非酒精性脂肪性肝病臨床診斷標準

1、臨床診斷標準,肝活檢組織學改變符合脂肪性肝病的病理學診斷標準； 肝臟影像學表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影像學診斷標準； 有代謝危險因素（代謝綜合征）患者存在難以解釋的肝酶異常(血清ALT和GGT持續(xù)輕至中度升高)； 存在體重增長迅速、內(nèi)臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓病等危險因素。 無飲酒史或每周飲酒折含乙醇量140g； 除外藥物、毒物、感染、或其他可識別的外源性因素導致的脂肪性肝病,代謝綜合征的診斷標準,B超診斷依據(jù),肝臟近場回聲彌漫性增強（高于脾臟和腎臟），遠場回聲衰減； 肝內(nèi)管道結構顯示不清晰； 肝臟體積增大，肝邊緣角變鈍； 彩超見肝內(nèi)彩色血流信號減少或不易顯示，但肝內(nèi)血管走向正常,B

2、超診斷依據(jù),肝臟近場回聲彌漫性增強（高于脾臟和腎臟），遠場回聲衰減； 肝內(nèi)管道結構顯示不清晰； 肝臟體積增大，肝邊緣角變鈍； 彩超見肝內(nèi)彩色血流信號減少或不易顯示，但肝內(nèi)血管走向正常。 凡具備第1項加第2-4項之一者可確診為彌漫性脂肪肝； 僅具備第1項者為彌漫性脂肪肝可能，需與肝硬化、彌漫性肝癌、血色病、糖原累及病、血吸蟲病等相鑒別,CT診斷依據(jù),肝臟密度普遍低于脾臟或肝/脾CT比值1.0可考慮存在彌漫性脂肪肝，CT平掃的診斷價值大于增強掃描 肝/脾CT比值1.0者為輕度； 肝/脾CT比值0.7者為中度； 肝/脾CT比值0.5者為重度。 彌漫性肝臟密度降低也是肝硬化的CT征象之一,顯性肝硬化的

3、診斷依據(jù),肝裂增寬，肝包膜厚度增加，肝臟表面不規(guī)則； 肝內(nèi)回聲/密度/信號不均勻，各肝葉比例失常； 門脈主干管徑可增粗，脾臟體積增大； 可能腹水和側支循環(huán),組織病理學診斷依據(jù),根據(jù)病變主體在肝小葉，以大泡性或以大泡為主的混合性肝細胞脂肪變?yōu)橹饕卣骺煽紤]脂肪性肝病的診斷； 參照肝脂肪變、肝細胞損傷、炎癥和纖維化的有無及其程度，可作出單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化及其程度的判斷,單純性脂肪肝組織學診斷依據(jù),低倍鏡下視野內(nèi)30%以上的肝細胞脂肪變，但無其他明顯組織學改變，即無炎癥、壞死和纖維化。 視野內(nèi)脂肪變的肝細胞占30-50%為輕度，50-70%為中度，70%為重度。 視野內(nèi)脂肪變的

4、肝細胞占5-30%者僅稱為肝細胞脂肪變,脂肪性肝炎組織學診斷依據(jù),至少5%以上的肝細胞脂肪變； 肝細胞氣球樣變； 小葉內(nèi)混合性炎癥細胞浸潤，或小葉內(nèi)炎癥重于匯管區(qū)； 可伴有或無肝細胞壞死、Mallory小體、肝竇周纖維化。 其中第1項-第3項為診斷NASH的必備條件。NASH的分級分期標準建議參照改良的Brunt標準,脂肪性肝纖維化和肝硬化,根據(jù)在脂肪性肝炎基礎上，肝腺泡3區(qū)纖維化、門靜脈纖維化、架橋纖維化的程度和肝硬化的有無可將脂肪性肝炎分為4期： S1為局灶或廣泛的肝腺泡3區(qū)竇周纖維化； S2為上述病變+局灶性或廣泛性門脈纖維化； S3為S2病變+局灶性或廣泛橋接纖維化； S4為彌漫性纖維

