非酒精性脂肪性肝病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

1、臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),肝活檢組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)； 肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)； 有代謝危險(xiǎn)因素（代謝綜合征）患者存在難以解釋的肝酶異常(血清ALT和GGT持續(xù)輕至中度升高)； 存在體重增長(zhǎng)迅速、內(nèi)臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓病等危險(xiǎn)因素。 無(wú)飲酒史或每周飲酒折含乙醇量140g； 除外藥物、毒物、感染、或其他可識(shí)別的外源性因素導(dǎo)致的脂肪性肝病,代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn),B超診斷依據(jù),肝臟近場(chǎng)回聲彌漫性增強(qiáng)（高于脾臟和腎臟），遠(yuǎn)場(chǎng)回聲衰減； 肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清晰； 肝臟體積增大，肝邊緣角變鈍； 彩超見肝內(nèi)彩色血流信號(hào)減少或不易顯示，但肝內(nèi)血管走向正常,B

2、超診斷依據(jù),肝臟近場(chǎng)回聲彌漫性增強(qiáng)（高于脾臟和腎臟），遠(yuǎn)場(chǎng)回聲衰減； 肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清晰； 肝臟體積增大，肝邊緣角變鈍； 彩超見肝內(nèi)彩色血流信號(hào)減少或不易顯示，但肝內(nèi)血管走向正常。 凡具備第1項(xiàng)加第2-4項(xiàng)之一者可確診為彌漫性脂肪肝； 僅具備第1項(xiàng)者為彌漫性脂肪肝可能，需與肝硬化、彌漫性肝癌、血色病、糖原累及病、血吸蟲病等相鑒別,CT診斷依據(jù),肝臟密度普遍低于脾臟或肝/脾CT比值1.0可考慮存在彌漫性脂肪肝，CT平掃的診斷價(jià)值大于增強(qiáng)掃描 肝/脾CT比值1.0者為輕度； 肝/脾CT比值0.7者為中度； 肝/脾CT比值0.5者為重度。 彌漫性肝臟密度降低也是肝硬化的CT征象之一,顯性肝硬化的

3、診斷依據(jù),肝裂增寬，肝包膜厚度增加，肝臟表面不規(guī)則； 肝內(nèi)回聲/密度/信號(hào)不均勻，各肝葉比例失常； 門脈主干管徑可增粗，脾臟體積增大； 可能腹水和側(cè)支循環(huán),組織病理學(xué)診斷依據(jù),根據(jù)病變主體在肝小葉，以大泡性或以大泡為主的混合性肝細(xì)胞脂肪變?yōu)橹饕卣骺煽紤]脂肪性肝病的診斷； 參照肝脂肪變、肝細(xì)胞損傷、炎癥和纖維化的有無(wú)及其程度，可作出單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化及其程度的判斷,單純性脂肪肝組織學(xué)診斷依據(jù),低倍鏡下視野內(nèi)30%以上的肝細(xì)胞脂肪變，但無(wú)其他明顯組織學(xué)改變，即無(wú)炎癥、壞死和纖維化。 視野內(nèi)脂肪變的肝細(xì)胞占30-50%為輕度，50-70%為中度，70%為重度。 視野內(nèi)脂肪變的

4、肝細(xì)胞占5-30%者僅稱為肝細(xì)胞脂肪變,脂肪性肝炎組織學(xué)診斷依據(jù),至少5%以上的肝細(xì)胞脂肪變； 肝細(xì)胞氣球樣變； 小葉內(nèi)混合性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，或小葉內(nèi)炎癥重于匯管區(qū)； 可伴有或無(wú)肝細(xì)胞壞死、Mallory小體、肝竇周纖維化。 其中第1項(xiàng)-第3項(xiàng)為診斷NASH的必備條件。NASH的分級(jí)分期標(biāo)準(zhǔn)建議參照改良的Brunt標(biāo)準(zhǔn),脂肪性肝纖維化和肝硬化,根據(jù)在脂肪性肝炎基礎(chǔ)上，肝腺泡3區(qū)纖維化、門靜脈纖維化、架橋纖維化的程度和肝硬化的有無(wú)可將脂肪性肝炎分為4期： S1為局灶或廣泛的肝腺泡3區(qū)竇周纖維化； S2為上述病變+局灶性或廣泛性門脈纖維化； S3為S2病變+局灶性或廣泛橋接纖維化； S4為彌漫性纖維

