D溶出方法開發(fā)ppt課件

1、溶出試驗(yàn)開發(fā),一般觀測,溶出試驗(yàn)是性能試驗(yàn)而不是絕對(duì)的 因此，沒有“正確的”答案，不想含量，pH等,實(shí)驗(yàn)的目的,預(yù)期使用,質(zhì)量控制,QC的溶出試驗(yàn)方法和分析過程應(yīng)該盡可能簡單 試驗(yàn)對(duì)過程中的改變因素敏感 不需要模擬生物代謝,相關(guān)的發(fā)展,劑型篩選試驗(yàn)應(yīng)該是快速的模擬生物代謝的，但不需要適應(yīng)其他用途 體內(nèi)外相關(guān)性方法想要多復(fù)雜都可以,QC溶出試驗(yàn),溶出檢測性能 批間一致性 劑型均勻性 產(chǎn)品變更或劑型改變（文件變更）的影響,溶出表現(xiàn)體內(nèi)活動(dòng),生理相關(guān)溶出試驗(yàn) 所有的產(chǎn)品應(yīng)該使用相同的設(shè)備和相同的溶出介質(zhì)（在進(jìn)食和空腹環(huán)境下胃和腸相一致），這就使與體內(nèi)溶出度產(chǎn)生最可能的相關(guān)性 生理相關(guān)溶出試驗(yàn)一度是提

2、供產(chǎn)品性能基線的試驗(yàn) 任何豁免生物學(xué)研究都是依賴生理相關(guān)溶出試驗(yàn),我們要找的是什么,創(chuàng)新藥,模擬理解的藥物代謝動(dòng)力學(xué) 預(yù)測純粹的生物利用度 監(jiān)控評(píng)估劑型改變的機(jī)制 管理必要的文件 在臨床研究中出現(xiàn)劑型改變時(shí)可用的橋梁 確保變更文件的工具 QC管理規(guī)范,仿制藥,比較生物利用度（生物等效性）的預(yù)測器 監(jiān)控評(píng)估劑型改變的機(jī)制 管理必要的文件 在臨床研究中出現(xiàn)劑型改變時(shí)可用的橋梁 確保變更文件的工具 QC管理規(guī)范,影響溶出的因素,原料藥的固有特性,溶解度 引濕性 粒徑 晶型 形態(tài) 表面積 密度,劑型,輔料 硬度 過程 穩(wěn)定性,原料的溶出固有溶出度,固有溶出度,固有溶出度的溶出速率對(duì)新的化學(xué)藥物的發(fā)展期

3、間是重要的，尤其可以預(yù)測生物利用度潛在的問題 固有溶出度的溶出速率受固體飽和特性如晶型（包括多晶型和溶劑化物以及非結(jié)晶度的程度）的影響 雜質(zhì)的存在也能顯著影響原料的溶出特性,兩個(gè)官方方法：旋轉(zhuǎn)盤和靜止盤 都使用常規(guī)的溶出池，都要求在檢測過程中準(zhǔn)備物質(zhì)壓縮盤,測定顯著的固有溶出度,不變的表面積溶出速率報(bào)道質(zhì)量單位s-1，溶出流量被報(bào)道質(zhì)量單位cm-2.s-1.溶出流量通過壓縮的表面積和溶出速率的分度來計(jì)算,固有溶出度,當(dāng)像表面，攪拌，攪拌速度，pH，溶出介質(zhì)的離子強(qiáng)度的一些條件是常數(shù)時(shí)，固有溶出速率就是純的原料藥的溶出速率,溶解度為S的物質(zhì)A從每個(gè)平面表面積A溶出 溶解速率-dm/dt（m表示質(zhì)

4、量，t表示時(shí)間） dm/dt=VdC/dt=-kA(S-C) K是固有溶出速率常數(shù)，C是在時(shí)間t時(shí)的濃度,粉末溶出度表面固有溶出度,然而，制成粉末的原料藥的固有溶出度是不可能檢測出的，因?yàn)樵谌艹鲞^程中是不可能測定表面積的,粉末溶出度是指變成粉末的原料在指定溶出介質(zhì)中的溶出度 這是取決于溶出方法的極其變化的數(shù) 與更多的與設(shè)計(jì)的溶出過程相關(guān) 它可以比較原料藥不同粒徑或晶型間的差異,儀器,這不是被接受測定粉末溶出度的標(biāo)準(zhǔn)方法?？赡艿氖率牵?流通池 往復(fù)筒 由原料藥（和填充物）裝滿+沉降裝置組成的漿,粒徑和晶型,監(jiān)控微粉化,溶出度可以給出比激光更加實(shí)事求是的關(guān)于粒徑的性能檢測結(jié)果,設(shè)備的注意事項(xiàng)溶出試

5、驗(yàn)性能測試和分析方法的綜合,溶出,儀器 攪拌 沉降裝置 溶出介質(zhì) 觀測 取樣 過濾 簡單的劑型 快速釋放劑型 不可溶藥物 混合藥物,含量,含量開發(fā) 驗(yàn)證 分析 接受標(biāo)準(zhǔn) 試驗(yàn)方法的驗(yàn)證 溶出試驗(yàn) 分析過程,建立溶出方法,試驗(yàn)方法學(xué)的選擇 儀器選擇 籃法 rpm 漿法 rpm 最高的儀器 沉降裝置 往復(fù)筒 流通池 其他 溶出介質(zhì)的選擇 脫氣 轉(zhuǎn)換媒介 漏槽條件 適當(dāng)?shù)牟蓸?最后分析 紫外、液相等,在整個(gè)溶出期間和條件下藥物應(yīng)該的足夠穩(wěn)定 藥品在溶出介質(zhì)中顯現(xiàn)適當(dāng)?shù)膭?dòng)態(tài)溶解性以便于不要過度的限制溶出試驗(yàn)條件下的溶出速率 溶出試驗(yàn)方法中提到的溶出介質(zhì)，體積，若干的劑量單位必需提供充足的分析敏感性 提

