《免疫缺陷性疾病》PPT課件

1、第十五章 免疫缺陷性疾病,Immunodeficiency Diseases,一、概念,免疫缺陷?。╥mmunodeficiency disease）： 免疫系統(tǒng)中任何一個環(huán)節(jié)或其組分因先天發(fā)育不全或后天各種因素所致?lián)p害，使免疫活性細胞的發(fā)生、分化、增殖和代謝異常而引起的免疫功能不全綜合征,二、分類,原發(fā)性免疫缺陷?。?遺傳因素 免疫系統(tǒng)器官發(fā)育不全 體液免疫缺陷 細胞免疫缺陷 聯(lián)合免疫缺陷 非特異免疫缺陷（吞噬細胞、補體系統(tǒng)缺陷,繼發(fā)性免疫缺陷?。喊殡S其它疾病 營養(yǎng)不良 腫瘤 感染：HIV、HTLV 其它：手術(shù)、創(chuàng)傷、燒傷、脾切除 伴隨其它疾病治療 免疫抑制治療,三、特征,1、分布： 原發(fā)性

2、免疫缺陷?。?兒童居多，占一半以上。 繼發(fā)性免疫缺陷?。?AIDS：成人居多，男女,2、臨床表現(xiàn)： 感染： 最常見的表現(xiàn)，死亡的主要原因。 體液免疫應(yīng)答缺陷：易患化膿性細菌感染 細胞免疫應(yīng)答缺陷：易患真菌、病毒、原蟲等感染 伴發(fā)惡性腫瘤、自身免疫?。?防御、自穩(wěn)、監(jiān)視、調(diào)控異常。 統(tǒng)計學(xué)報告 腫瘤發(fā)生率：T細胞免疫缺陷者正常人100-300倍（淋巴系統(tǒng)腫瘤和白血?。?。 自身免疫?。⊿LE 、惡性貧血、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）發(fā)生率高于正常人多倍。 多系統(tǒng)病變： 可累及全身各個系統(tǒng),四、常見的原發(fā)性免疫缺陷性疾病,1、原發(fā)性B細胞缺陷?。?某種原因使B細胞發(fā)育停滯先天性B細胞缺乏或分化成熟障礙,IgA 漿

3、細胞,XLA,btk基因突變,淋巴干細胞,前B細胞,sIgM,XHLM,CD40L基因缺陷,成熟細胞,IgG/IgA/IgM/IgD/IgE,B記憶細胞,IgA,選擇性IgA缺陷,A,G,M,B,B,B,漿細胞,CVID,原 發(fā) 性 B 細 胞 免 疫 缺 損,1)性聯(lián)低丙球蛋白血癥 染色體水平：X染色體長臂q21.3-22多基因缺陷 轉(zhuǎn)錄水平：B細胞Ig重鏈重排正常，但Ig的輕鏈基因重排和表達有缺陷 細胞水平：B細胞不能發(fā)育成熟 表現(xiàn)：外周血或淋巴組織中B細胞很少或缺如，淋巴結(jié)很小，無生發(fā)中心，無漿細胞，扁桃體缺如，血清中多種Ig水平很低或測不出，但T細胞數(shù)目和功能基本正常。 癥狀：反復(fù)化膿

4、性感染,性聯(lián)無免疫球蛋白血癥（XLA） Bruton 病,a1 a2 b g,白蛋白,球蛋白,a） （b） （c,2)選擇性IgA缺陷： 常染色體顯/隱性遺傳病或胚胎期風(fēng)疹病毒感染/藥物造成的畸變。 細胞水平：表達IgA的B細胞不能分化成分泌IgA抗體的漿C。 表現(xiàn)：僅IgA缺陷而IgM和IgG水平正常。 癥狀：IgA低呼、消、泌尿生殖粘膜感染,3)選擇性IgM缺陷: 常染色體異常 細胞水平：表達IgM的B細胞不能分化成分泌IgM抗體的漿C?？赡芤蛉狈H輔助，或B細胞對TH的刺激無反應(yīng)。 癥狀：細菌性腦膜炎。 (4)IgM升高的IgG和IgA缺陷： 性聯(lián)遺傳?。篨染色體上CD40L基因突變