5、化+假小葉，包括肝硬化合并NASH、脂肪性肝硬化、隱源性肝硬化,診斷策略,高危人群,長(zhǎng)期過(guò)量飲酒 肥胖癥：成人57.574% ，兒童22.552.8% 體重變化：近期體重變化顯著（5kg） 糖尿?。篘IDDM40、IDDM4.5 高脂血癥：20 92為高TG血癥 慢性肝損：不明原因性轉(zhuǎn)氨酶輕至中度升高（ 90）或肝腫大 接觸工業(yè)毒物及特殊藥物：有機(jī)溶劑、激素、某些抗心律失常、抗有絲分裂類藥物、鈣通道阻斷劑 多種因素并存者脂肪性肝病的發(fā)生概率增高，肝病進(jìn)展加快,影像學(xué)診斷,方法：B超、CT平掃，必要時(shí)加做MRI、DSA、MRS等檢查 優(yōu)點(diǎn)：粗略判斷脂肪肝有無(wú)及其程度，反映肝內(nèi)脂肪分布類型，提示是

6、否已發(fā)展至顯性肝硬化，明確有無(wú)肝內(nèi)占位性病變 缺點(diǎn)：存在假陽(yáng)性和假陰性，不能準(zhǔn)確反映炎癥和纖維化及肝病的嚴(yán)重程度，不能提示脂肪肝的病因,實(shí)驗(yàn)室診斷,協(xié)助判斷脂肪性肝病的大致病因 GGT、MCV、AST/ALT、ASTm、dTF，HBV、HCV感染標(biāo)志 有助于明確NAFLD的具體病因及其伴隨疾病的嚴(yán)重程度 血糖、血脂、尿酸、血常規(guī)、鐵蛋白、胰島素抵抗指數(shù) 有助于區(qū)分NAFLD的類型及其嚴(yán)重程度 根據(jù)有無(wú)肝功能損害和血清纖維化指標(biāo)改變，初步反映 NAFLD是單純性脂肪肝還是NASH，以及是否合并肝纖維化；根據(jù)有無(wú)TB、PT延長(zhǎng)、A，判斷NAFLD肝功能代償程度、亞急性NASH或失償期肝硬化/肝癌,

7、NAFLD的實(shí)驗(yàn)室改變,常見改變 血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT/AST1）、GGT、ALP、BA、HA等輕至中度升高。 ICG、TB、A、PT一般正常。 合并癥象 50血清鐵蛋白增高，611轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度增加，但肝組織鐵含量大多正常。 20可有IgA增高和ANA陽(yáng)性,實(shí)驗(yàn)室改變,營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩：血清白蛋白、CHE、LCAT、 BG、TG、胰島素、尿酸常升高、胰島素抵抗指數(shù)增加 營(yíng)養(yǎng)不良：血清白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、TC等下降，并常伴有營(yíng)養(yǎng)性貧血,是否存在酒精性肝損害,飲酒史（飲酒量和持續(xù)時(shí)間） 臨床表現(xiàn) 實(shí)驗(yàn)室檢查 影像學(xué)表現(xiàn) 肝活檢改變 對(duì)戒酒及再次飲酒的反應(yīng),提示酒精性肝損害的線索,長(zhǎng)期過(guò)量飲酒史（2，ASTm