5、化+假小葉，包括肝硬化合并NASH、脂肪性肝硬化、隱源性肝硬化,診斷策略,高危人群,長期過量飲酒 肥胖癥：成人57.574% ，兒童22.552.8% 體重變化：近期體重變化顯著（5kg） 糖尿?。篘IDDM40、IDDM4.5 高脂血癥：20 92為高TG血癥 慢性肝損：不明原因性轉氨酶輕至中度升高（ 90）或肝腫大 接觸工業(yè)毒物及特殊藥物：有機溶劑、激素、某些抗心律失常、抗有絲分裂類藥物、鈣通道阻斷劑 多種因素并存者脂肪性肝病的發(fā)生概率增高，肝病進展加快,影像學診斷,方法：B超、CT平掃，必要時加做MRI、DSA、MRS等檢查 優(yōu)點：粗略判斷脂肪肝有無及其程度，反映肝內(nèi)脂肪分布類型，提示是

6、否已發(fā)展至顯性肝硬化，明確有無肝內(nèi)占位性病變 缺點：存在假陽性和假陰性，不能準確反映炎癥和纖維化及肝病的嚴重程度，不能提示脂肪肝的病因,實驗室診斷,協(xié)助判斷脂肪性肝病的大致病因 GGT、MCV、AST/ALT、ASTm、dTF，HBV、HCV感染標志 有助于明確NAFLD的具體病因及其伴隨疾病的嚴重程度 血糖、血脂、尿酸、血常規(guī)、鐵蛋白、胰島素抵抗指數(shù) 有助于區(qū)分NAFLD的類型及其嚴重程度 根據(jù)有無肝功能損害和血清纖維化指標改變，初步反映 NAFLD是單純性脂肪肝還是NASH，以及是否合并肝纖維化；根據(jù)有無TB、PT延長、A，判斷NAFLD肝功能代償程度、亞急性NASH或失償期肝硬化/肝癌,

7、NAFLD的實驗室改變,常見改變 血清轉氨酶（ALT/AST1）、GGT、ALP、BA、HA等輕至中度升高。 ICG、TB、A、PT一般正常。 合并癥象 50血清鐵蛋白增高，611轉鐵蛋白飽和度增加，但肝組織鐵含量大多正常。 20可有IgA增高和ANA陽性,實驗室改變,營養(yǎng)過剩：血清白蛋白、CHE、LCAT、 BG、TG、胰島素、尿酸常升高、胰島素抵抗指數(shù)增加 營養(yǎng)不良：血清白蛋白、轉鐵蛋白、TC等下降，并常伴有營養(yǎng)性貧血,是否存在酒精性肝損害,飲酒史（飲酒量和持續(xù)時間） 臨床表現(xiàn) 實驗室檢查 影像學表現(xiàn) 肝活檢改變 對戒酒及再次飲酒的反應,提示酒精性肝損害的線索,長期過量飲酒史（2，ASTm

8、 (NAFLD多小于1.3) dTF/TF 13C-異酮已酸呼氣試驗陽性,酒精性肝損害的臨床類型,單純酒精性肝病 酒精性肝病合并其他肝病 合并病毒性肝炎 合并非酒精性脂肪性肝病 酒精作為誘因參與肝損的發(fā)生和發(fā)展 肥胖（代謝應激）/酒精/病毒感染/藥物與毒物中毒,排除其他肝病,病毒性肝炎：血清HBeAg, HBVDNA, HCVRNA陽性 Wilson?。貉邈~藍蛋白、銅氧化酶降低，角膜可見K-F環(huán) 自身免疫性肝?。嚎购丝贵w、抗肝腎微粒體抗體、抗平滑肌抗體、抗線粒體抗體陽性,病毒性肝炎與脂肪肝 Francesco N,et al.Hepatology2002;36:759,HBV、HCV、HDV

9、感染在導致匯管區(qū)炎癥的同時，可引起肝細胞脂肪變，其中以HCV感染最為明顯。 丙型肝炎脂肪變以基因型3a感染最多見，但伴隨的肥胖特別是內(nèi)臟性肥胖及DM與其脂肪變的關系可能比病毒本身更為重要。 各型病毒性肝炎病程中由于過分強調(diào)營養(yǎng)和休息，導致短期內(nèi)體重增長或肥胖，可導致“ 肝炎后”脂肪肝,病毒性肝炎與脂肪肝臨床分型,病毒性肝炎后”脂肪肝或亞臨床型嗜肝病毒感染合并脂肪性肝炎（NASH），實質(zhì)上就是NAFLD 病毒性肝炎與NASH合并存在：約占慢性丙型肝炎的10 病毒性肝炎性脂肪肝：實質(zhì)就是病毒性肝炎，主要見于不伴有代謝綜合征的HCV3a型感染的慢性丙型肝炎患者,慢性HCV感染者肝細胞脂變 危險因素,