6、到的試驗(yàn)方法應(yīng)該滿足產(chǎn)品期望的強(qiáng)度 提到的溶出度試驗(yàn)在合理的攪拌/時(shí)間的條件下有合理的溶出速率,舊的溶出設(shè)備,流體力學(xué)和圓錐效應(yīng),圓錐效應(yīng),圓錐效應(yīng),重的顆粒,圓錐效應(yīng)轉(zhuǎn)速的改變,槳設(shè)計(jì)改進(jìn),山頂型溶出杯,山頂型溶出杯可能會(huì)有好的溶解度結(jié)果，然而，它的結(jié)果一點(diǎn)也沒有重現(xiàn)性，因?yàn)槠瑒┑袈浞较蚩梢栽谒壑袕暮唵蔚年?duì)列到像賽車場似地轉(zhuǎn)動(dòng) 因此當(dāng)輕微改變片劑的幾何學(xué)時(shí)，可以看到溶出結(jié)果具有顯著差異,攪拌,做籃法時(shí)，在低流速區(qū)域，自由對(duì)流對(duì)溶出速率的分析有重要的貢獻(xiàn),制劑設(shè)計(jì)因素影響錐型形成,攪拌速度 50rpm-70rpm 100rpm一般不被接受 顆粒密度 崩解模式 侵蝕 崩解,制劑設(shè)計(jì)影響,顆粒密

7、度槳法 50rpm,微晶纖維素 密度：1.56g/ml 磷酸鈣 密度：2.80g/ml,顆粒密度漿法 75rpm,微晶纖維素 密度：1.56g/ml 磷酸鈣 密度：2.80g/ml,沉降裝置,漂浮片劑和膠囊 粘性的和重的片劑,使用沉降裝置的原因,漂浮的藥品 一些改善釋放速率的藥品 膠囊 輕的藥品傾向于隨著溶出介質(zhì)跳躍或旋轉(zhuǎn) 粘在溶出杯一側(cè)的藥品 沉降裝置有時(shí)需要使藥品保持在溶出杯的中心（但有時(shí)一些沉降裝置會(huì)引起中心偏移,沉降裝置的變遷,沉降裝置的變化,最近兩種沉降裝置方法可選擇,溶出試驗(yàn)中四邊形懸浮籃攪拌速度的影響,比較不同溶出系統(tǒng),溶出介質(zhì)的選擇,第一個(gè)選擇,水,好處,便宜 現(xiàn)成的 容易處理

8、 如果溶出速率顯示與pH無關(guān)，水是適用的，也就是中性分子和一些MR formulations,壞處,水的來源影響質(zhì)量 每天pH都會(huì)變化 沒有緩沖能力，輔料會(huì)影響pH,昂丹司瓊水-漿法,0.1N或0.01N鹽酸,1999年，為了減少有害溶劑的破壞，USP提出改變專論中的0.1N為0.01N鹽酸 較少酸的浪費(fèi) 生理學(xué)方面更好的代表了進(jìn)食完胃的pH 大部分百分比世界人口是胃酸缺乏的，在這些國家普遍使用0.01N鹽酸能更精確的代表生物學(xué)方面的溶出介質(zhì)（日本,一些專論作出了修改但絕大多數(shù)未做修改 0.01N鹽酸非常稀釋，pH會(huì)被藥物和/或輔料改變 磷酸鈣在0.01N鹽酸中不溶解，但在0.1N鹽酸中溶解

9、備注：最近USP中有方法使用了0.001N鹽酸,0.001N鹽酸是怎么回事,0.001N鹽酸是怎么回事,在任何USP專論中，對(duì)于售向美國的藥品來說，溶出試驗(yàn)反映經(jīng)FDA批準(zhǔn)的溶出條件。首先，藥品被批準(zhǔn)了，然后我們把溶出試驗(yàn)增加到專論中。在USP專論中的非所非那定鹽酸片test 2溶出度是特定的，它是特殊藥品被批準(zhǔn)售向美國,歐洲藥典的緩沖液,奎硫平案例研究緩沖液的影響,奎硫平的藥代動(dòng)力學(xué),口服后快速吸收 1.5小時(shí)達(dá)到最大血藥濃度 片劑100%生物利用度與溶解相關(guān) 奎硫平的生物利用度僅僅受食物的影響,FDA BE要求下面三方面研究 1.空腹時(shí)單劑量25mg 2.進(jìn)食后單劑量25mg 3.對(duì)于精神

10、分裂癥病癥穩(wěn)定的病人來說，300mg的穩(wěn)定性研究,官方溶出度要求,FDA數(shù)據(jù)庫,富馬酸奎硫平片 漿法 轉(zhuǎn)速 50rpm 溶出介質(zhì) 水 體積 900ml 取樣時(shí)間點(diǎn)（min）10，20，30和45,歐洲指南,三種溶出介質(zhì) 0.1N鹽酸 醋酸緩沖液pH4.5 磷酸緩沖液pH6.8,300mg片劑漿法 50rpm,奎硫平25mg漿法 50rpm,問題,這個(gè)藥品生物等效嗎,1.Tmax是1.5h 2.100生物利用度 3.在鹽酸中比原研藥溶出度快 4.都在約20min內(nèi)溶出完全 在低劑量時(shí)為什么會(huì)有溶解度的問題 ，而不是高劑量？ 僅有的明顯的濃度效應(yīng)可能是富馬酸奎硫平與緩沖液濃度的比率,監(jiān)管機(jī)構(gòu)會(huì)怎么

