中短鏈脂肪酸脂質(zhì)體的制備可研報(bào)告

1、一、 選題的必要性1、 項(xiàng)目所處技術(shù)領(lǐng)域產(chǎn)業(yè)政策我國(guó)大力扶持醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展?！笆逵?jì)劃綱要”指出，要大力發(fā)展醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，并將醫(yī)藥現(xiàn)代化列為應(yīng)“有所為”的高科技產(chǎn)業(yè)化范疇；國(guó)家“十五”期間，將重點(diǎn)發(fā)展中藥、生物工程藥物和優(yōu)勢(shì)化學(xué)原料藥，其中中藥被列為醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的首要任務(wù)。根據(jù)國(guó)家的產(chǎn)業(yè)政策，我國(guó)已將生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)作為經(jīng)濟(jì)中的重點(diǎn)建設(shè)行業(yè)和高新技術(shù)中的支柱產(chǎn)業(yè)來發(fā)展, 對(duì)一些科技發(fā)達(dá)或發(fā)展較快的行業(yè)給與了高度的重視。醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)作為國(guó)家重大戰(zhàn)略產(chǎn)業(yè)地位將更加突出，國(guó)家將支持醫(yī)藥產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的戰(zhàn)略性調(diào)整，支持療效確切、原創(chuàng)性強(qiáng)的醫(yī)藥大品種的產(chǎn)業(yè)化開發(fā)，鼓勵(lì)企業(yè)采取新技術(shù)新工藝及新設(shè)備，提高中藥行業(yè)的科技創(chuàng)新能

2、力和產(chǎn)業(yè)化能力，提升醫(yī)藥產(chǎn)品的科技含量和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。國(guó)家大力支持利用尖端的藥物控釋緩釋技術(shù)，藥物給藥系統(tǒng)技術(shù)和藥物制劑技術(shù)，加速中國(guó)發(fā)現(xiàn)新型制劑新藥的進(jìn)程。建立和進(jìn)一步加強(qiáng)在藥物控釋緩釋技術(shù)，靶向給藥技術(shù)和臨床研究領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。脂質(zhì)體是一種以細(xì)胞膜基本成分磷脂為材料的新型的藥物輸送系統(tǒng)，因其具有良好的生物相容性和安全性，并且制備技術(shù)日益成熟，在抗癌藥物，抗病毒藥物以及生物工程藥物，如蛋白，多肽等的有效輸送方面具有其他給藥系統(tǒng)難以比擬的優(yōu)越性。因此近年來，該技術(shù)越來越引起了人們的重視，并得到了飛速的發(fā)展。目前發(fā)展較快的靶位給藥制劑，有前體藥物全盛途徑和藥物載體(單克隆抗體、脂質(zhì)體等)不少已進(jìn)入

3、臨床研究或應(yīng)用階段。脂質(zhì)體具有緩釋、控釋、提高藥物穩(wěn)定性，增強(qiáng)療效降低毒副作用等方面的優(yōu)越性，同時(shí)在生物體內(nèi)及貯存過程中較穩(wěn)定。近年來，脂質(zhì)體在基礎(chǔ)理論及應(yīng)用上有重要意義，它能改變?cè)S多生物活性物質(zhì)如抗腫瘤藥、抗炎藥、免疫調(diào)節(jié)劑、基因類藥物等的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程，現(xiàn)已廣泛用于基因藥物、抗腫瘤藥、蛋白質(zhì)和多肽等藥物的載體系統(tǒng)。它的使用途徑很廣，既可口服、注射，也可局部應(yīng)用?，F(xiàn)已有脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、膠束、微乳等體系供臨床使用。同時(shí)由于中短鏈脂肪酸特有的生理特性，將其制成脂質(zhì)體符合國(guó)家產(chǎn)業(yè)政策、當(dāng)前和今后一個(gè)時(shí)期有較大的市場(chǎng)需求，有廣闊的發(fā)展前景，有利于開拓國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)。 2、 項(xiàng)目所處技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)發(fā)展

4、現(xiàn)狀2.1脂質(zhì)體的研究發(fā)展現(xiàn)狀 1935 年，Bangham博士曾申請(qǐng)專利將藥物置于卵磷脂/膽固醇中乳化以便緩慢釋放，但是由于當(dāng)時(shí)檢測(cè)微觀結(jié)構(gòu)落后，他并沒有發(fā)現(xiàn)這一結(jié)構(gòu)，直到 1965 年他才觀察到這一特點(diǎn)，并將其命名為脂質(zhì)體。自從 1970 年，Sessa 等認(rèn)為脂質(zhì)體可以作為藥物載體，1971 年 Rymen等人將脂質(zhì)體作為藥物載體應(yīng)用以來，脂質(zhì)體引起了世界各國(guó)學(xué)者的關(guān)注。隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展脂質(zhì)體制備工藝的不斷完善，脂質(zhì)體這種新型藥物載體，在醫(yī)藥界得到了日益廣泛的關(guān)注，并取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展與發(fā)展，得到了廣泛的研究與應(yīng)用。 我國(guó)80年代開始進(jìn)行脂質(zhì)體的研究工作。近年來，對(duì)脂質(zhì)體的研究領(lǐng)域逐

5、漸擴(kuò)大和不斷深入，發(fā)表了脂質(zhì)體的作用特點(diǎn)及應(yīng)用、作為抗癌藥物載體的研究概況、兩性霉素B脂質(zhì)體對(duì)小鼠白色念珠菌感染的治療觀察、一種新型聚合膜脂質(zhì)體、脂質(zhì)體的冷凍與干燥、載脂蛋白/卵磷脂脂質(zhì)體對(duì)培養(yǎng)的平滑肌細(xì)胞內(nèi)膽固醇的清除作用、脂質(zhì)體的物理化學(xué)穩(wěn)定性研究進(jìn)展、新型的皮膚給藥系統(tǒng)脂質(zhì)體、脂質(zhì)體作為藥物載體的作用、應(yīng)用和發(fā)展前景等一系列綜述。 國(guó)內(nèi)新近研制脂質(zhì)體涉及的藥物有喜樹堿、多糖、絲裂霉素、油酸、順鉑、氟糖啶、谷茲醇、南氟啶、青蒿酯、三磷酸腺苷、依托泊苷、白細(xì)胞介素-2、低分子肝素、氧氟沙星、阿霉素、維甲酸、黃連素、人參皂甙、漢防己甲素、黃岑、5-氟脲嘧啶、靛玉紅、足葉玉甙、甲氨蝶呤、伯氨喹、

