第二節(jié)-抗心律失常藥

1、第二十二章抗心律失常藥,內(nèi)容提要,心臟電生理學(xué)基礎(chǔ) 正常心肌膜電位、動作電位主要參與電流； 心律失常發(fā)生機制 自律性升高、后除極、折返； 抗心律失常藥物作用機制 降低自律性、減少后除極、消除折返； 常用抗心律失常藥物 鈉通道阻滯藥、腎上腺素受體拮抗藥、延長動作電位時程藥、鈣通道阻滯藥,教學(xué)基本要求,掌握： 1.抗心律失常藥物的分類； 2.常用的抗心律失常藥物； 3.各代表藥物的藥理作用及應(yīng)用； 4.快速型心律失常的藥物選用。 熟悉： 1.各類抗心律失常藥的基本電生理作用； 2.心律失常發(fā)生的電生理學(xué)機制。 了解： 1.正常心肌電生理； 2.抗心律失常藥的致心律失常作用,心臟正常電活動,and

2、normal cardiac electrical activity,Schematic representation of the heart,第一節(jié) 心肌電生理,心律失常與心肌電生理紊亂密切相關(guān)，而心肌膜電位所反應(yīng)的電生理變化又是離子轉(zhuǎn)運的表現(xiàn),一. 心肌膜電位,一. 心肌膜電位 靜息電位：膜外正內(nèi)負(fù)約-90mv; 動作電位: 動作電位0相至3相,4相： 非自律性細(xì)胞（如心室肌、心房肌），為靜息期，膜電位維持在靜息水平；在Na+ 、 k+泵的作用下，恢復(fù)膜內(nèi)外原來的離子分布； 自律性細(xì)胞（如竇房結(jié)、房室結(jié)、浦肯野纖維），在此期可產(chǎn)生自發(fā)除極；這是由于k+外流減弱，和Na+ 、 Ca2+緩慢

3、內(nèi)流，互相影響的結(jié)果，除極達到了閾電位水平時，就能重新激發(fā)動作電位。 影響竇房結(jié)自律性的主要因素是4相Ca2+緩慢內(nèi)流,二、快反應(yīng)和慢反應(yīng)電活動,快反應(yīng)電活動：（心房肌、心室肌、浦肯野纖維） 除極時，Na+內(nèi)流，0相上升快，振幅大，傳導(dǎo)快， 不易傳導(dǎo)阻滯。 慢反應(yīng)電活動：（竇房結(jié)、房室結(jié)） 除極時，Ca2+內(nèi)流，0相上升慢，振幅小，傳導(dǎo)慢， 易傳導(dǎo)阻滯,三、膜反應(yīng)性和傳導(dǎo)速度,膜反應(yīng)性是指膜電位水平與其激發(fā)的0相上升最大速率之間的關(guān)系。 膜電位大，0相上升快，振幅大，傳導(dǎo)快。 膜電位小，0相上升慢，振幅小，傳導(dǎo)慢,四.不應(yīng)期與動作電位,一). 動作電位時程（ APD）： 是除極開始到復(fù)極結(jié)束的

4、時間； 是動作電位0相至3相的時程合稱為APD。 (二).不應(yīng)期: 1. 絕對不應(yīng)期（ARP）： 從0相除極開始到復(fù)極至達-55mv這一期內(nèi)，無論給以多大的刺激，心肌細(xì)胞均不產(chǎn)生反應(yīng)，也就是說，此期內(nèi)興奮性等于零，稱為絕對不應(yīng)期（ARP,2. 有效不應(yīng)期（ERP）： 從復(fù)極-55mv至-60mv這一段時間內(nèi)，Na+通道剛剛開始復(fù)極，但還沒有恢復(fù)到激活的備用狀態(tài)，因而當(dāng)給予強大的刺激，可產(chǎn)生興奮，但是不能產(chǎn)生動作電位，此期為局部反應(yīng)期。 由于在絕對不應(yīng)期和局部反應(yīng)期內(nèi)，細(xì)胞無論在多么強的刺激作用下都不能產(chǎn)生有效興奮，故將這兩期合稱有效不應(yīng)期（ERP,3.相對不應(yīng)期（RRP）： 相當(dāng)于從復(fù)極 -6

5、0mv到約-80mv的時期;在此期內(nèi),用大于正常閾值的強刺激才能產(chǎn)生動作電位;在此期內(nèi),大部分Na+通道已復(fù)活，心肌的興奮性已逐漸恢復(fù),但仍低于正常,4. 超常期(SP): 相當(dāng)于從復(fù)極-80mv到-90mv的時期; 在這一時期內(nèi),用低于正常閾值的刺激,就可引發(fā)動作電位暴發(fā),表明心肌的興奮性超過正常;在此期內(nèi),膜電位靠近閾電位,故所需的刺激閾值小于正常閾值。 在相對不應(yīng)期和超常期引出的動作電位，其0相上升的幅度和上升速率均低于正常。這主要是由于部分Na+通道仍處于失活狀態(tài)之故。這樣的動作電位傳導(dǎo)速度較慢，是形成心律失常及折返形成的原因之一,APD,ERP,第二節(jié) 心律失常發(fā)生機制一. 沖動形成