11、做？也就是他們會(huì)允許豁免生物學(xué)研究嗎,300mg在20min內(nèi)，在鹽酸中，仿制藥比原研藥溶出快，但溶出度超過了80% 25mg在磷酸緩沖液pH6.8中沒有通過f2因子驗(yàn)證，原研藥也完全沒達(dá)到60%的溶出度,奎硫平25mg漿法 50rpm,溶出介質(zhì)漏槽條件,漏槽條件,隨著濃度達(dá)到飽和，溶解速率將增加 在絕大多數(shù)藥物吸收中，藥物進(jìn)入血液時(shí)被稀釋以便表現(xiàn)的就像水槽 這就意味著藥物一邊溶解一邊吸收,漏槽條件,漏槽條件被 認(rèn)為是極其重要的已經(jīng)很多年了 這是建立在胃腸壁兩側(cè)的藥物濃度達(dá)到快速平衡并表現(xiàn)的就像水槽（也就是藥物一邊溶解一邊吸收）的觀念的基礎(chǔ)上,常規(guī)觀念,大量的溶出介質(zhì)應(yīng)該至少達(dá)到三次飽和溶液

12、在這些漏槽條件下濃度梯度的影響是可用忽略的,大的溶出杯ICH Q4B,但是等一下 這是生理學(xué)上的而不是化學(xué)過程 如果我們想要模擬生物學(xué)，用這么大體積我們 怎么辦？ 胃的體積估計(jì)在250ml左右，因此 如果藥物完全溶解在胃里 或 在胃內(nèi)吸收 與2L和4L體積的溶出杯有什么相關(guān)性,漏槽條件可能是謬論,藥物在溜走之前必須溶解 如果溶解速率（也就是對(duì)于極快速溶解的藥物）比吸收速率慢，那么溶解就不會(huì)發(fā)生在漏槽條件下 在這種情況下，任何滿足漏槽條件溶出試驗(yàn)都不可能是模擬生物體的,漏槽條件,如果藥物不好溶解，那么溶解性就變成了限速部分 在這些情況下漏槽條件是沒有相關(guān)性的 開發(fā)方法，測定漏槽條件，這個(gè)方法可能

13、不具有生物模擬作用 胃的體積時(shí)250ml，用4L體積的溶出杯測定漏槽條件的相關(guān)性,漏槽條件,漏槽條件？如果溶解速率比吸收速率快,監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)漏槽條件的看法,監(jiān)管機(jī)構(gòu)的權(quán)威人士仍然會(huì)要求溶出度達(dá)到85%以上 USP建議溶出介質(zhì)的體積應(yīng)該足以承受住至少3次小于飽和濃度的最終濃度 與新的EMA指南相關(guān)的問和答部分，還有一線希望,在EGA會(huì)議中EMA的問和答,問題,漏槽條件不能在3中溶出介質(zhì)中完成 這些試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)該報(bào)道出來嗎？ 在這種情況下要求與參比制劑有相似性嗎？ 例如要求25和10mg間的相似性嗎,回答,在3種溶出介質(zhì)中比較的溶出試驗(yàn)的結(jié)果應(yīng)該很好地體現(xiàn)在MAA中，不管漏槽條件是否達(dá)到 判斷試驗(yàn)藥品

14、不同強(qiáng)度之間可能的不同是建立在參比制劑相應(yīng)強(qiáng)度的表現(xiàn)的基礎(chǔ)上的，這樣可以確定藥物之間不同的相關(guān)性,布洛芬片漏槽條件和BCS豁免生物學(xué)研究非class 1藥物的案例研究,布洛芬未通過生物學(xué)研究 V 漏槽條件,這我們可以看到盡管通過了官方的溶出度試驗(yàn)也有可能不通過布洛芬生物學(xué)研究 但我們可以進(jìn)一步研究嗎,布洛芬數(shù)據(jù)總結(jié),口服Cmax1h到2h 大約100%的完全的生物利用度 在酸性pH下低溶解性，但是高滲透性 因此布洛芬可以歸類為低溶解性/高滲透性的藥物 有人提議對(duì)中間溶出度應(yīng)該有一個(gè)BCS補(bǔ)充分類 酸性藥物在pH1.2下有高溶解性 堿性藥物在pH6.8下有高的溶解性,治療風(fēng)險(xiǎn)與生物非等效性有關(guān)

15、布洛芬有廣的質(zhì)量范圍（10-50mg/l）且中毒濃度超過100mg/l而且沒有威脅生命的跡象 因此使用體外方法學(xué)替代體內(nèi)生物利用度研究沒有任何治療風(fēng)險(xiǎn) 采納一定的溶出度要求會(huì)減少風(fēng)險(xiǎn),總結(jié),對(duì)布洛芬這類固體口服制劑豁免生物學(xué)研究是經(jīng)科學(xué)證明的，制劑在pH6.8的緩沖液中快速溶解（30min內(nèi)溶出度達(dá)到80%） 試驗(yàn)藥品表明與參比制劑在pH1.2，4.5，6.8下都具有溶出度相似性,對(duì)于那些水不好溶的藥物，混合組成藥品的溶出度方法,水不溶化合物,舊的方法，包括用于有機(jī)溶劑的藥典方法 卡馬西平 達(dá)那唑（異丙醇/0.1N，鹽酸：4/10） 氯噻酮 這些創(chuàng)造了極端的儀器而且沒有生物學(xué)意義 所有這些方法

