跟維生素A的攝取量有關(guān)；不過(guò)這些研究仍待臨床更進(jìn)一步的證實(shí)其可靠性,維生素D的主要功能是促進(jìn)小腸黏膜對(duì)鈣、磷的吸收；促進(jìn)腎小管對(duì)鈣磷的重吸收。維生素D缺乏時(shí)可引起：鈣磷經(jīng)腸道吸收減少，骨樣組織鈣化障礙；佝僂病，表現(xiàn)為易驚、多汗、煩躁和骨骼改變,它的生理功能是能增進(jìn)食欲，維持神經(jīng)

10、正?；顒?dòng)等，缺少它會(huì)得腳氣病、神經(jīng)性皮炎等。成人每天需攝入2mg。它廣泛存在于米糠、蛋黃、牛奶、番茄等食物中，目前已能由人工合成,維生素B1,維生素B2,人體缺少它易患口腔炎、皮炎、微血管增生癥等。成年人每天應(yīng)攝入24mg，它大量存在于谷物、蔬菜、牛乳和魚(yú)等食品中,又叫L-抗壞血酸，是一種水溶性維生素，能夠治療壞血病并且具有酸性,所以稱(chēng)作抗壞血酸。在檸檬汁、綠色植物及番茄中含量很高,維生素C,四）植物,1、生物堿（alkaloid）是存在于自然界（主要為植物，但有的也存在于動(dòng)物）中的一類(lèi)含氮的堿性有機(jī)環(huán)狀化合物,博落回果實(shí),全草主要含有五種生物堿：血根堿、白屈菜紅堿、原阿片堿、-別隱品堿、-別

11、隱品堿。而博落回果實(shí)中總生物堿含量達(dá)5，隨著對(duì)博落回有毒成分的分析研究，證明博落回中所含的生物堿在抗菌，抗腫瘤等方面有顯著的藥用效果,博落回生物堿的提取工藝,1）酸水法提取博落回生物堿,2）乙醇法提取博落回生物堿,3）酸性乙醇提取博落回生物堿,生藥樣本 提取液 濾 液,85%乙醇，調(diào)PH=2,90加熱回流3次，每次40分鐘,抽濾，合并濾液,減壓濃縮,濃縮液 總生物堿,置于60烘箱中烘干,2、黃酮,黃酮具有多種藥理作用，其中包括：抗氧化作用、消炎作用、抗癌和抗基因誘變作用。蔬菜中的“芹菜配質(zhì)”可抑制致癌物質(zhì)引起的細(xì)胞癌變；大豆中的“染料木素”可大大降低乳癌、前列腺癌的發(fā)病率；來(lái)自茶葉的“茶多酚”

12、已被證實(shí)具有防止多種腫瘤（如結(jié)直腸癌、胃癌、食管癌、肺癌、乳癌、皮膚癌等）的功效。某些黃酮與黃烷酮已被證實(shí)有很強(qiáng)的抗心血管病作用。如來(lái)自松樹(shù)皮的黃酮、葡萄籽中的白藜蘆醇、來(lái)自酸果蔓汁中的花青素和大豆異黃酮均有防止動(dòng)脈粥樣硬化和抗中風(fēng)、心肌梗塞以及冠心病的效果,3、貴州主要的中草藥及成藥,五）微生物,抗生素來(lái)源于微生物，一般來(lái)說(shuō)，抗生素是微生物的次級(jí)代謝產(chǎn)物，是利用發(fā)酵工程生產(chǎn)的一類(lèi)主要用于治療感染性疾病的藥物?？股厥巧镌谄渖顒?dòng)過(guò)程中產(chǎn)生的（或并用化學(xué)、生物或生物化學(xué)方法衍生的）、在低濃度下能選擇性抑制他種生物機(jī)能的化學(xué)物質(zhì),一） -內(nèi)酰胺類(lèi)：青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)的分子結(jié)構(gòu)中含有-內(nèi)酰胺

13、環(huán)。 （二）氨基糖甙類(lèi)：包括鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小諾霉素、阿斯霉素等。 （三）四環(huán)素類(lèi)：包括四環(huán)素、土霉素、金霉素及強(qiáng)力霉素等。 （四）氯霉素類(lèi)：包括氯霉素、甲砜霉素等。 （五）大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)：臨床常用的有紅霉素、白霉素、無(wú)味紅霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素,在治療上，大多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性菌都對(duì)青霉素敏感（結(jié)核桿菌對(duì)青霉素不敏感）；而革蘭氏陰性菌則對(duì)青霉素不敏感（但奈瑟氏菌中的流行性腦膜炎雙球菌和淋病雙球菌對(duì)青霉素敏感），而對(duì)鏈霉素、氯霉素等敏感。所以首先區(qū)分病原菌是革蘭氏陽(yáng)性菌還是陰性菌，在選擇抗生素方面意義重大,常見(jiàn)的革蘭氏陽(yáng)性

14、菌有：葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、炭疽桿菌、白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌等； 常見(jiàn)的革蘭氏陰性菌有：痢疾桿菌、傷寒桿菌、大腸桿菌、變形桿菌、綠膿桿菌、百日咳桿菌、霍亂弧菌及腦膜炎雙球菌等,革蘭氏染色法,四、生物制藥的發(fā)展歷程,天然生物材料的提取制藥,發(fā)酵工程制藥,酶工程制藥,細(xì)胞工程制藥,基因工程制藥,五、生物制藥的分類(lèi),一）按照藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和特性分類(lèi),1、氨基酸類(lèi)藥物及其衍生物,2、多肽和蛋白類(lèi)藥物,3、酶類(lèi)藥物,4、核酸及其降解物和衍生物,5、糖類(lèi)藥物,6、細(xì)胞因子類(lèi),7、細(xì)胞制品類(lèi),二）按原料來(lái)源分類(lèi),1、人體組織來(lái)源的生物制藥,2、動(dòng)物組織來(lái)源的生物藥物,3、植物來(lái)源的生物藥物,4、微生物來(lái)源的生物藥物,5、海洋生物來(lái)源的生物藥物,三）按生理功能和用途分類(lèi),1、