6、三尖杉酯堿、雙參、環(huán)磷酰胺等，特別是是中藥或天然藥物脂質(zhì)體制品已引起世界的矚目。 目前，脂質(zhì)體技術(shù)的開發(fā)研究，大多集中于院校和研究所，比如，上海藥物研究所的侯惠民院士，沈陽藥科大學(xué)的顧學(xué)裘教授和鄧英杰教授，南京藥科大學(xué)的朱家璧教授，北京大學(xué)的魏樹禮教授等，在脂質(zhì)體研究方面形成了自有的一套體系，也取得了很大的進(jìn)展。如沈陽藥科大學(xué)在脂質(zhì)體抗腫瘤藥物的研究方面取得了多項(xiàng)成果，包括油酸多相脂質(zhì)體、復(fù)方氟脲嘧啶多項(xiàng)脂質(zhì)體、喜樹堿多項(xiàng)脂質(zhì)體等，還在人參多糖和雙多糖脂質(zhì)體、熱敏磁性脂質(zhì)體、阿霉素?zé)崦糁|(zhì)體、氟尿嘧啶熱敏脂質(zhì)體和甲氨蝶呤熱敏脂質(zhì)體、順鉑熱敏脂質(zhì)體方面進(jìn)行了很多研究。 2.2中短鏈脂肪酸的研究現(xiàn)

7、狀中短鏈脂肪酸是指碳數(shù)為412的飽和脂肪酸，它們對(duì)血清膽固醇沒有影響。它們吸收后可經(jīng)動(dòng)脈進(jìn)入肝臟直接作為能源。且短鏈脂肪酸還具有促進(jìn)粘膜血流的增加；促進(jìn)腸上皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)消化道蠕動(dòng)等生理功能。而中鏈脂肪酸具有極好的消化吸收性以及生理學(xué)特性，在食品、醫(yī)藥、化妝品等領(lǐng)域中顯出較廣闊的應(yīng)用前景。有人曾對(duì)山羊奶的中短鏈脂肪酸進(jìn)行研究表明中短鏈脂肪酸具有獨(dú)特的醫(yī)用價(jià)值，可抑制膽固醇沉積，預(yù)防和治療吸收不良綜合癥、腸功能紊亂、冠心病、早產(chǎn)兒營(yíng)養(yǎng)不良癥、膀胱的纖維變性、膽結(jié)石等疾病。1 短鏈脂肪酸（SCFA）的研究現(xiàn)狀1.1促進(jìn)水鈉吸收。 腸道管飼養(yǎng)時(shí)，由于大部分配方中碳水化合物都在小腸吸收，導(dǎo)致結(jié)腸饑餓

8、，SCFA生成減少，結(jié)腸粘膜營(yíng)養(yǎng)不良，低水鈉吸收，易發(fā)生腹瀉。非離子化酸HSCFA的吸收可促進(jìn)Na+-H交換，刺激Na+的吸收。Na+的吸收又刺激了SCFA-的吸收。結(jié)腸粘膜上皮細(xì)胞對(duì)Na+吸收增加，繼而增加水的吸收。1.2增加腸血流。 SCFA可促進(jìn)結(jié)腸血供，有報(bào)道指出，結(jié)腸造口術(shù)后，直腸灌注短鏈脂肪酸每日兩次共14天，病人的結(jié)腸粘膜血流量增加。且由于術(shù)后給予短鏈脂肪酸，增加了切除邊緣的腸粘膜微循環(huán)血量，還可降低滲漏的危險(xiǎn)。因此短鏈脂肪酸可增加粘膜損傷處的循環(huán)血流，從而促進(jìn)其結(jié)構(gòu)、功能的恢復(fù)。 1. 3提供能源底物。 SCFA作為首選的代謝性燃料，可提供結(jié)腸粘膜總能量需要的70，其中丁酸是大

9、鼠結(jié)腸細(xì)胞首選能源物質(zhì)。丁酸氧化主要在遠(yuǎn)端結(jié)腸進(jìn)行。人類結(jié)腸細(xì)胞對(duì)能源物質(zhì)的選擇與大鼠中的發(fā)現(xiàn)類似。 1. 4在腸道外科應(yīng)用。 1989年Haring對(duì)難治性遠(yuǎn)端潰瘍性結(jié)腸炎病人直腸灌注SCFA后發(fā)現(xiàn)其組織學(xué)明顯改善。英國(guó)的Patz等通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)采用三種短鏈脂肪酸（乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽）溶液灌腸治療難治性遠(yuǎn)端潰瘍性結(jié)腸炎能收到良好的療效。李可洲等研究了SCFA對(duì)大鼠移植小腸萎縮及供能低下的預(yù)防作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明SCFA對(duì)移植小腸形態(tài)及吸收功能均有一定的支持作用。此外短鏈脂肪酸不僅對(duì)結(jié)腸粘膜有營(yíng)養(yǎng)作用，對(duì)小腸粘膜也有營(yíng)養(yǎng)作用。大鼠小腸部分切除后，對(duì)短腸大鼠腸外給予短鏈脂肪酸，可阻止腸粘膜萎縮。

10、1. 5抑制腫瘤，抗癌。SCFA作為飲食纖維酵解后的主要成分對(duì)預(yù)防結(jié)腸癌的發(fā)生具有重要作用。傅紅等以人結(jié)腸癌Caco-2細(xì)胞為模型，發(fā)現(xiàn)醋酸鹽、丙酸鹽及丁酸鹽3種短鏈脂肪酸均可影響人結(jié)腸癌細(xì)胞的表現(xiàn)，顯著延長(zhǎng)腫瘤細(xì)胞倍增時(shí)間，增強(qiáng)癌細(xì)胞分化標(biāo)志物組蛋白酶的表達(dá)，并明顯抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移丁酸能在毫摩爾濃度下發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)分化和凋亡的作用，并且還能抑制腫瘤新生血管形成，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也尚未發(fā)現(xiàn)可知的藥物毒性。1.6作為飼料添加劑，控制腸炎沙門氏菌等病原微生物。日本的蕃場(chǎng)和宮川報(bào)告，給4周齡的產(chǎn)蛋鵪鶉喂食含0.21.6丙酸的飼料，可顯著抑制傷寒沙門氏菌在腸道內(nèi)的繁殖，而給予乳糖、甘露糖或乳酸

11、菌制劑無效。若在飼料中添加短鏈脂肪酸可提高家畜的生長(zhǎng)速度，降低單位增重耗料量；降低骨折、破骨現(xiàn)象的發(fā)生率，增加鈣鎂離子的吸收。2.2 中鏈脂肪酸的研究現(xiàn)狀由于中鏈脂肪酸極好的消化吸收及生理學(xué)特征，在食品、醫(yī)藥、化妝品等領(lǐng)域中顯出了較廣闊的應(yīng)用前景。在雞飼料中添加一定比例的中鏈脂肪酸，可提高雞的采食量、提高產(chǎn)蛋率、增加蛋重、降低破殼率。特別是在肉雞飼料中效果更理想，不影響增重，又能抑制體脂肪的形成，改善肉質(zhì)。且添加了中鏈脂肪酸的飼料還能有效的抑制原蟲引起的疾病，尤其雞球蟲病的發(fā)生。初生仔豬從出生到斷奶期間有1520死亡，弱小仔豬的死亡率高達(dá)50，導(dǎo)致初生仔豬死亡率高的一個(gè)重要因素是仔豬的營(yíng)養(yǎng)狀況