5、IgG、IgA和IgE重鏈類別轉(zhuǎn)換有障礙 表現(xiàn)：IgG和IgA血清濃度極低，反復(fù)細菌胞外感染,2、原發(fā)性T細胞缺陷癥： (1)Digeoge綜合征： 胚胎三、四咽囊發(fā)育障礙先天胸腺發(fā)育不良，伴隨甲狀旁腺、主動脈弓、唇、耳發(fā)育不良 細胞水平： T細胞不能成熟（隨年齡增長T細胞能在胸腺外成熟） 表現(xiàn)：血中T cell 缺乏，細胞免疫缺陷 癥狀：易患病毒、真菌感染， 移植物抗宿主反應(yīng)， 自身免疫病，惡性腫瘤,無胸腺的裸鼠是T細胞選擇性缺陷的天然動物模型,先天性胸腺發(fā)育不全（DiGeorge 綜合癥,3、原發(fā)性T、B細胞聯(lián)合免疫缺陷?。?(1)嚴重聯(lián)合免疫缺陷病 染色體水平： 2號染色體上腺苷脫氨酶（

6、ADA）基因缺陷或突變 14號染色體上嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）基因缺陷或突變 性聯(lián)隱性遺傳：X染色體IL2受體鏈基因突變 TAP基因突變MHCI表達低 II類反式活化子、RFX5和RFXAP基因突變MHCII轉(zhuǎn)錄障礙 表現(xiàn)：T、B細胞分化發(fā)育成熟障礙 癥狀：對各種類型感染均易感,Severe Combined Immunodeficiency，SCID,人類,SCID,的分類,20,AR,T, B,NK,ADA,基因,5 ,5 ,50 ,20 ,20 ,常染色體隱性 SCID,X-聯(lián)SCID,ADA 缺陷,PNP 缺陷,其他原因（TCR及IL-2免疫缺陷,MHC表達缺陷,GMP,AMP,IM

7、P,肌苷,腺苷,鳥苷,ADA,6-氧嘌呤,PNP,鳥嘌呤,PNP,黃嘌呤,尿酸,腺苷,脫氧腺苷,鳥苷,脫氧鳥苷,dAMP,dADP,dATP,dGMP,dGDP,dGTP,抑制核苷酸還原酶,T、B 細胞增殖障礙,ADA與 PNP 基因突變造成免疫缺陷的途徑,TCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙,fyn,PLC,Ca,ZAP-70,激酶鏈的信號整合,轉(zhuǎn)錄因子被活化,早期基因,IL-2基因,IL-2Ra基因,T 細胞活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),CD4,TCR,LCK,PI-3k,4、吞噬細胞缺陷： (1)慢性肉芽腫病 染色體水平： 性聯(lián)隱性遺傳：X染色體p21編碼細胞色素b 19kD鏈 常染色體隱性遺傳：輔酶（NADPH）氧化

8、酶中47kD和67kD缺陷 表現(xiàn)：細胞色素b缺陷缺乏殺滅吞入微生物的過氧化物微生物持續(xù)存在于吞噬細胞內(nèi)又不能被清除而形成肉芽腫 癥狀：對低毒力的過氧化氫酶陽性菌如葡萄球菌、大腸桿菌等易感 檢測：白細胞四唑氮藍（NBT）試驗陰性,細胞色素b558,細菌,黃素蛋白,吞噬體,細菌,吞噬體,中性粒細胞,NADPH H,NADPH H,e- +O2,O2,H,H2O2,正常吞噬細胞,消化無能吞噬細胞,慢性肉芽腫?。–GD,Th 1細胞,多核巨大細胞,巨噬細胞,內(nèi)皮樣細胞,細菌,纖維母細胞,慢 性 肉 芽 腫,白細胞粘附障礙,5、補體缺陷： 任一組分均可發(fā)生缺陷 C1-INH缺陷最常見：皮下、粘膜下、喉頭

9、水腫,補體調(diào)節(jié)成分 C1q-INH 遺傳性粘膜下水腫（補體持續(xù)活化與消耗） DAF（CD55） 陣發(fā)性血尿（溶血） 補體固有成分 C1、C2、C4 免疫復(fù)和物病，C2缺陷與SLE相關(guān) C3 反復(fù)化膿性細菌感染 MACs（C5-8） 腦膜炎球菌感染,補體缺陷,補體成分 臨床表現(xiàn),6、治療策略,骨髓移植、胸腺移植或干細胞移植（無相同HLA配型） 注射抗體 注射抗生素 免疫調(diào)節(jié)：如：IFN-改善慢性肉芽腫病人嗜中性粒細胞的功能,五、繼發(fā)性免疫缺陷性疾病,繼發(fā)性免疫缺陷病是指非先天性繼發(fā)于某些疾病或使用某些藥物后產(chǎn)生的免疫缺陷病,病因：三大因素 感染：HIV、結(jié)核、原蟲和蠕蟲感染免疫缺陷 營養(yǎng)不良或營