16、都改為水介質(zhì)加表面活性劑 但是現(xiàn)在酒精作為溶出介質(zhì)用于證明劑量損失的存在,官方申明,FDA,含有表面活性劑的溶出介質(zhì)比含有有機(jī)溶劑或其他非生理的物質(zhì)的溶出介質(zhì)能更好的模擬胃腸道環(huán)境，這使得溶出試驗(yàn)條件對(duì)于評(píng)估藥品質(zhì)量更加有用,USP,水溶液可以含有百分比的表面活性劑（例如，十二烷基硫酸鈉，聚山梨醇酯，或十二烷基二甲基氧化銨）。通過顯現(xiàn)在申報(bào)文件中不同濃度表面活性劑的溶出數(shù)據(jù)來確定需要使用表面活性劑及一定濃度,水不溶物使用表面活性劑（USP）選擇表面活性劑根本毫無邏輯就像是純粹的經(jīng)驗(yàn)之談,PWSDs的發(fā)展步驟,評(píng)估pH對(duì)溶出度的影響,0.1N鹽酸 pH4.5醋酸鹽緩沖液 pH6.8磷酸緩沖液,評(píng)

17、估不同的表面活性劑（性質(zhì)上,陽離子 陰離子 非離子,用于PWSDS溶出的表面活性劑,聚山梨醇酯（吐溫TM） 十二烷基硫酸鈉（鈉的十二烷基硫酸鹽） 月桂基二甲基氧化胺 溴化十六烷基三甲胺（CTAB） 聚乙二醇類 聚氧乙烯山梨醇酐 辛苯聚醇（TritonX100） N,N-二甲基十二烷胺-N-氧化物 十六烷基三甲基溴化銨（HTAB,聚乙二醇 10 十二烷基醚 聚氧乙烯脂肪醇醚721 膽汁鹽（脫氧膽酸鈉，膽酸鈉） 聚乙二醇蓖麻油（氫化蓖麻油） 壬基苯酚乙氧基化物（Tergitol） 環(huán)糊精 卵磷脂 氯化甲基芐基乙氧銨（季銨鹽,十二烷基硫酸鈉的具體問題,僅能與磷酸鈉結(jié)合使用達(dá)到pH6.8，而不能與鉀鹽

18、。磷酸鹽在室溫下是沉淀物 在pH2.5以下存在穩(wěn)定性問題 使用交聯(lián)技術(shù)的兩層溶出試驗(yàn)中使用酶類會(huì)變性 由于過多的表面張力減少導(dǎo)致過度起效,地高辛溶出試驗(yàn),非諾貝特,非可電離組分（中性） 在水中幾乎不溶 有非可電離組分，非諾貝特溶解性不受溶出介質(zhì)pH改變的影響 高劑量=160mg 水溶液是0.008mg/ml因此BCS分類屬于低溶解性藥物 BCS指南，在整個(gè)pH1-7.5范圍內(nèi)，溶解度高于160/250=0.64mg/ml是可溶。溶解度建立在250ml體積基礎(chǔ)上,54mg非諾貝特片 75rpm時(shí)溶出度,非諾貝特在十二烷基硫酸鈉中溶解度,伐地考昔溶出度,酪洛芬溶出資料,記住幾點(diǎn),表面活性劑的使用不

19、是直接的 原料藥不溶于它就會(huì)形成膠束 一些表面活性劑戲劇性地有較低的表面張力，它可能不是模擬生物學(xué)狀態(tài)（SLS） 增濕性可能會(huì)導(dǎo)致比GIT中獲得的更高的溶解度 知道離子表面活性劑的化學(xué)影響 磺酸鹽在絕大多數(shù)pH下是胺類離子對(duì) 季銨鹽在比pKa高2個(gè)pH單位時(shí)是羧酸類離子對(duì),新的EMA指南,與藥物產(chǎn)品相關(guān)的調(diào)查應(yīng)該確定快速釋放的特性并證明研究產(chǎn)品之間的相似性，也就是，鑒于生理學(xué)方面與實(shí)驗(yàn)pH條件有相關(guān)性，試驗(yàn)批次與參比批次體外溶出度應(yīng)該有相似性。 然而，各自的結(jié)果在建立體內(nèi)外相關(guān)性上不是一種可接受的方式。 pH條件至少應(yīng)考慮pH1.2，pH4.5，pH6.8。需要追加調(diào)查藥品有最小溶解度下的pH

20、值。 任何表面活性劑的使用嚴(yán)厲勸阻的,溶出介質(zhì)選擇的決斷樹,溶出介質(zhì)的選擇,溶出方法開發(fā)檢查列表,1.考察1000ml，以防這個(gè)劑量在900ml里不溶但在1000ml里溶解 2. 在Henderson-Hasselbalch公式的基礎(chǔ)上使用excel計(jì)算表；對(duì)于已電離的藥品推薦：溶出介質(zhì)的pH pKa時(shí)，酸；溶出介質(zhì)的pH pKa時(shí)，堿。 3.考察下面的溶出介質(zhì)：0.1N鹽酸（pH1），pH4.5醋酸鹽緩沖液，pH6.8磷酸緩沖液，水 加0.1%/0.5%/1%SDS（鉀鹽不形成緩沖液） 加0.1%/0.5%/1%CTAB 加0.1%/0.5%/1%吐溫20（或第二優(yōu)先是吐溫80） 4.考察1