10、Relationship between fibrosis progression and steatosis evolution between the two biopsies in the 96 patients studied,Gut 2003;52:288292,Host and viral factors implicated in the pathogenesis of hepatic steatosis in chronic hepatitis C patients and possible mechanisms involved in accelerating hepatic

11、 fibrosis progression,HEPATOLOGY 2001;33:1358-1364,STEATOSIS,Stellate cells activation,HEPATOLOGY, 2003 , 38: 557-559,Obesity and Its Nurturing Effect on Hepatitis C,排除其他NAFL,特發(fā)性NAFLD和NASH與代謝綜合征和遺傳易感性有關，確診需排除眾多因素 藥物性肝病 中毒性肝病 TPN相關肝膽并發(fā)癥 營養(yǎng)不良 減肥相關的外科手術,高危人群,B超和/或CT,彌漫性脂肪肝,飲酒史,有,無,酒精性肝病,轉氨酶異常(1.5ULN,無,

12、有（2次,非酒精性脂肪肝,隨訪,肝酶學異常,脂肪肝肝炎,非酒精性脂肪性肝炎 診斷流程圖,代謝綜合征,脂肪肝 +肝炎,肝炎病毒感染標志陽性,病毒性肝炎,K-F環(huán)、血清銅藍蛋白,Wilson病等先天性代謝性肝病,自身抗體陽性,自身免疫性肝病,NASH,藥物和毒素,營養(yǎng)不良,TPN,外科手術后,特發(fā)性NASH,必要時肝活檢,HIV、妊娠 Reye綜合征,改變生活方 式 隨訪半年,肝活檢的優(yōu)點,有助于判斷ALT異常的原因，發(fā)現(xiàn)沉默性NASH； 準確區(qū)分單純性脂肪肝和NASH及其嚴重程度； 發(fā)現(xiàn)一些其他未曾預料到的肝病，從而改變治療方案； 提供最佳預后信息，活檢發(fā)現(xiàn)的嚴重組織學改變可剌激患者積極糾正危險

13、因素,肝活檢的缺點,NAFLD目前缺乏有效治療措施； 創(chuàng)傷性檢查，需要一定檢查費用； 不用肝活檢即可明確90%以上的ALT升高者的病因； 可能不需肝活檢就能明確NAFLD的診斷； 存在抽樣誤差和標本穿剌偏移現(xiàn)象,肝活檢的指征,通過改善IR和減少腰圍后肝功能仍持續(xù)異常者； 存在肥胖、糖尿病、高脂血癥、高血壓等進展性肝病的眾多危險因素者； 存在慢性肝病癥象或病人強烈要求了解疾病嚴重程度時,治療共識,治療目標,鑒于NAFLD的主要死因為動脈硬化性血管事件和2型糖尿病，而肝病相關殘疾和死亡幾乎僅見于NASH并發(fā)肝硬化的患者。為此， 首要目標為控制代謝紊亂，防治2型糖尿病和血管事件； 次要目標為逆轉肝細

14、胞脂肪變，減少膽囊炎和膽結石的發(fā)生； 附加要求為防治NASH，阻止肝纖維化進展，減少肝硬化的發(fā)生,最初評估,是否存在相關危險因素，并證實NAFLD診斷； 單純性脂肪肝抑或NASH？ 肝臟脂肪變以及炎癥和纖維化程度； 代謝綜合征累及的其他器官的病變狀態(tài)； 其他，包括家族史、環(huán)境因素、生活方式改變、服藥史、醫(yī)患之間配合等方面進行全面評估,治療措施,健康宣教提高對疾病的認識，改變不良的生活方式； 控制體重/減少腰圍、降低血糖和血壓、調(diào)整血脂； 減少或避免“二次打擊”，保肝藥物防治脂肪性肝炎,治療方法,糾正潛在的危險因素 避免加重肝臟負擔； 針對肝病的藥物治療,糾正潛在的危險因素,控制體重、減少腰圍