10、養(yǎng)過度：淋巴組織發(fā)育不良分子合成受損。 惡性腫瘤：何杰金氏病T細胞免疫受損 慢性淋巴細胞白血病體液免疫減弱。 其它：消化系統(tǒng)疾病、代謝性和內(nèi)分泌性疾病原料不足或蛋白合成障礙。 放/化療、免疫抑制劑（治療炎癥、自身免疫病，預(yù)防移植排斥）、外科較大手術(shù)及麻醉、衰老、燒傷、創(chuàng)傷、脾切除,獲得性免疫缺陷綜合征（Acquired Immune Deficiency Syndrome ，AIDS）艾滋病主要靶子是免疫系統(tǒng),1、流行情況,世界范圍 1981年5月第一例，年底共152人 1983年13500人 1999年50，000，000人 估計2000年300000001億人 至1999年底死亡人數(shù)16，

11、000，000人 我國 1985年第一例 1999年15088人估計實際40萬 2000年50萬 2010年將達1000萬,2、病原,HIV dsRNA兩條相同的單股正鏈RNA 起源尚無滿意的解釋，可能為非洲猴SIV 主要靶子免疫細胞,Cut-away diagram of HIV,Electron micrograph of HIV (click to enlarge) - Cone-shaped cores are sectioned in various orientations. Viral genomic RNA is located in the electron-dense wi

12、de end of core,HIV budding from an infected cell,HIV budding from human lymph tissue (TEM x133,335,3、傳播方式,80-90%病例為性接觸和靜脈注射毒品者 目前無通過偶然的接觸傳播的證據(jù) 1)、性接觸：同性戀、雙性戀、異性戀：精液、組織液中含病原，傳播HIV。 2)、血液傳播： 輸血： HIV感染后1周-3個月才能測出相應(yīng)抗體。 接觸HIV，但測不出Ab的新感染者，其血液有可能傳播HIV感染,血制品： 血清白蛋白、免疫球蛋白、抗凝血因子血友病、丙種球蛋白、胎盤球蛋白。 注射： 靜脈注射吸毒者：交叉

13、使用注射器。 醫(yī)務(wù)人員被污染有HIV的針頭扎破皮膚。 3)、母嬰傳播： 經(jīng)胎盤、母乳：50%感染率,病毒gene編碼： 自身結(jié)構(gòu)蛋白（衣殼、包膜） 酶（逆轉(zhuǎn)錄酶、RNase） 調(diào)節(jié)蛋白（轉(zhuǎn)錄、復(fù)制、感染力多為增強，僅nef為抑制） 吸附、感染細胞 復(fù)制、轉(zhuǎn)錄,5、HIV的致病機制,一）感染過程： 1)、急性HIV綜合癥： 不適、疲勞、發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)病、淋巴結(jié)病、頭痛、腦膜腦炎。 3-6周50%-70%病人有急性單核細胞增多樣綜合征，高滴度病毒血癥。 1周-3個月有體液、細胞免疫應(yīng)答，但HIV仍在淋巴結(jié)中持續(xù)表達。 2)、潛伏期： 無癥狀，平均10年，但有病毒的復(fù)制。其它病毒感染、細胞因子作用

14、誘導(dǎo)HIV的表達,3)、臨床疾病期： 免疫缺陷（機會性感染：卡氏肺囊蟲性肺炎、口腔念珠菌感染、多皮區(qū)帶狀皰疹；腫瘤：卡波氏 肉瘤）、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及全身淋巴結(jié)腫大、體重下降、發(fā)熱、腹瀉、脂溢性皮炎、視網(wǎng)膜棉絮狀滲出點。 AIDS診斷：條件致病菌感染 Kaposis 肉瘤或 non-Hodgkins/ Hodgkins淋巴瘤 有時僅神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：短期記憶缺陷 一般2年內(nèi)死亡,Lesions on the stomach of a patient with Kaposis sarcoma,Figure - Kaposis Sarcoma,Kaposis sarcoma (skin,Skin show