12、不良，體內(nèi)的能量?jī)?chǔ)備有限，不能滿足機(jī)體需要。中鏈脂肪酸可以作為快速補(bǔ)充能量的物質(zhì)被直接利用供能，同時(shí)可減少體脂和蛋白質(zhì)的消耗。通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)中鏈脂肪酸對(duì)仔豬成活率可提高10以上，對(duì)日增重可提高3以上，對(duì)降低仔豬的死亡率提高仔豬日增重有較大的作用。MCFA用于初生弱仔豬，有提高血糖的功效，但對(duì)較強(qiáng)壯的豬則沒有作用。也用以長(zhǎng)途運(yùn)輸雛雞飲水，可起到供能的作用。純的MCT不含有必需脂肪酸，應(yīng)用后引起血栓性靜脈炎、面部潮紅、惡心、腦電圖改變、腦病、乳酸酸中毒，甚至動(dòng)物死亡。一般減少劑量，減慢輸液速度或可避免副作用發(fā)生。3、 項(xiàng)目技術(shù)先進(jìn)性，對(duì)相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)進(jìn)步的推動(dòng)作用本項(xiàng)目在研究過程中，以中短鏈脂肪酸為原

13、料，分別用薄膜分散法、改良乙醇注入法、逆相蒸發(fā)法、凍融法制備脂質(zhì)體懸浮液，得出制備脂質(zhì)體的最佳工藝和配方；然后將制得的脂質(zhì)體進(jìn)行冷凍干燥，確定凍干條件，分別添加并比較幾種凍干保護(hù)劑（山梨醇、葡萄糖、甘露糖、海藻糖），通過穩(wěn)定性、包封率等指標(biāo)確定制備中短鏈脂肪酸脂質(zhì)體產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝。解決了脂質(zhì)體在制備過程中顆粒較大且不均勻、包封率較低的問題；將脂質(zhì)體懸浮液經(jīng)過真空冷凍干燥技術(shù)制成凍干脂質(zhì)體解決了懸浮液不穩(wěn)定的缺點(diǎn)；抑制了凍干產(chǎn)品在冷凍干燥過程中的聚合。項(xiàng)目技術(shù)的先進(jìn)性表現(xiàn)在有效解決以下幾個(gè)問題：第一、通過正交試驗(yàn)，將幾種表面活性劑進(jìn)行復(fù)配，而不是用單一的表面活性劑，從而改變了各種表面活性劑的乳化

14、效果，使得脂質(zhì)體懸浮液粒度分布更均勻，并且使被包封的中短鏈脂肪酸增加，從而有效地提高了包封率。第二、制備的脂質(zhì)體溶液屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，通常在短時(shí)間內(nèi)會(huì)出現(xiàn)粒徑增大、團(tuán)聚、水解等現(xiàn)象，若將其干燥成固體可有效提高脂質(zhì)體的化學(xué)穩(wěn)定性，保持原有粒徑，避免水解。常用的干燥方法有冷凍干燥和噴霧干燥，由于在噴霧干燥過程中的高溫、高剪切力和脂質(zhì)的部分融化，易造成粒子團(tuán)聚，所以盡管噴霧干燥較冷凍干燥法更經(jīng)濟(jì)，但較少用于脂質(zhì)體的干燥，所以采用真空冷凍干燥方法將脂質(zhì)體懸浮液進(jìn)行干燥，從而提高了脂質(zhì)體的穩(wěn)定性。第三、樣品經(jīng)冷凍干燥變成固態(tài)后，具有更好的化學(xué)和物理穩(wěn)定性，但由于其再增溶作用，粒子由于處于一個(gè)低含水量

15、、高粒子濃度、高滲透壓的環(huán)境中，易發(fā)生聚合。因此在冷凍干燥時(shí)應(yīng)加入適量的冷凍防護(hù)劑，抑制粒子的聚合，使干燥后產(chǎn)品有更好的分散性。常用的冷凍防護(hù)劑有山梨醇、葡萄糖、甘露糖、海藻糖等。 4、 項(xiàng)目目前進(jìn)展情況。目前，脂質(zhì)體研究已經(jīng)在各個(gè)制藥領(lǐng)域廣泛開展，該類藥物新劑型已經(jīng)被廣泛的應(yīng)用于抗癌藥物、抗菌藥物、抗寄生蟲藥物、激素類藥物、酶、解毒劑、免疫激活劑以及抗結(jié)核藥物的研究中。另外，因?yàn)橹|(zhì)體具有生物膜的特性和功能，使它不僅作為一種新劑型應(yīng)用與疾病的治療和診斷中，而且在生物物理、生物化學(xué)、免疫學(xué)研究、免疫診斷及化妝品等許多領(lǐng)域中都有應(yīng)用。隨著脂質(zhì)體技術(shù)的不斷發(fā)展，各種各樣新型的脂質(zhì)體已經(jīng)被研制出來，

16、如 pH 敏脂質(zhì)體、免疫脂質(zhì)體、磁性脂質(zhì)體、光敏脂質(zhì)體、超聲波敏脂質(zhì)體等。目前，這種藥物新劑型在獸藥領(lǐng)域內(nèi)也得到了一定的發(fā)展。本項(xiàng)目“中短鏈脂肪酸脂質(zhì)體的研究”目前已完成小試階段，準(zhǔn)備進(jìn)行中試放大研究。二、技術(shù)方案論述1、項(xiàng)目技術(shù)關(guān)鍵點(diǎn)或創(chuàng)新點(diǎn)論述，項(xiàng)目完成時(shí)達(dá)到的技術(shù)水平項(xiàng)目創(chuàng)新點(diǎn)： 首次以中短鏈脂肪酸為原料，制備納米脂質(zhì)體，科學(xué)有效的利用了脂質(zhì)體靶向性、長(zhǎng)效性、保護(hù)性等特點(diǎn)。 通過真空冷凍干燥法制備了固體中短鏈脂肪酸脂質(zhì)體，改變了脂質(zhì)體懸浮液的不穩(wěn)定性，便于儲(chǔ)存運(yùn)輸。 本項(xiàng)目對(duì)中短鏈脂肪酸脂質(zhì)體的流變學(xué)特性進(jìn)行了研究，并揭示中短鏈脂肪酸含量與其粘度的關(guān)系本項(xiàng)目達(dá)到的技術(shù)水平：開發(fā)出具有一定

17、生理功能，商業(yè)價(jià)值高的中短鏈脂肪酸脂質(zhì)體的凍干產(chǎn)品，開發(fā)出適合不同用途的中短鏈脂肪酸脂質(zhì)體產(chǎn)品,可作為脂肪吸收障礙的患者及發(fā)育不好的嬰幼兒等的能源物質(zhì)，或作為體育運(yùn)動(dòng)者的能量補(bǔ)充源。若將其添加于飼料中，可降低初生仔豬死亡率，提高日增重，減少畜禽腸道疾病的產(chǎn)生，從而提高農(nóng)民的收入。 項(xiàng)目水平將達(dá)到國(guó)內(nèi)領(lǐng)先水平。 2、 項(xiàng)目技術(shù)方案論述：生產(chǎn)技術(shù)、工藝流程、主要技術(shù)參數(shù)生產(chǎn)技術(shù)：（1）摸索氣相色譜法測(cè)定中短鏈脂肪酸的條件，并對(duì)原料中短鏈脂肪酸進(jìn)行測(cè)定；（2）通過正交實(shí)驗(yàn)得出制備脂質(zhì)體的最佳工藝，制備出穩(wěn)定性好的中短鏈脂肪酸脂質(zhì)體；（3）研究中短鏈脂肪酸脂質(zhì)體流變學(xué)特性，并揭示中短鏈脂肪酸含量與其粘