15、改善胰島素抵抗，降低血糖 調(diào)整血脂 降低血壓（氯沙坦？） 改善血粘度，降低尿酸？ 抗炎、抗血板（玻立維、已酮可可堿）,控制體重/減少腰圍 NHLBI guideline 1998,對于所有病人（內(nèi)臟性肥胖/超重/體重增長迅速） 飲食控制、增加運動+/-行為治療 BMI30或BMI27+危險因素 減肥藥物（奧利司他、西布曲明） BMI40或BMI35+肥胖相關疾病 減肥手術（胃成形手術、空回腸旁路術,減肥對NAFLD的影響 J Hepatol 1997;27:103，Gastroenterology2002;123:1702,肥胖性脂肪肝患者體重漸減(0.45-0.9kg/wk,半年內(nèi)下降10）

16、，血清轉氨酶多能復常伴肝脂肪變逆轉，50%患者肝內(nèi)炎癥和纖維化亦可改善。 對于肥胖患者，減肥是單純性脂肪肝唯一有效的治療選擇，并為針對NASH的藥物治療起效的前提條件，并可防止肝移植術后脂肪肝復發(fā)。 減肥還可改善胰島素抵抗，降低血脂、血糖及血壓，減少心腦血管事件的發(fā)生,改善胰島素抵抗,適應人群 T2DM、IGT、空腹血糖增高、內(nèi)臟性肥胖 治療措施 減肥（包括減肥藥物？）、二甲雙胍、格列酮類、糖苷酶抑制劑 治療目的 防治糖脂代謝紊亂及其相關事件包括脂肪性肝病,調(diào)脂藥物治療,適應人群 合并高脂血癥的NAFLD患者，通過改變生活方式和（或）減肥藥物3-6月以上，仍表現(xiàn)為混合性高脂血癥或高脂血癥合并2

17、個以上危險因素者 推薦藥物 貝特類、他汀類、普羅布考？ 用藥目的 主要為防治心腦血管事件，而非促進肝內(nèi)脂肪消退和降低血清轉氨酶,現(xiàn)存問題 Diabetes Metab2000;26:98-106，Gastroenterology2002;123:1702,對于肥胖患者，單純依靠控制糖脂紊亂很少能使脂肪肝逆轉，且需警惕噻唑烷二酮類的增重問題。 不伴有體重增加的隱源性脂肪肝，節(jié)食運動無助于脂肪肝的消退。 盡管肥胖是脂肪肝肯定的危險因素，但是減肥對NAFLD的改善并不總是有效，部分患者減肥后肝內(nèi)炎癥和纖維化加劇。 減肥方法不當、減肥速度過快（5kg/m)與肝組織學惡化密切相關，中重度NASH患者尤易

18、發(fā)生。 治療代謝綜合征的相關藥物可導致肝臟毒性,避免加重肝臟損傷,在治療IR及其相關疾病過程中，需警惕藥物性肝損害和體重急劇下降可能誘發(fā)的肝病惡化，應盡可能選用對肝臟影響較小的降脂藥、降糖藥、降壓藥，必要時預防性聯(lián)合使用多烯磷脂酰膽堿等保肝藥物。 一般地，每天攝入20g乙醇不會造成明顯的肝臟損傷，但是對于NAFLD患者可能沒有安全的飲酒量，故應盡量減少飲酒量并盡可能戒酒。 此外，應盡可能少用或不用地爾硫卓、胺碘酮、三苯氧胺、類固醇等可加劇脂肪性肝炎的藥物,避免加重肝臟損傷,在治療IR及其相關疾病過程中，需警惕藥物性肝損害和體重急劇下降可能誘發(fā)的肝病惡化，應盡可能選用對肝臟影響較小的降脂藥、降糖藥、降壓藥，必要時預防性聯(lián)合使用多烯磷脂酰膽堿等保肝藥物。 一般地，每天攝入20g乙醇不會造成明顯的肝臟損傷，但是對于NAFLD患者可能沒有安全的飲酒量，故應盡量減少飲酒量并盡可能戒酒。 此外，應盡可能少用或不用地爾硫卓、胺碘酮、三苯氧胺、類固醇等可加劇脂肪性肝炎的藥物,基礎治療相關藥物的肝毒性 Ghali P, et al. Seminar Liver Disease 2004;24:389-97,臨床上，很難區(qū)分肥胖及其相關代謝綜合征患者肝酶異常和肝臟病變的性質(zhì)。 一方面，肥胖可導致N