21、0倍劑量的溶解度是很難識(shí)別的，歐洲和美國首選的溶出介質(zhì)是3到10倍的劑量的溶解度 5.如果漏槽條件不必滿足，特別是對(duì)于BCS Class4的產(chǎn)品，在溶出介質(zhì)中，劑量是1.5倍的溶解度 6.在試驗(yàn)過程中，pH可能會(huì)變化（可接受的變化是pH0.3個(gè)單位） 7.萬一在酸性溶出介質(zhì)中是不穩(wěn)定的，考察穩(wěn)定性可以接受的最低pH值的溶出介質(zhì)。 8.接近完全釋放：平均溶出度85%；允許規(guī)定60min后70%-80%的溶出度 9.攪拌速度是50rpm，假如由于形成錐形來調(diào)整攪拌速率，75rpm可能也是可選的 考慮到在項(xiàng)目的進(jìn)一步研究中劑型可能發(fā)生改變，結(jié)論是圓錐現(xiàn)象不再影響劑量（50rpm不是優(yōu)先選擇條件,固定

22、成分的產(chǎn)品,多樣原料藥，也就是混合組成,已近存在很長一段時(shí)間 單一的系統(tǒng)是令人滿意的 經(jīng)費(fèi)，轉(zhuǎn)速和易于申請(qǐng) 生理學(xué)相關(guān)性 物質(zhì)有完全不同的溶解度是不可能的,FDA復(fù)制粘貼 公司對(duì)于藥物A和藥物B只是頻繁地簡單的采納已批準(zhǔn)的溶出試驗(yàn)方法，給整體申請(qǐng)兩種單獨(dú)的試驗(yàn) 從法律上講，F(xiàn)DA和USP很難拒絕這種方法 邏輯上呢？ 這些試驗(yàn)中的絕大多數(shù)案例來自單個(gè)組成的技術(shù)參數(shù) 幾乎承認(rèn)沒有生物學(xué)意義，因?yàn)閮煞N不同的試驗(yàn)系統(tǒng)不同模擬生物學(xué)相關(guān)性模式,混合藥品復(fù)制粘貼 /scripts/cder/dissolution,格列本脲片/二甲雙胍片 格列本脲片5

23、00ml，0.05M硼酸緩沖液 pH9.5 漿法 75rpm 二甲雙胍片 1000ml，磷酸緩沖液 pH6.8 漿法 50rpm 卡比多巴/恩他卡朋/左旋多巴 卡比多巴和恩他卡朋 750ml 0.1N鹽酸 籃法 50rpm 左旋多巴 900ml 磷酸緩沖液 pH5.5 籃法 125rpm,通過特別地自主研發(fā)地測試方法測定混合產(chǎn)品,二甲雙胍/吡格列酮 900ml 0.1N檸檬酸，用0.2M二鈉磷酸氫鹽調(diào)節(jié)pH至2.5 漿法 50rpm Glimperide/羅格列酮 900ml 0.5%十二烷基硫酸鈉的0.01N鹽酸溶液 漿法 75rpm 格列吡嗪/二甲雙胍 1000ml磷酸鹽緩沖液 pH6.8

24、 漿法 50rpm,兩種成分片劑的發(fā)展兩種成分（A和B）緩釋片,包含溶出度的藥物產(chǎn)品說明書是建立在4批產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果上的 假設(shè)溶出度不受粒徑的影響 建立在這個(gè)假設(shè)的基礎(chǔ)上，兩種成分的分布粒徑分布由篩子分析決定，應(yīng)該制定相對(duì)寬泛的說明書 商業(yè)批次產(chǎn)品中成分A的溶出度不合格,A）為了增加成分A的溶出度，改善研磨過程，使它成為更加精細(xì)的粒徑。 B）這個(gè)方法解決了溶出問題，但使得片劑脆弱，因此，需要增加產(chǎn)品硬度 C）成分B的溶出度又不合格,溶出方法的開發(fā)特定劑型,劑型,習(xí)慣是膠囊使用籃法進(jìn)行測試，片劑使用漿法進(jìn)行測試。 原因是膠囊會(huì)懸浮然而在藍(lán)中進(jìn)行溶出試驗(yàn)同樣會(huì)產(chǎn)生問題。 依據(jù)取樣時(shí)間和可能的pH梯度

25、，MR產(chǎn)品明顯需要反映產(chǎn)品設(shè)計(jì)。 備注：不要使用籃法檢測用油狀物填滿的明膠膠囊。明膠可能會(huì)阻塞籃孔，油狀物會(huì)包在籃壁上而留在籃中,膠囊劑,盡管一般是使用籃法進(jìn)行測試，但籃法不是最好的系統(tǒng) 加沉降裝置的漿法產(chǎn)生的問題是重現(xiàn)性 在試驗(yàn)期間，會(huì)有塞子裝置，滯留空氣和膠囊折疊的問題使得結(jié)果不可靠 對(duì)于膠囊劑，不要考察5min之內(nèi)的結(jié)果 使用明膠的其他問題是交聯(lián)的形成,明膠膠囊工作組的報(bào)告,在1992年這個(gè)問題引起了FDA的關(guān)注，膠囊的溶出度不合格，但仍具有生物等效性 這就證明了，盡管形成薄膜，在體外是沒有溶出的，在體內(nèi)有是溶出的 在合適的溶出介質(zhì)中添加胃蛋白酶或胰液素就會(huì)溶出薄膜，在體外溶出也被修復(fù)

26、2011年4月，建立了新的座談小組 USP一般章節(jié)如果明膠膠囊的溶出度不合格，允許在溶出介質(zhì)中添加胃蛋白酶或胰液素。座談小組將重估試驗(yàn)過程，可能考察包括其他各種類型的酶，其他的濃度，最理想酶活力下的pH范圍等,工作組證明兩層試驗(yàn)的理論 藥品在第一層溶出度不合格，在第二層合格，產(chǎn)品的性能被接受 在任何時(shí)候，兩層溶出試驗(yàn)都適用于所有明膠膠囊和明膠包衣片產(chǎn)品，包括銷售批次的釋放,薄膜形成,所有的明膠膠囊都會(huì)發(fā)生這個(gè)現(xiàn)象（甚至是膠囊殼），這就是為什么它們要求下面規(guī)定 保質(zhì)期 專用包裝和儲(chǔ)存條件,產(chǎn)生交聯(lián)的一般因素,乙醛存在于藥用活性成分，輔料，包裝材料，儲(chǔ)存過程中的降解 高濕度 玉米淀粉（環(huán)六亞甲基四