8、 (NAFLD多小于1.3) dTF/TF 13C-異酮已酸呼氣試驗(yàn)陽(yáng)性,酒精性肝損害的臨床類型,單純酒精性肝病 酒精性肝病合并其他肝病 合并病毒性肝炎 合并非酒精性脂肪性肝病 酒精作為誘因參與肝損的發(fā)生和發(fā)展 肥胖（代謝應(yīng)激）/酒精/病毒感染/藥物與毒物中毒,排除其他肝病,病毒性肝炎：血清HBeAg, HBVDNA, HCVRNA陽(yáng)性 Wilson?。貉邈~藍(lán)蛋白、銅氧化酶降低，角膜可見K-F環(huán) 自身免疫性肝?。嚎购丝贵w、抗肝腎微粒體抗體、抗平滑肌抗體、抗線粒體抗體陽(yáng)性,病毒性肝炎與脂肪肝 Francesco N,et al.Hepatology2002;36:759,HBV、HCV、HDV

9、感染在導(dǎo)致匯管區(qū)炎癥的同時(shí)，可引起肝細(xì)胞脂肪變，其中以HCV感染最為明顯。 丙型肝炎脂肪變以基因型3a感染最多見，但伴隨的肥胖特別是內(nèi)臟性肥胖及DM與其脂肪變的關(guān)系可能比病毒本身更為重要。 各型病毒性肝炎病程中由于過(guò)分強(qiáng)調(diào)營(yíng)養(yǎng)和休息，導(dǎo)致短期內(nèi)體重增長(zhǎng)或肥胖，可導(dǎo)致“ 肝炎后”脂肪肝,病毒性肝炎與脂肪肝臨床分型,病毒性肝炎后”脂肪肝或亞臨床型嗜肝病毒感染合并脂肪性肝炎（NASH），實(shí)質(zhì)上就是NAFLD 病毒性肝炎與NASH合并存在：約占慢性丙型肝炎的10 病毒性肝炎性脂肪肝：實(shí)質(zhì)就是病毒性肝炎，主要見于不伴有代謝綜合征的HCV3a型感染的慢性丙型肝炎患者,慢性HCV感染者肝細(xì)胞脂變 危險(xiǎn)因素,

10、Relationship between fibrosis progression and steatosis evolution between the two biopsies in the 96 patients studied,Gut 2003;52:288292,Host and viral factors implicated in the pathogenesis of hepatic steatosis in chronic hepatitis C patients and possible mechanisms involved in accelerating hepatic

11、 fibrosis progression,HEPATOLOGY 2001;33:1358-1364,STEATOSIS,Stellate cells activation,HEPATOLOGY, 2003 , 38: 557-559,Obesity and Its Nurturing Effect on Hepatitis C,排除其他NAFL,特發(fā)性NAFLD和NASH與代謝綜合征和遺傳易感性有關(guān)，確診需排除眾多因素 藥物性肝病 中毒性肝病 TPN相關(guān)肝膽并發(fā)癥 營(yíng)養(yǎng)不良 減肥相關(guān)的外科手術(shù),高危人群,B超和/或CT,彌漫性脂肪肝,飲酒史,有,無(wú),酒精性肝病,轉(zhuǎn)氨酶異常(1.5ULN,無(wú),

12、有（2次,非酒精性脂肪肝,隨訪,肝酶學(xué)異常,脂肪肝肝炎,非酒精性脂肪性肝炎 診斷流程圖,代謝綜合征,脂肪肝 +肝炎,肝炎病毒感染標(biāo)志陽(yáng)性,病毒性肝炎,K-F環(huán)、血清銅藍(lán)蛋白,Wilson病等先天性代謝性肝病,自身抗體陽(yáng)性,自身免疫性肝病,NASH,藥物和毒素,營(yíng)養(yǎng)不良,TPN,外科手術(shù)后,特發(fā)性NASH,必要時(shí)肝活檢,HIV、妊娠 Reye綜合征,改變生活方 式 隨訪半年,肝活檢的優(yōu)點(diǎn),有助于判斷ALT異常的原因，發(fā)現(xiàn)沉默性NASH； 準(zhǔn)確區(qū)分單純性脂肪肝和NASH及其嚴(yán)重程度； 發(fā)現(xiàn)一些其他未曾預(yù)料到的肝病，從而改變治療方案； 提供最佳預(yù)后信息，活檢發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重組織學(xué)改變可剌激患者積極糾正危險(xiǎn)