18、度的關(guān)系；（4）通過中短鏈脂肪酸脂質(zhì)體粒徑、Zate 電位、包封率等性質(zhì)的測(cè)定考察所制備脂質(zhì)體的穩(wěn)定性；（5）開發(fā)中短鏈脂肪酸脂質(zhì)體凍干產(chǎn)品。工藝流程：1、采用氣相色譜對(duì)原料中短鏈脂肪酸的組成及含量進(jìn)行分析。 目前鮮見關(guān)于氣相色譜法同時(shí)測(cè)定中、短鏈脂肪酸含量和組成的報(bào)道，為了對(duì)原料的組有一個(gè)全面的了解，我們摸索了氣相色譜法測(cè)定中短鏈脂肪酸的組成及含量的方法 脂肪酸的甲酯化：采用硫酸-甲醇法對(duì)原料中短鏈脂肪酸進(jìn)行甲酯化。在裝有脂肪酸混合樣的梨形瓶中，加入硫酸-甲醇溶劑，在沸水浴上冷凝回流酯化1h，移入分液漏斗中，加入蒸餾水，用石油醚萃取脂肪酸甲酯三次。合并石油醚于另一分液漏斗中，用蒸餾水洗滌至中

19、性，低溫冷凍除去水分，將石油醚轉(zhuǎn)入另一梨形瓶中，去除溶劑，加入二氯甲烷溶液，供色譜分析檢測(cè)。 氣相色譜檢測(cè)： 采用Agilent6890N氣相色譜儀，F(xiàn)ID檢測(cè)器。選用300.25mm(id) HP-INNOWAX毛細(xì)管柱進(jìn)行分析，初始溫度為120 保持1min，然后以10/min的速度升溫至250 并維持5min。檢測(cè)器溫度為280 ，進(jìn)樣口溫度為250,進(jìn)樣量為1L。載氣為氦氣，流速為1.8mL/min.用Agilent6890N化學(xué)工作站作為數(shù)據(jù)接收處理系統(tǒng) 根據(jù)出現(xiàn)色譜峰的保留時(shí)間，定性判斷脂肪酸種類及組成，用面積歸一法進(jìn)行脂肪酸定量分析，所得結(jié)果為每千克總脂肪酸中所含的各種脂肪酸的量

20、。2、 中短鏈脂肪酸脂質(zhì)體包封率的檢測(cè) 懸浮液包封率的測(cè)定采用透析法分離游離藥物, 收集透析液，并將透析液經(jīng)行前處理，然后用氣相色譜法測(cè)定其中游離的中短鏈脂肪酸的含量。計(jì)算包封率.包封率%=（總加入量游離脂肪酸的量）/總加入量100%凍干脂質(zhì)體包封率的測(cè)定 先將凍干脂質(zhì)體重新分散于磷酸緩沖液中，然后測(cè)定其包封率。3、脂質(zhì)體懸浮液的制備（1）中短鏈脂肪酸脂質(zhì)體制備方法的確定在預(yù)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，采用相同配方條件，分別用薄膜分散法、改良乙醇注入法、逆相蒸發(fā)法、凍融法制備脂質(zhì)體懸浮液。 薄膜分散法 按一定比例稱取大豆磷脂、膽固醇、中短鏈脂肪酸適量，將其置于茄形燒瓶中。加入二氯甲烷使其溶解，在45水浴下旋

21、轉(zhuǎn)蒸發(fā)使之均勻成膜；加入一定量的PH6.8的磷酸緩沖液洗膜，直至形成牛奶狀液體，即得脂質(zhì)體。停止洗膜后，超聲處理，置冰箱內(nèi)保存。 改良乙醇注入法 按一定比例稱取中短鏈脂肪酸、磷脂、膽固醇適量，溶于適量的乙醇中，加熱使其溶解。在攪拌條件下，將恒溫至一定溫度的磷酸鹽溶液快速注入到類脂溶液中。注射完畢后，繼續(xù)攪拌直至無乙醇味為止。即得到中短鏈脂肪酸脂質(zhì)體膠體溶液。 逆向蒸發(fā)法按一定比例稱取大豆磷脂、膽固醇、中短鏈脂肪酸適量，將其置于茄形燒瓶中。加入二氯甲烷使其溶解，在加入磷酸緩沖液并在超聲波清洗機(jī)中進(jìn)行超聲使之成為牛奶狀液體；再在45水浴下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑；再加入磷酸緩沖液直至成為牛奶狀液體，停

22、止洗膜，置冰箱保存。 凍融法該法前面步驟同逆向蒸發(fā)法，洗膜后，置于低溫冰箱中冷凍，冷凍后取出室溫下融化，融化完畢，充分震蕩，反復(fù)凍融3次；置冰箱4保存。比較各種方法所制得脂質(zhì)體的包封率、粒徑、穩(wěn)定性，選定一種可行的制備方法。 對(duì)選定的制備方法以包封率、粒徑、分散性為指標(biāo)對(duì)脂質(zhì)體配方進(jìn)行優(yōu)化，首先選定水化溫度、水化時(shí)間、膽固醇與磷脂的比、中短鏈脂肪酸與膜材的比、水相與油相的比五個(gè)因素進(jìn)行單因素實(shí)驗(yàn)。然后從中選出對(duì)脂質(zhì)體包封率影響較大的三個(gè)因素進(jìn)行均勻設(shè)計(jì)。從而得出制備脂質(zhì)體的最佳工藝。（2） 驗(yàn)證試驗(yàn)采用選定的最佳工藝制備脂質(zhì)體，并檢測(cè)其包封率與預(yù)期包封率對(duì)比，進(jìn)行驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。4、凍干脂質(zhì)體的制備

23、將制得的脂質(zhì)體進(jìn)行冷凍干燥，確定凍干條件。分別添加以下幾種凍干保護(hù)劑（山梨醇、葡萄糖、甘露糖、海藻糖），通過穩(wěn)定性、包封率等指標(biāo)比較各種凍干保護(hù)劑的對(duì)中短鏈脂肪酸脂質(zhì)體的影響。并比較凍干前后脂質(zhì)體包封率、分散性能的變化。5、脂質(zhì)體理化性質(zhì)及初步穩(wěn)定性的研究（1）用粒度分析儀及電鏡觀察測(cè)定脂質(zhì)體的形態(tài)、粒徑范圍及分布。（2）采用硫代巴比妥酸法測(cè)定磷脂的過氧化值。過氧化值可以反應(yīng)脂質(zhì)體中脂質(zhì)材料的氧化程度，是評(píng)價(jià)脂質(zhì)體化學(xué)穩(wěn)定性的重要指標(biāo)。（3） Zeta電位測(cè)定儀測(cè)定脂質(zhì)體的Zeta電位，Zeta電位絕對(duì)值高溶液越穩(wěn)定。（4）脂質(zhì)體穩(wěn)定性的測(cè)定不同儲(chǔ)存時(shí)間脂質(zhì)體懸浮液及凍干脂質(zhì)體的外觀（顏色、懸