27、胺）中穩(wěn)定劑的分解，這就形成了氨和甲醛，進(jìn)一步產(chǎn)生交聯(lián)反應(yīng) 包含醛式官能團(tuán)組分的人造線圈 聚乙二醇自動(dòng)氧化成醛類 紫外光，特別是在高熱和高濕條件下 加熱能催化醛類的形成,第二層測試,布洛芬/假麻黃堿鹽酸鹽膠囊 第一層：0.05M磷酸鹽緩沖液，pH7.2 第二層：0.05M磷酸鹽緩沖液，pH7.2，每升中加NMT 1750 USP蛋白酶 USP胰液素 齊拉西酮鹽酸鹽膠囊 第一層：0.05M磷酸鈉鹽緩沖液，pH7.2+2%SDS（W/W） 第二層：0.05M磷酸鈉鹽緩沖液，pH7.2（700ml）+胰液素。15min后，保溫，加含9%SDS的磷酸緩沖液 度他雄胺軟凝膠膠囊 第一層：溶出介質(zhì)：在0.

28、1N鹽酸中加2% (w/v)的SDS 第二層：溶出介質(zhì)：開始25min，在0.1N鹽酸中胃蛋白酶（1.6g/L，標(biāo)記為1：3000）（450ml）；在接下來的溶出試驗(yàn)中再加含SDS (4% w/v)的0.1N鹽酸（450ml）。 盡管the Ph. Eur. and the EMEAand ICH指南明確參考兩層試驗(yàn)方法，在許多意見書中都明確的被批準(zhǔn)了,片劑形狀對(duì)溶出度的影響,片劑，膠囊，栓劑或陰道栓大小的改變而沒有改變成分的質(zhì)量和數(shù)量以及平均質(zhì)量數(shù) 1A的改變 比較再闡述產(chǎn)品的溶出度文件和老的文件，釋放度和保質(zhì)期結(jié)束時(shí)產(chǎn)品的技術(shù)參數(shù)沒有改變（除了規(guī)格） 對(duì)于IR片劑這是真的，這對(duì)于絕大多數(shù)M

29、R片劑（釋放速率和擴(kuò)算表面相關(guān)）一般也是真的，絕大多數(shù)普通形狀在表面積上有微小差異,案例研究,片劑尺寸,片劑直徑的影響50mg微粉化的被壓縮成囊片形狀,確認(rèn)為折線,任何推薦的溶出度試驗(yàn)數(shù)據(jù)必須通過最少12片獨(dú)立分開的片劑產(chǎn)生,瞬間釋放的片劑 分開片劑部分的溶出度數(shù)據(jù)應(yīng)該滿足最終產(chǎn)品的釋放度要求,用裂線改進(jìn)快速釋放的片劑,MR固體口服制劑使用基質(zhì)技術(shù) 溶出度應(yīng)該顯示的是兩個(gè)極端硬度的數(shù)值 在整個(gè)對(duì)半分開的片劑部分，溶出度應(yīng)該滿足相似因子（f2）的標(biāo)準(zhǔn),MR固體口服制劑使用被壓縮的薄膜包衣成分 比較壓縮前的粒子和壓縮后的整體和劈開的片劑部分應(yīng)該滿足相似因子（f2）的標(biāo)準(zhǔn)，在壓縮過程中確定粒子的完整

30、性,改進(jìn)釋放度的劑型,口服控釋的制劑,劑型：片劑，膠囊，顆粒劑/微丸，微囊，凝膠劑 行動(dòng)：保護(hù)性，緩釋的特定位點(diǎn)作用 技術(shù)：薄膜包衣，基質(zhì)，鹽形式，離子交換,改進(jìn)釋放的形式,腸溶包衣 緩釋 流體 壓縮微丸,理解修飾釋放聚合物的機(jī)制非常重要 明白不同pH下的釋放速率是由于藥物的溶解度或修飾釋放聚合物的性質(zhì)引起的是重要的,改進(jìn)釋放技術(shù)的地位,控釋,指明系統(tǒng)能夠提供一些真實(shí)得治療控制，不管是否有時(shí)間性或空間性，或兩者都沒有 腸溶包衣片通過瞬時(shí)釋放延遲釋放 結(jié)腸釋放通過瞬間釋放也能達(dá)到延遲釋放的目的,緩釋,在長時(shí)間里提供藥物治療的劑型 定時(shí)釋放 延長釋放 長期釋放 延遲釋放，緩慢釋放等,改進(jìn)釋放的產(chǎn)品

31、,腸溶包衣,腸溶包衣的挑戰(zhàn)試驗(yàn) 盡管一般專論允許達(dá)到10%，但在0.1N鹽酸中應(yīng)該沒有釋放度,藥物釋放速率的溶出試驗(yàn) 過渡方法 移動(dòng)產(chǎn)品 移動(dòng)溶出介質(zhì) 改變?nèi)艹鼋橘|(zhì) 開始使用低體積的鹽酸 增加緩沖液適應(yīng)相應(yīng)的體積和pH,腸溶試驗(yàn)的例子,埃索美拉唑鎂膠囊（延緩釋放片劑）漿法 100rpm 酸階段：0.1N鹽酸；300ml；30/60/90min 堿階段：磷酸鈉緩沖液，pH6.8；1000ml；10/20/30/45/60min,奧美拉唑OTC片（延緩釋放） 酸階段：0.1N鹽酸不取樣 片劑先接觸300ml的0.1M鹽酸2h，然后加700ml 0.086M Na2HPO4到含有1000ml pH6