13、因素,肝活檢的缺點(diǎn),NAFLD目前缺乏有效治療措施； 創(chuàng)傷性檢查，需要一定檢查費(fèi)用； 不用肝活檢即可明確90%以上的ALT升高者的病因； 可能不需肝活檢就能明確NAFLD的診斷； 存在抽樣誤差和標(biāo)本穿剌偏移現(xiàn)象,肝活檢的指征,通過(guò)改善IR和減少腰圍后肝功能仍持續(xù)異常者； 存在肥胖、糖尿病、高脂血癥、高血壓等進(jìn)展性肝病的眾多危險(xiǎn)因素者； 存在慢性肝病癥象或病人強(qiáng)烈要求了解疾病嚴(yán)重程度時(shí),治療共識(shí),治療目標(biāo),鑒于NAFLD的主要死因?yàn)閯?dòng)脈硬化性血管事件和2型糖尿病，而肝病相關(guān)殘疾和死亡幾乎僅見于NASH并發(fā)肝硬化的患者。為此， 首要目標(biāo)為控制代謝紊亂，防治2型糖尿病和血管事件； 次要目標(biāo)為逆轉(zhuǎn)肝細(xì)

14、胞脂肪變，減少膽囊炎和膽結(jié)石的發(fā)生； 附加要求為防治NASH，阻止肝纖維化進(jìn)展，減少肝硬化的發(fā)生,最初評(píng)估,是否存在相關(guān)危險(xiǎn)因素，并證實(shí)NAFLD診斷； 單純性脂肪肝抑或NASH？ 肝臟脂肪變以及炎癥和纖維化程度； 代謝綜合征累及的其他器官的病變狀態(tài)； 其他，包括家族史、環(huán)境因素、生活方式改變、服藥史、醫(yī)患之間配合等方面進(jìn)行全面評(píng)估,治療措施,健康宣教提高對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，改變不良的生活方式； 控制體重/減少腰圍、降低血糖和血壓、調(diào)整血脂； 減少或避免“二次打擊”，保肝藥物防治脂肪性肝炎,治療方法,糾正潛在的危險(xiǎn)因素 避免加重肝臟負(fù)擔(dān)； 針對(duì)肝病的藥物治療,糾正潛在的危險(xiǎn)因素,控制體重、減少腰圍

15、改善胰島素抵抗，降低血糖 調(diào)整血脂 降低血壓（氯沙坦？） 改善血粘度，降低尿酸？ 抗炎、抗血板（玻立維、已酮可可堿）,控制體重/減少腰圍 NHLBI guideline 1998,對(duì)于所有病人（內(nèi)臟性肥胖/超重/體重增長(zhǎng)迅速） 飲食控制、增加運(yùn)動(dòng)+/-行為治療 BMI30或BMI27+危險(xiǎn)因素 減肥藥物（奧利司他、西布曲明） BMI40或BMI35+肥胖相關(guān)疾病 減肥手術(shù)（胃成形手術(shù)、空回腸旁路術(shù),減肥對(duì)NAFLD的影響 J Hepatol 1997;27:103，Gastroenterology2002;123:1702,肥胖性脂肪肝患者體重漸減(0.45-0.9kg/wk,半年內(nèi)下降10）