24、浮液是否分層、顆粒形態(tài)）、粒徑、包封率、粘度、zate電位、及過氧化值的變化。不同儲(chǔ)存溫度下脂質(zhì)體懸浮液及凍干脂質(zhì)體外觀（顏色、懸浮液是否分層、顆粒形態(tài)）、粒徑、包封率、粘度、zate電位、pH值及過氧化值的變化。 不同pH條件下脂質(zhì)體的穩(wěn)定性（取粒徑、包封率、Zate電位值作為考過濾3、 項(xiàng)目技術(shù)質(zhì)量指標(biāo)：項(xiàng)目產(chǎn)品達(dá)到的主要技術(shù)性能指標(biāo)、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、通過的國(guó)家相關(guān)行業(yè)許可認(rèn)證等本項(xiàng)目預(yù)期達(dá)到的目標(biāo)：制備的中短鏈脂肪酸脂質(zhì)體懸浮液呈乳白色，平均粒徑200-300nm,Zeta電位數(shù)值小于-40，包封率大于80%。開發(fā)出適合不同用途的中短鏈脂肪酸脂質(zhì)體產(chǎn)品,可作為脂肪吸收障礙的患者及發(fā)育不好

25、的嬰幼兒等的能源物質(zhì)，或作為體育運(yùn)動(dòng)者的能量補(bǔ)充源。若將其添加于飼料中，可降低初生仔豬死亡率，提高日增重，減少畜禽腸道疾病的產(chǎn)生，從而提高農(nóng)民的收入。 考核的主要技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)：產(chǎn)品執(zhí)行國(guó)家行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。本項(xiàng)目通過省級(jí)鑒定，成果水平處于國(guó)內(nèi)領(lǐng)先水平。在研究期間發(fā)表與本課題相關(guān)的論文數(shù)量不少于3篇。并培養(yǎng)碩士生12名，本科生34名。4、 分階段描述項(xiàng)目執(zhí)行過程中各階段目標(biāo)第一階段（2007.12007.2）：課題申報(bào)、文獻(xiàn)查閱、制定試制方案。查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，包括文摘、專利、研究報(bào)告、市場(chǎng)分析情況，制定研究中短鏈脂肪酸脂質(zhì)體的技術(shù)路線和試制方案。對(duì)國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀以及我們先前取得的實(shí)驗(yàn)結(jié)果和理論分析作進(jìn)一

26、步歸納總結(jié)，目標(biāo)是盡可能通過調(diào)整配方和制備條件等手段解決中短鏈脂肪酸儲(chǔ)存過程中的不穩(wěn)定因素。第二階段（2007.72008.5）：中短鏈脂肪酸脂質(zhì)體的制備方法的研究在現(xiàn)有的一些技術(shù)環(huán)節(jié)基礎(chǔ)上，通過正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)化中短鏈脂肪酸脂質(zhì)體制備方法，原料配方，以及制備條件等，分別測(cè)定脂質(zhì)體的粒徑，包封率，穩(wěn)定性等性能指標(biāo)，目標(biāo)是制備粒徑均勻、包封率高、穩(wěn)定性好的中短鏈脂肪酸脂質(zhì)體。第三階段（2008.62008.12）：中鍛煉脂肪酸凍干產(chǎn)品的研制和項(xiàng)目驗(yàn)收通過加入凍干保護(hù)劑，選擇優(yōu)化凍干過程的工藝參數(shù)。將中短鏈脂肪酸脂質(zhì)體懸浮液進(jìn)行真空冷凍干燥，目標(biāo)是研制和開發(fā)粒徑均勻、包封率高、穩(wěn)定性好的中短鏈脂肪酸脂質(zhì)

27、體凍干產(chǎn)品。5、 項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)預(yù)算情況：項(xiàng)目投資總額、項(xiàng)目已完成投資、項(xiàng)目須新增投資及投資構(gòu)成和投資預(yù)算、申請(qǐng)科技三項(xiàng)經(jīng)費(fèi)的使用預(yù)算（見附表）。本項(xiàng)目投資總額80多萬元、用于NICOMPTM 380 ZLS粒度測(cè)定儀、真空冷凍干燥機(jī)、氣相色譜儀等設(shè)備投入，項(xiàng)目須新增投資30萬元設(shè)備投入，詳見表二。表一：本項(xiàng)目總投資和籌措方案序號(hào)項(xiàng) 目金 額1投資總額85固定資產(chǎn)投資100.5流動(dòng)資金302資金籌措自籌資金110其中：已完成投資80 新增投資30申請(qǐng)科技三項(xiàng)經(jīng)費(fèi)20.5借（貸）款表二：項(xiàng)目擬購(gòu)設(shè)備清單序號(hào)設(shè)備名稱規(guī)格型號(hào)單 位數(shù)量單價(jià) (萬元)金額 (萬元)1氣相色譜儀Agilent6890N臺(tái)12

28、5252真空冷凍干燥機(jī)LABCONCO臺(tái)130303ZLS粒度測(cè)定儀NICOMPTM 380臺(tái)135354超聲波清洗器KQ-50B臺(tái)10.30.36旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器RE-52C臺(tái)10.50.57流變儀BOOKFIELD臺(tái)115158全自動(dòng)氮吸附比表面儀3H-2000臺(tái)1889真空干燥箱DZG-6020臺(tái)10.50.510設(shè)備安裝費(fèi)用1.21.211透射電鏡1112其它2.213設(shè)備安裝費(fèi)用1.21.214總計(jì)130130表三：申請(qǐng)科技三項(xiàng)經(jīng)費(fèi)使用預(yù)算表序號(hào)名 稱單位數(shù)量金額(萬元)使用時(shí)間1開發(fā)費(fèi)項(xiàng)目開發(fā)人員費(fèi)1.0原材料動(dòng)力費(fèi)3.0檢測(cè)費(fèi)0.5調(diào)研費(fèi)0.4查新費(fèi)0.1技術(shù)咨詢費(fèi)0.1轉(zhuǎn)讓、合作費(fèi)2