32、.8的溶出介質(zhì)中 堿階段：磷酸鈉緩沖液，pH6.8；1000ml；10/20/30/45/60min,MR產(chǎn)品的體外溶出方法,實(shí)用的見解,脫氣 幾乎都不需要脫氣，因?yàn)槊摎獾娜艹鼋橘|(zhì)在約45min內(nèi)重新充氣，第一個(gè)時(shí)間點(diǎn)是1h 片劑松散 絕不要用“新鮮的片劑”做為申報(bào)文件里的溶出試驗(yàn)批次 含有聚合物的一些基質(zhì)片劑需要花幾天時(shí)間達(dá)到“穩(wěn)定,錐形現(xiàn)象的影響會(huì)怎樣？ 首先可能會(huì)認(rèn)為沒有錐形現(xiàn)象，因?yàn)樵诮^大多數(shù)情況下是沒有粉末的，然而，粘性化合物會(huì)產(chǎn)生更加粘性或濃稠的溶液，這就會(huì)導(dǎo)致濃度的改變 粘性片劑 許多MR產(chǎn)品粘住溶出杯的玻璃，會(huì)得到錯(cuò)誤的結(jié)果 有時(shí)“新鮮的片劑”不會(huì)出現(xiàn)這種現(xiàn)象，但會(huì)發(fā)生在儲(chǔ)存一

33、段時(shí)間已經(jīng)吸水的片劑上 使用沉降裝置可以防止聚合物黏在壁上,改進(jìn)釋放機(jī)制的類型,通過許多不同的技術(shù)開發(fā)改進(jìn)釋放片劑是可能的 明顯地，不同的物理釋放機(jī)制在不同的試驗(yàn)體系中受不同的影響 例如，受過腐蝕膨脹的裂片和未經(jīng)腐蝕的包衣片劑將得到不同的結(jié)果，盡管它們實(shí)際上是具有生物等效性的 推斷是因?yàn)槲唇?jīng)腐蝕的緩釋片劑不受溶出攪拌水動(dòng)力學(xué)的影響,普遍的MR產(chǎn)品的機(jī)制,溶出度控制釋放 滲透控制釋放 擴(kuò)散控制釋放 化學(xué)方面控制釋放,釋放可能是： 瞬間的（延遲釋放） 零階過程（緩釋大部分是非口服產(chǎn)品） 第一階段過程（口服延緩釋放,改進(jìn)釋放劑型的機(jī)制方面,溶出 裂痕 包裝 擴(kuò)散 裂痕 容器 溶出和擴(kuò)散的組合 滲透壓

34、控制系統(tǒng) 有許多裂痕系統(tǒng)在它們的釋放機(jī)制方面僅有微小差別,溶出方法對(duì)高溶解性的未經(jīng)腐蝕的裂痕片的影響,pH的影響和MR產(chǎn)品,如果聚合物在不同pH下的表現(xiàn)不同，改進(jìn)釋放的機(jī)制可能取決于pH 如果機(jī)制是取決于pH的，例如聚合體包衣片的擴(kuò)散控制釋放，在不同pH下的溶出方面的文件可能是相同的,注意 pH決定溶出速率可能不是因?yàn)榫酆衔锒皇呛唵蔚匾驗(yàn)樗幬镌谔囟╬H下有限的溶解度,萬拉法新ER膠囊萬拉法新鹽酸鹽原料藥的溶解度是572mg/ml,確定pH的影響,pH-時(shí)間影響（Ph. Eu.,酸性pH：加NaCl改進(jìn)的0.2M鹽酸 對(duì)于pH梯度，緩沖液可能是磷酸或醋酸。改進(jìn)酸是用乙酸鈉和三羥基甲基（羥甲基）

35、氨基甲烷甲胺 獲得堿可以通過改變?nèi)艹鼋橘|(zhì)或去除一半的溶出介質(zhì)用現(xiàn)配的緩沖液代替來改變pH,格列吡嗪和pH影響,pH溶解度格列吡嗪,陰離子甲基丙烯酸聚合物使用丙烯酸樹脂的地爾硫卓的釋放度文件,親水膨脹裂痕片,粘性片劑可以選擇,ICHQ6A Decision tree #7setting dissolution specifications-extended release formulations,對(duì)于MR產(chǎn)品設(shè)置溶出的技術(shù)參數(shù),對(duì)于MR產(chǎn)品設(shè)置溶出的技術(shù)參數(shù),質(zhì)量控制應(yīng)該至少指明3個(gè)時(shí)間點(diǎn) 第一個(gè)時(shí)間點(diǎn) 大約20-30%（證明沒有“劑量傾瀉”） 定義+/- 10%的幅度 第二個(gè)時(shí)間點(diǎn) 大約50

36、%（描述溶出數(shù)據(jù)） 定義+/- 10%的幅度 第三個(gè)時(shí)間點(diǎn) 一般超過80%（證明完全藥物釋放） 定義較低的幅度 如果具有體內(nèi)外相關(guān)性+/- 10%，如果是由非官方的生物學(xué)研究支持的+/- 20,對(duì)于MR產(chǎn)品Ph.Eu.的說明,USP方法3和4往復(fù)筒法流通池法,往復(fù)筒法藥典中的地位,USP中方法3和幾個(gè)官方專論使用了這個(gè)方法 這個(gè)方法被Ph. Eu.收錄為方法4（被歐洲申請(qǐng)程序接受） 不包括日本藥典，但MHLW認(rèn)為如果在市面上授權(quán)的檔案中遞交了有效性研究，可以接受Ph. Eur. and USP中發(fā)行的往復(fù)筒法的溶出試驗(yàn)方法 在加拿大，任何在附件中陳述的藥典文本都是可替換的。延遲釋放/腸溶包衣產(chǎn)