16、，血清轉(zhuǎn)氨酶多能復(fù)常伴肝脂肪變逆轉(zhuǎn)，50%患者肝內(nèi)炎癥和纖維化亦可改善。 對(duì)于肥胖患者，減肥是單純性脂肪肝唯一有效的治療選擇，并為針對(duì)NASH的藥物治療起效的前提條件，并可防止肝移植術(shù)后脂肪肝復(fù)發(fā)。 減肥還可改善胰島素抵抗，降低血脂、血糖及血壓，減少心腦血管事件的發(fā)生,改善胰島素抵抗,適應(yīng)人群 T2DM、IGT、空腹血糖增高、內(nèi)臟性肥胖 治療措施 減肥（包括減肥藥物？）、二甲雙胍、格列酮類、糖苷酶抑制劑 治療目的 防治糖脂代謝紊亂及其相關(guān)事件包括脂肪性肝病,調(diào)脂藥物治療,適應(yīng)人群 合并高脂血癥的NAFLD患者，通過(guò)改變生活方式和（或）減肥藥物3-6月以上，仍表現(xiàn)為混合性高脂血癥或高脂血癥合并2

17、個(gè)以上危險(xiǎn)因素者 推薦藥物 貝特類、他汀類、普羅布考？ 用藥目的 主要為防治心腦血管事件，而非促進(jìn)肝內(nèi)脂肪消退和降低血清轉(zhuǎn)氨酶,現(xiàn)存問(wèn)題 Diabetes Metab2000;26:98-106，Gastroenterology2002;123:1702,對(duì)于肥胖患者，單純依靠控制糖脂紊亂很少能使脂肪肝逆轉(zhuǎn)，且需警惕噻唑烷二酮類的增重問(wèn)題。 不伴有體重增加的隱源性脂肪肝，節(jié)食運(yùn)動(dòng)無(wú)助于脂肪肝的消退。 盡管肥胖是脂肪肝肯定的危險(xiǎn)因素，但是減肥對(duì)NAFLD的改善并不總是有效，部分患者減肥后肝內(nèi)炎癥和纖維化加劇。 減肥方法不當(dāng)、減肥速度過(guò)快（5kg/m)與肝組織學(xué)惡化密切相關(guān)，中重度NASH患者尤易

18、發(fā)生。 治療代謝綜合征的相關(guān)藥物可導(dǎo)致肝臟毒性,避免加重肝臟損傷,在治療IR及其相關(guān)疾病過(guò)程中，需警惕藥物性肝損害和體重急劇下降可能誘發(fā)的肝病惡化，應(yīng)盡可能選用對(duì)肝臟影響較小的降脂藥、降糖藥、降壓藥，必要時(shí)預(yù)防性聯(lián)合使用多烯磷脂酰膽堿等保肝藥物。 一般地，每天攝入20g乙醇不會(huì)造成明顯的肝臟損傷，但是對(duì)于NAFLD患者可能沒(méi)有安全的飲酒量，故應(yīng)盡量減少飲酒量并盡可能戒酒。 此外，應(yīng)盡可能少用或不用地爾硫卓、胺碘酮、三苯氧胺、類固醇等可加劇脂肪性肝炎的藥物,避免加重肝臟損傷,在治療IR及其相關(guān)疾病過(guò)程中，需警惕藥物性肝損害和體重急劇下降可能誘發(fā)的肝病惡化，應(yīng)盡可能選用對(duì)肝臟影響較小的降脂藥、降糖藥、降壓藥，必要時(shí)預(yù)防性聯(lián)合使用多烯磷脂酰膽堿等保肝藥物。 一般地，每天攝入20g乙醇不會(huì)造成明顯的肝臟損傷，但是對(duì)于NAFLD患者可能沒(méi)有安全的飲酒量，故應(yīng)盡量減少飲酒量并盡可能戒酒。 此外，應(yīng)盡可能少用或不用地爾硫卓、胺碘酮、三苯氧胺、類固醇等可加劇脂肪性肝炎的藥物,基礎(chǔ)治療相關(guān)藥物的肝毒性 Ghali P, et al. Seminar Liver Disease 2004;24:389-97,臨床上，很難區(qū)分肥胖及其相關(guān)代謝綜合征患者肝酶異常和肝臟病變的性質(zhì)。 一方面，肥胖可導(dǎo)致N