15、ing AIDS-associated Kaposis sarcoma,The perivenular infiltrate of Kaposi sarcoma shows a mixture of spindle cells, inflammatory cells, and ectatic vascular spaces,Scanning electron micrograph of HIV-1 budding from cultured lymphocyte. Multiple round bumps on cell surface represent sites of assembly

16、and budding of virions (CDC,Facial sarcoidosis in AIDS,Cysts of Pneumocystis carinii in AIDS. Methenamine silver stain. Histopathology of lung shows characteristic cysts with cup forms and dot-like cyst wall thickenings,Hairy leukoplakia of tongue in AIDS,Cryptococcosis of lung in patient with AIDS.

17、 Methenamine silver stain. Histopathology of lung shows numerous extracellular yeasts of Cryptococcus neoformans within an alveolar space,Oral thrush,Candida and herpes simplex in AIDS,Severe angular cheilitis in AIDS,Orofacial granulomatosis with cobble stone mucosa in AIDS,二）發(fā)病機制： 1)、HIV感染人細胞造成損害

18、血細胞：T、B、M、NK、巨核、樹突、前髓、干、胸腺上皮細胞。 神經(jīng)系統(tǒng)：腦毛細管內(nèi)皮，星形膠質(zhì)、少突膠質(zhì)、脈移叢、成神經(jīng)、神經(jīng)節(jié)細胞。 皮膚：朗罕、纖母細胞。 腸：柱、杯、嗜鉻細胞。 其它：心肌、腎小管、滑膜、枯否、肺纖母細胞,2)、HIV進入細胞的機制： （1）CD4分子：HIVgp120與CD4分子的V1區(qū)高親和力地結(jié)合，同時與CCR5、CXCR4之間的相互作用。CD4+細胞是HIV攻擊的主要靶細胞。 （2）非CD4分子：進入機制不明。神經(jīng)細胞（CD4-細胞）表面存在180kD受體，與gp120結(jié)合。 （3）淋巴細胞功能相關(guān)抗原1：LFA-1配體：ICAM-1、2、3。此抗原在HIV細胞

19、間傳播中起重要作用。 （4）Fc和補體受體：非中和抗體與病毒結(jié)合，經(jīng)補體受體或Fc受體使HIV植入細胞內(nèi)。 （5）表型混合：HIV-2、HILV-1、皰疹病毒等可與HIV共同感染細胞新病毒，包膜內(nèi)有HIV基因組,3)、CD4+ 細胞減少機制： CD4+300個/ul：出現(xiàn)癥狀 CD4+200個/ul：惡化 （1）HIV及其包膜蛋白的直接損傷： 細胞蛋白合成受抑制； 病毒復(fù)制細胞病變效應(yīng)； gp120直接使細胞膜通透，細胞溶解、破壞； gp120介導(dǎo)的CD4分子交聯(lián)，轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡信號； gp120、Tat肽：HIV特異CD8+CTLCD4+T的殺傷； HIV編碼的超抗原-TCRV鏈，引起的CD4+T

20、死亡,2）感染與非感染細胞形成合胞體： 巨大細胞胞膜脆CD4+。 （3）自身免疫機制假說： gp120、gp41Ab與HLA有交叉反應(yīng)。 HIV（+）者，有抗TH、TS、B細胞和CD4分子的自身抗體,The necessity for CD4 antigen expression for entry of HIV into a human cell. HeLa cells do not have CD4 antigen and are not infected. HeLa cells transfected with CD4 gene are infected,Chemokine recept

21、ors are involved, in association with CD4 antigen, in infection by HIV (left). The chemokine can block attachment of the virus to its receptors (middle). Mutations in the chemokine receptor can lead to resistence to HIV infection (right,Multinucleated cell (syncytium) in touch preparation from cut s

22、urface of enlarged lymph node from patient with HIV-1 infection. Cell fusion producing a large multinucleated cell is a viral cytopathic effect characteristic, but not diagnostic, of infection by HIV-1. Giemsa stain. Lymphadenopathy,Transmission electron micrograph of HIV-1, budding and free,1000,500,p24,CTL,CD4+ T,時 間,A.Budding causes cell lysis,Some possible mechanism for the loss of T4 cells after HIV infection,B Syncytia formation,C.Infected cells are destroyed by