37、品的溶出試驗(yàn)在the USP and in the Ph. Eur.中出版的是可以更換的,USP方法3,BioDiss system,USP/FDA 方法3,USP專論中方法3的使用,下面的USP專論使用了USP方法3 羥嗪鹽酸鹽片 碘塞羅寧鈉片 碳酸鋰緩釋片 奧昔布寧 緩釋片,根據(jù)FDA數(shù)據(jù)庫，下面的產(chǎn)品被批準(zhǔn)使用USP方法3 馬來酸氯苯那敏緩釋片 鑭碳酸鹽咀嚼片 法莫替丁鈣碳酸鹽和氫氧化鎂咀嚼片,用方法3比較不同產(chǎn)品,對(duì)于一般簡略新藥申請(qǐng)的MR產(chǎn)品案例,不僅僅對(duì)于MR產(chǎn)品,自動(dòng)化流通池系統(tǒng),在開放和關(guān)閉裝置下的方法4,對(duì)于方法4，流通池范圍,在不同流速下的流動(dòng)示意圖,劑量傾瀉和食物影響,食

38、物誘發(fā)劑量流失,假如食物誘發(fā)劑量流失，F(xiàn)DA指南清楚地承認(rèn)（除非產(chǎn)品設(shè)計(jì)完美）食物影響的研究可能對(duì)研究項(xiàng)目造成威脅，和食物聯(lián)合用藥可能會(huì)導(dǎo)致劑量流失，因?yàn)橥暾麆┝靠赡鼙瓤桃獾膶?duì)研究項(xiàng)目創(chuàng)造潛在的安全威脅更快的從劑型中釋放出來 進(jìn)食和空腹研究的需要已經(jīng)正常地簡單的解決了,食物影響和溶出介質(zhì),正確的模擬生物體的溶出試驗(yàn)應(yīng)該能夠顯示那些已知的通過進(jìn)食和空腹時(shí)的生物學(xué)研究得到不同生物利用度的產(chǎn)品在溶出度上的不同,枸櫞酸他莫西芬片（Hexal,生理學(xué)碳酸氫鹽緩沖系：穩(wěn)定性和用做改進(jìn)釋放系統(tǒng)的溶出介質(zhì),重碳酸鹽緩沖液，pH7.4 119 mM NaCl 4.7 mM KCl 2.5 mM CaCl2 1.

39、2 mM MgSO4 1.2 mM KH2PO4 25 mM NaHCO3 通過下列方法保持pH7.4（37）： 用95% O2 和 5% CO2保持平衡（經(jīng)典方法） 在溶出介質(zhì)上涂一層液體石蠟 在內(nèi)部設(shè)計(jì)一個(gè)特別的密封裝置組織CO2流失 碳酸氫鹽溶出介質(zhì)是離子組成和腸腔流體緩沖能力的反映,最新期刊酒精誘發(fā)劑量流失,從改進(jìn)釋放口服制劑中的體內(nèi)藥物釋放伴有酒精消耗的潛在方面目前引起里興趣。發(fā)現(xiàn)的結(jié)果是大量酒精飲料的聯(lián)合作用可能導(dǎo)致潛在的嚴(yán)重的從控釋膠囊劑中流失鴉片類止痛藥物氫化嗎啡酮,體內(nèi)提案,對(duì)于一個(gè)人在吃藥時(shí)攝取不同濃度酒精類飲料，模擬可能的體外方案,產(chǎn)品在0.1N下鹽酸加下列不同濃度酒精的

40、溶出介質(zhì)中進(jìn)行體外溶出試驗(yàn) 0%酒精（不含酒精） 4%酒精（酒精飲料，例如啤酒） 20%酒精（混合雞尾酒） 40%酒精（整瓶的酒精飲料,拜耳,羥丙甲基纖維素和酒精,HPMC被廣泛用作制備可膨脹的親水裂痕片，延緩了藥物釋放并延長了治療效果 這種裂痕片的釋放通過聚合物的親水作用和藥物通過凝膠層的擴(kuò)散作用的綜合結(jié)果進(jìn)行調(diào)節(jié)，這就導(dǎo)致藥物由于水合作用，藥物溶出和聚合物的腐蝕，聚合物從透明狀態(tài)轉(zhuǎn)換到橡膠狀態(tài),萬拉法新ER,多長時(shí)間,問題,盡管FDA已經(jīng)出版了例如2h 40%的酒精的要求，已經(jīng)指明它是完全沒有生理學(xué)意義的 酒精誘導(dǎo)胃液分泌，這就逐步稀釋了胃內(nèi)的酒精濃度 經(jīng)過2h，酒精濃度將比在體外試驗(yàn)中的低很多 稀釋將發(fā)生在腸的流體體積中 酒精被快速的吸收,回答,有必要考慮最糟糕的情況 高濃度酒精的接觸時(shí)間決定了胃排空速率，這是在內(nèi)部和主體間大的變量 其他因素像共存的藥物（例如，阿片類藥物，三環(huán)的抗抑郁藥），時(shí)間（夜晚管理）都可能延遲胃排空 一些病人期望1到2h的胃停留時(shí)間,怎么評(píng)估體外數(shù)據(jù),編寫了兩份建議書 在整個(gè)溶出試驗(yàn)過程中產(chǎn)品應(yīng)該滿足規(guī)范 溶出