29、.72設(shè)備費(fèi)申請(qǐng)三項(xiàng)經(jīng)費(fèi)資助設(shè)備：5.03試制費(fèi)人員費(fèi)1.0原材料動(dòng)力費(fèi)5.0檢測(cè)費(fèi)1.04鑒定驗(yàn)收費(fèi)0.8三、項(xiàng)目實(shí)施支撐條件1、 項(xiàng)目技術(shù)來源中短鏈脂肪酸脂質(zhì)體的生產(chǎn)技術(shù)是自主開發(fā)，知識(shí)產(chǎn)權(quán)由南昌大學(xué)所有。2、 項(xiàng)目實(shí)驗(yàn)、檢測(cè)條件江西南大中德食品工程中心（FEC）是中德兩國(guó)政府間的合作項(xiàng)目，江西南大中德食品工程中心是由德國(guó)政府無償援助600萬馬克，中方配套投入1000多萬元人民幣共同建成的，占地面積9000多平方米，建筑面積3700多平方米，擁有多功能的食品產(chǎn)業(yè)化推廣車間，食品添加劑產(chǎn)業(yè)化推廣車間及功能齊全的培訓(xùn)樓?？傇O(shè)備投入將達(dá)290萬馬克，F(xiàn)EC旨在創(chuàng)建一個(gè)具有世界先進(jìn)水平的科研開發(fā)產(chǎn)

30、業(yè)化推廣基地，F(xiàn)EC具有全國(guó)一流的技術(shù)裝備。如：分子蒸餾裝置、連續(xù)噴霧干燥造粒裝置、冷凍干燥設(shè)備、具有反滲透離子交換及超濾的高純水裝置、制備型高壓液相色譜儀、旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)及降膜蒸發(fā)裝置、3Mpa氫化反應(yīng)釜及15Mpa高壓反應(yīng)釜、不銹鋼及搪瓷反應(yīng)釜、不銹鋼精餾塔、二氧化碳超臨界萃取裝置和全自動(dòng)發(fā)酵罐等先進(jìn)設(shè)備。其中，有國(guó)產(chǎn)NCJJ0.2/150納米超高壓均質(zhì)機(jī)和從美國(guó)Microfluidics公司引進(jìn)M-7125-30型的動(dòng)態(tài)超高壓膨化設(shè)備，其壓力可達(dá)200MPa，這將為本項(xiàng)目技術(shù)的實(shí)現(xiàn)提供了可靠的設(shè)備保障。其主管單位是南昌大學(xué)，通訊地址為江西省南昌市南京東路235號(hào)南昌大學(xué)校內(nèi)，江西南大中德食

31、品工程中心于2000年6月建成正式運(yùn)行，2001年3月，在江西省工商局注冊(cè)，注冊(cè)資金120萬元，登記注冊(cè)類型為全民所有制企業(yè)。3、 項(xiàng)目申請(qǐng)單位人才資源情況：技術(shù)人員總數(shù)、中高級(jí)技術(shù)人員比例本項(xiàng)目申請(qǐng)單位南昌大學(xué)中德食品工程中心是中德兩國(guó)政府間的合作項(xiàng)目，也是江西中德聯(lián)合研究院(1989年開始建立)的第二期工程,由德國(guó)政府無償援助600萬馬克、中方配套投入1000多萬人民幣共同建成，是南昌大學(xué)食品科學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的重要組成部分，有博士學(xué)位授予權(quán)?，F(xiàn)有教授5名、副教授3名，其中國(guó)家重點(diǎn)學(xué)科帶頭人1名，博士導(dǎo)師1名，中高級(jí)技術(shù)人員比例合理，大多數(shù)技術(shù)人員參加過國(guó)外科研機(jī)構(gòu)培訓(xùn)或與國(guó)外學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)進(jìn)

32、行過科研合作。4、 項(xiàng)目組人員專業(yè)結(jié)構(gòu)、職稱結(jié)構(gòu)“中短鏈短鏈脂肪酸脂質(zhì)體的研究”項(xiàng)目在江西南大中德食品工程中心進(jìn)行。課題組成員包括：教授1人，副教授2人，講師1人，研究生2名。本項(xiàng)目研究人員情況見表1。表1：“中短鏈短鏈脂肪酸脂質(zhì)體的研究”項(xiàng)目主要研究人員姓名性別年齡技術(shù)職務(wù)業(yè)務(wù)專業(yè)為本課題工作時(shí)間（%）在課題中分擔(dān)的任務(wù)所在單位劉成梅男42教授博士90%主持南昌大學(xué)中德食品工程中心劉偉男33講師碩士90%主持南昌大學(xué)中德食品工程中心梁瑞紅女39副教授博士90%全部研究工作南昌大學(xué)中德食品工程中心付桂明男33副教授碩士90%全部研究工作南昌大學(xué)中德食品工程中心王瑞蓮女24研究生碩士生60%參加

33、南昌大學(xué)中德食品工程中心萬婕女24研究生碩士生60%參加南昌大學(xué)中德食品工程中心5、 項(xiàng)目新增投資籌集情況本項(xiàng)目實(shí)施的新增投資及籌集見下表3：表3：經(jīng)費(fèi)來源與預(yù)算表（萬元）經(jīng)費(fèi)來源預(yù)算經(jīng)費(fèi)支出預(yù)算科 目預(yù)算數(shù)科 目預(yù)算數(shù)來源預(yù)算合計(jì)110.5支出預(yù)算合計(jì)110.51、申請(qǐng)課題撥款1、儀器設(shè)備購(gòu)置費(fèi)80.5其中年度撥款2、材料、樣品費(fèi)18.2第一年第二年第三年3、土建安裝費(fèi)0.5 20.54、試驗(yàn)費(fèi)82、申請(qǐng)單位自籌 505、調(diào)研費(fèi)0.53、合作申請(qǐng)單位自籌406、鑒定費(fèi)0.84、成果應(yīng)用單位資助7、資料費(fèi)0.55、主管部門資助8、其它費(fèi)用1.56、銀行貸款或其它資助四、項(xiàng)目預(yù)期經(jīng)濟(jì)效益1、 預(yù)

34、期市場(chǎng)需求隨著人們生活水平的提高，環(huán)保意識(shí)的增強(qiáng)，對(duì)獸藥的要求也越來越高。目前對(duì)獸藥的普遍要求是高效、低毒、低殘留、不易產(chǎn)生耐藥性等。靶向緩釋的脂質(zhì)體制劑作為第四代藥物制劑，有著無可比擬的優(yōu)點(diǎn)。目前獸用脂質(zhì)體制劑的研究主要以抗寄生蟲、抗感染、抗病毒、促生長(zhǎng)、微量元素、營(yíng)養(yǎng)藥物為主。陳鳳麗等制備的碘醚柳胺脂質(zhì)體定向劑、李榮譽(yù)等制備的吡喹酮脂質(zhì)體即屬于抗寄生蟲類，而與抗感染和抗病毒方面有關(guān)的脂質(zhì)體有李萬坤等自行制備的諾貝脂質(zhì)體注射液，陳吉祥等人還用CABA/DOPE脂質(zhì)體包裹新城疫病毒血凝素神經(jīng)氨酸酶（HN）基因的真核表達(dá)質(zhì)粒pcHNM.。在促生長(zhǎng)、微量元素和營(yíng)養(yǎng)藥物方面主要有豬生長(zhǎng)激素脂質(zhì)體的，

35、和半胱胺脂質(zhì)體的報(bào)道。目前有關(guān)獸用脂質(zhì)體制劑的文獻(xiàn)中，其主要研究?jī)?nèi)容涉及制備工藝、理化性質(zhì)、體內(nèi)外穩(wěn)定性、藥效學(xué)研究及臨床觀察等方面，但其橫向和縱向的研究都不是很深入。一、脂質(zhì)體在制藥工業(yè)中的應(yīng)用從1988年第一個(gè)脂質(zhì)體藥物在美國(guó)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，到1989年由Nexstar公司生產(chǎn)的Ambisome在愛爾蘭投放市場(chǎng)，目前已有多種脂質(zhì)體藥物工業(yè)化生產(chǎn)并上市銷售，如脂質(zhì)體阿霉素、脂質(zhì)體柔紅霉素、脂質(zhì)體兩性霉素、脂質(zhì)體甲肝疫苗和脂質(zhì)體乙肝疫苗等。脂質(zhì)體技術(shù)是繼第一代普通注射劑、片劑，第二代緩釋制劑，第三代控釋制劑發(fā)展而來的第四代先進(jìn)的靶向給藥制劑。這種新劑型已經(jīng)被廣泛的應(yīng)用于抗癌藥物、抗菌藥物、抗寄生

36、蟲藥物、激素類藥物、酶、解毒劑、免疫激活劑以及抗結(jié)核藥物的研究中。（1）脂質(zhì)體抗腫瘤、抗癌藥物脂質(zhì)體劑型可提高藥物溶解度，改變藥物在體內(nèi)的分布，降低藥物的細(xì)胞毒性，拓寬其臨床治療劑量范圍。Crosasso等采用薄膜分散法,將處方組成確定為PC(磷脂酰膽堿)、PG(磷脂酰甘油酯),其摩爾比為91,制備紫杉醇脂質(zhì)體,使紫杉醇溶解度達(dá)1.01.5mgml。順鉑的衍生物二胺環(huán)己烷鉑有很強(qiáng)的生物活性,但由于幾乎不溶于水而不能用于靜脈給藥,Perez-Soler等制備了其親脂性異癸酸衍生物NDDP(Cis-bis-neodecanoato-trans-R,R-1,2diaminocyclohexanepl

37、atinum),用薄膜分散法將其制成載藥脂質(zhì)體,主藥濃度可達(dá)278.6Lgml。第四軍醫(yī)大學(xué)對(duì)有蒜絲裂霉素脂質(zhì)體及游離藥物的抗腫瘤活性進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體組存活率明顯高于游離藥物組。譚繼宏等通過基因重組構(gòu)建生存基因突變體質(zhì)粒（pcDNA3-survivin-mutant, Cys84Ala），并以脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染的方法將質(zhì)粒DNA轉(zhuǎn)入胃癌細(xì)胞株，觀察到突變體Cys84Ala能誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡、增加胃癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。該研究還表明，脂質(zhì)體在抗癌方面的應(yīng)用不再僅僅局限于藥物載體，同樣有許多其他有效的途徑。Peer等通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將絲裂霉素C（MMC）載入透明質(zhì)烷（hvaluronan）靶向

38、的納米脂質(zhì)體中可增加其對(duì)癌癥模型小鼠的抗癌活性。一般而言化療藥物都有很強(qiáng)的毒副作用，脂質(zhì)體藥物劑型可以在某種程度上提高化療和抗感染藥物的靶向性。由于脂質(zhì)體對(duì)淋巴系統(tǒng)的定向性和對(duì)癌細(xì)胞的親和性，并可改變藥物在組織中的分布，使藥物選擇性的殺傷癌細(xì)胞或抑制癌細(xì)胞繁殖，在癌的治療中具有高療效，小劑量，低毒性，無變態(tài)反應(yīng)和免疫反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)。因而，這種新劑型作為抗腫瘤藥物載體得到了廣泛的應(yīng)用和發(fā)展。阿霉素脂質(zhì)體（Doxil-Lip，美國(guó) Sequus 制藥公司）是世界上第一個(gè)抗癌藥物脂質(zhì)體，于 1995 年底在美國(guó)獲得 FDA 批準(zhǔn)。它能明顯的增加靶向部位的藥物濃度，降低藥物對(duì)心臟的毒性。1996 年，我國(guó)

39、批準(zhǔn)了沈陽管城制藥廠的復(fù)方氟尿嘧啶多相脂質(zhì)體口服液，這是我國(guó)最早的脂質(zhì)體產(chǎn)品。隨后，人紅細(xì)胞膜脂三尖椹酯堿脂質(zhì)體、B-欖香烯脂質(zhì)體、人參皂甙脂質(zhì)體、多柔比星脂質(zhì)體、依托泊甙脂質(zhì)體等也相繼問世。(2 )抗寄生蟲藥物北京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院研究了磺胺嘧啶鈉脂質(zhì)體對(duì)小鼠體內(nèi)弓形蟲的作用，發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體載藥組在藥物劑量減半的情況下，小鼠存活天數(shù)顯著高于游離藥物組，顯示出優(yōu)越性。上海醫(yī)藥工業(yè)研究院對(duì)青蒿酯脂質(zhì)體進(jìn)行了研究，青蒿酯脂質(zhì)體對(duì)鼠瘧原蟲的抑制率明顯高于單純青蒿酯。(3 )抗細(xì)菌抗病毒藥物 脂質(zhì)體制劑用于抗菌藥物有許多優(yōu)點(diǎn)：可以降低毒性，改變藥代和藥物的體內(nèi)分布，增加血藥濃度，并提供緩釋。脂質(zhì)體可以靶向進(jìn)入

40、網(wǎng)狀細(xì)胞，而這也正是細(xì)菌富集和存活的部位。更重要的是脂質(zhì)體制劑可改變藥物的原有物理化學(xué)性質(zhì)，從而降低了細(xì)菌對(duì)藥物的抗藥性。華西醫(yī)科大學(xué)制備了青霉素前體藥脂質(zhì)體，有利于青霉素透過血腦屏障。目前，上市的抗生素類脂質(zhì)體有青霉素G脂質(zhì)體、慶大霉素脂質(zhì)體、阿米卡星脂質(zhì)體、還有我國(guó)的302醫(yī)院研制的無環(huán)鳥苷脂質(zhì)體。這些脂質(zhì)體都具有很高的安全性和有效性。最近 Liposome 公司用 PEG 衍生的脂類開發(fā)了阿糖胞甙脂質(zhì)體制劑，毒性較低，可增加肝和脾中藥物的數(shù)量，提高治療指數(shù)，效果優(yōu)于游離藥物。(4) 作為肽類和蛋白類藥物載體的研究進(jìn)展 多肽、酶類藥物都是生物大分子，他們?cè)谏矬w內(nèi)不穩(wěn)定，易被蛋白水解酶水解

41、，且在生物體內(nèi)的半衰期較短，且絕大部分不利于口服給藥。如 Maitani 等制備的促紅細(xì)胞生成素（EPO），并測(cè)得口服該脂質(zhì)體的生物利用度為0.74%31%，而口服 EPO 溶液無吸收。此外脂質(zhì)體還可作為疫苗、解毒劑及激素類藥物的載體，應(yīng)用于生物制藥工業(yè)。二、脂質(zhì)體在獸藥工業(yè)中的應(yīng)用隨著人們生活水平的提高，環(huán)保意識(shí)的增強(qiáng)，對(duì)獸藥的要求也越來越高。目前對(duì)獸藥的普遍要求是高效、低毒、低殘留、不易產(chǎn)生耐藥性等。靶向緩釋的脂質(zhì)體制劑作為第四代藥物制劑，有著無可比擬的優(yōu)點(diǎn)。目前獸用脂質(zhì)體制劑的研究主要以抗寄生蟲、抗感染、抗病毒、促生長(zhǎng)、微量元素、營(yíng)養(yǎng)藥物為主。陳鳳麗等制備的碘醚柳胺脂質(zhì)體定向劑、李榮譽(yù)等

42、制備的吡喹酮脂質(zhì)體即屬于抗寄生蟲類，而與抗感染和抗病毒方面有關(guān)的脂質(zhì)體有李萬坤等自行制備的諾貝脂質(zhì)體注射液，陳吉祥等人還用CABA/DOPE脂質(zhì)體包裹新城疫病毒血凝素神經(jīng)氨酸酶（HN）基因的真核表達(dá)質(zhì)粒pcHNM.。在促生長(zhǎng)、微量元素和營(yíng)養(yǎng)藥物方面主要有豬生長(zhǎng)激素脂質(zhì)體的，和半胱胺脂質(zhì)體的報(bào)道。目前有關(guān)獸用脂質(zhì)體制劑的文獻(xiàn)中，其主要研究?jī)?nèi)容涉及制備工藝、理化性質(zhì)、體內(nèi)外穩(wěn)定性、藥效學(xué)研究及臨床觀察等方面，但其橫向和縱向的研究都不是很深入。三、脂質(zhì)體在食品工業(yè)中的應(yīng)用脂質(zhì)體在食品工業(yè)中的應(yīng)用空間非常廣闊，可用于生產(chǎn)微膠囊化的酶制劑、作為天然活性成分的載體，香精香料的包裹等。（1）生產(chǎn)微膠囊化的酶

43、制劑?；加腥樘遣荒桶Y人士，因缺乏乳糖酶會(huì)阻礙含乳糖產(chǎn)品的吸收，特別是乳制品?？赏ㄟ^補(bǔ)充乳糖酶解決這一問題。然而若是直接在乳制品生產(chǎn)中添加乳糖酶會(huì)引起發(fā)酵現(xiàn)象，影響產(chǎn)品的質(zhì)感和味道。若以脂質(zhì)體包埋方法，可確保乳糖酶只在腸道內(nèi)釋放，防止酶在介質(zhì)中產(chǎn)生反應(yīng)。(2)通過在脂質(zhì)納米粒上修飾特定的活性基團(tuán)，增強(qiáng)靶向性。如在某些含油量較高的食品中，為了防止油脂的氧化可添加適量的抗氧化劑。將天然抗氧化劑制成脂質(zhì)納米粒將其定位到食品的敏感位置，使其有效作用濃度提高，從而提高作用效率。(3)保護(hù)維生素、氨基酸、礦物質(zhì)，減少加工儲(chǔ)存過程中的損失。很多維生素、氨基酸都具有易氧化，見光易分解等特性。若將其制成脂質(zhì)體可有

44、效的保護(hù)這些物質(zhì)，減少在加工和保存過程中的流失，降低成本。(4)香精香料的緩釋。利用SLN的控釋、緩釋特性，可以控制香精香料的釋放，延長(zhǎng)釋放時(shí)間。也可將脂溶性香精添加到水相中，或?qū)⑺苄韵憔砑又劣拖嘀?，擴(kuò)大使用范圍。四、脂質(zhì)體在中藥現(xiàn)代化中的應(yīng)用中醫(yī)藥學(xué)是我國(guó)優(yōu)秀傳統(tǒng)文化的瑰寶，但由于各種原因，中醫(yī)藥的發(fā)展嚴(yán)重地滯后于時(shí)代的發(fā)展。將各種高新技術(shù)時(shí)時(shí)地引入現(xiàn)代中藥研究，充分發(fā)揮中藥在臨床治療上的優(yōu)勢(shì)，提高我國(guó)中藥產(chǎn)業(yè)綜合技術(shù)水平，增強(qiáng)國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力，在當(dāng)前形勢(shì)下顯得尤為緊迫。脂質(zhì)體具有的緩釋與控釋、靶向給藥、低毒性等特點(diǎn)是其在中藥現(xiàn)代化中具有良好的應(yīng)用前景，且有利于開發(fā)藥物新劑型。脂質(zhì)體用于中藥制

45、劑的研究有一些報(bào)道。張中冕制備了豬苓多糖脂質(zhì)體并進(jìn)行抗肝轉(zhuǎn)移癌的研究。結(jié)果表明，脂質(zhì)體包裹同等劑量的豬苓多糖能顯著減少轉(zhuǎn)移性肝癌的結(jié)節(jié)數(shù)目。丁玉玲等制備了人參皂甙復(fù)層脂質(zhì)體，粒徑分布為0.7-1.2微米，并具有良好的穩(wěn)定性。采用適當(dāng)脂質(zhì)材料或?qū)χ|(zhì)體修飾可使其具有某些特殊功能。這些都為中藥脂質(zhì)體的研究提供了廣闊的思路。除上述提到的應(yīng)用外，脂質(zhì)體因具有細(xì)胞膜的某些特性，因而極易為皮膚所吸收，在化妝品中也可考慮使用脂質(zhì)體為載體。2、 預(yù)期盈利水平本項(xiàng)目中試研究成功后，經(jīng)產(chǎn)業(yè)化實(shí)施預(yù)算總投資500萬元，其中固定資產(chǎn) 400 萬元；設(shè)備投資150萬元；流動(dòng)資產(chǎn) 100 萬元?？蔀槟戤a(chǎn)5噸的中短鏈脂肪酸脂質(zhì)體的工業(yè)化生產(chǎn)提供可靠的工藝條件和工藝參數(shù)。經(jīng)濟(jì)效益分析見表2表2：經(jīng)濟(jì)效益分析表序號(hào)項(xiàng)目數(shù)量單價(jià)合計(jì)（萬元）備注1中短鏈脂肪酸4噸元/噸80市場(chǎng)價(jià)2其它原料5噸50000元/噸253內(nèi)包裝250萬板0.10元/板25每片0.5g，4片/板 4外包裝250萬盒0.15元/盒37.51板/盒5職工工資50人1000元/月606職工三項(xiàng)保險(xiǎn)工資的20%計(jì)127職工福利基金工資的20%計(jì)128一般性費(fèi)用每噸產(chǎn)品10000元計(jì)59水、電、汽費(fèi)用每噸產(chǎn)品30000元計(jì)1510管理費(fèi)按年銷售收入1%計(jì)11.2511廣告銷