6、異常,一).自律性增高 (1).最大舒張電位水平 (2).自動除極的速度 (3).閾電位水平,二).后除極與觸發(fā)活動 1.概念: 后除極:是在一個動作電位后產(chǎn)生一個提前的除極電活動（早搏起源）。 觸發(fā)活動:后除極的擴布即會觸發(fā)異常節(jié)律,發(fā)生心律失常（早搏傳導(dǎo),后除極分兩型： （1）早后除極：Ca2+內(nèi)流增多 ； 2、3相 （2）遲后除極：Ca2+過多，誘發(fā)Na+內(nèi)流 ； 4相,1）早后除極（EAD）： 是一種發(fā)生在完全復(fù)極之前的后除極，常發(fā)生在2、3相復(fù)極中，動作電位時程（ APD）過度延長時易發(fā)生，易發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。 例：低血鉀；發(fā)生越早，危險性越大。 消除方法：減少早后除極，抑

7、制Ca2+內(nèi)流或縮短APD的藥物（維拉帕米或利多卡因,發(fā)作時呈室性心動過速特征，QRS波尖端圍繞基線扭轉(zhuǎn)，多伴有QT間期延長。常反復(fù)發(fā)作，易致暈厥，可發(fā)展為室顫致死,2）遲后除極（DAD）： 是細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載時，發(fā)生在動作電位完全或接近完全復(fù)極時的一種短暫的震蕩性除極。 細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載時，激活Na+ 、 Ca2+ 交換電流，其具有生理性（有雙向性，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高時，泵出1個Ca2+ ，泵入3個Na+ ，表現(xiàn)為內(nèi)向電流），引起膜除極，當(dāng)達到Na+通道激活電位時，引起動作電位,例：強心苷中毒、心肌缺血等。 治療：減少后除極與觸發(fā)活動:Na+通道或Ca2+通道阻滯藥-奎尼丁或維拉帕米,

8、可減少遲后除極的發(fā)生,Two forms of abnormal activity, early and delayed afterdepolarizations,心肌細(xì)胞的早后除極和遲后除極,二、沖動傳導(dǎo)異常,普氏纖維的兩個分支和心室肌構(gòu)成環(huán)性結(jié)構(gòu)。 1.正常情況下:沖動沿普氏纖維的兩個分支傳入心肌后,沖動消失在對方的不應(yīng)期中; 2. 如果普氏纖維的一支發(fā)生病變,該側(cè)的沖動不能下傳,沖動只能沿另一支傳入心肌,然后逆行通過病變區(qū);這就是單向傳導(dǎo)阻滯; 3.這時,上一個沖動的不應(yīng)期已過,沖動又沿著普氏纖維傳入心肌,如此往復(fù),就形成了折返,折返是指一次沖動下傳后，又可順著另一環(huán)形通路折回再次興奮原

9、已興奮的心肌。 是引發(fā)快速型心律失常的重要機制之一,折返（reentry）發(fā)生機制,正常心肌,單向傳導(dǎo)阻滯,折返形成,折返形成,三)消除折返沖動: 1.減慢傳導(dǎo)： 使單向傳導(dǎo)阻滯變?yōu)殡p向傳導(dǎo)阻滯，例：奎尼丁。 2.加快傳導(dǎo)： 消除單向傳導(dǎo)阻滯，例：利多卡因。 3.延長有效不應(yīng)期(ERP)終止折返。 例：奎尼丁-延長APD及ERP,第三節(jié) 抗心律失常藥物一. 分類,一)I類：鈉通道阻滯藥： Ia類：適度阻滯Na+通道，不同程度的抑制K+ Ca2+的通透性，復(fù)極延長型。屬此類的有奎尼丁等藥。 Ib類：輕度阻滯Na+通道，促K+外流,復(fù)極縮短型。屬此類的有利多卡因等藥。 Ic類：明顯阻滯Na+通道，

10、復(fù)極不變型。屬此類的有普羅帕酮（心律平）等藥,二)II類：腎上腺素受體阻斷藥，代表藥物普萘洛爾。 (三)III類：選擇地延長復(fù)極過程，抑制多種K+電流，延長APD及ERP，代表藥物胺碘酮。 (四)IV類：鈣拮抗藥，阻滯L型鈣通道而抑制Ca2+內(nèi)流，代表藥物維拉帕米,二.常用的抗心律失常藥(一）I類：鈉通道阻滯藥,Ia類 奎尼丁,金雞納,體內(nèi)過程,口服吸收好，生物利用度70%80% 血漿蛋白結(jié)合率較高 組織中藥物濃度高，尤其心肌 經(jīng)肝臟CYP450代謝，腎臟排泄,藥理作用,基本作用】 阻Na+內(nèi)流 阻K+外流； (1)主要阻滯激活狀態(tài)的Na+通道，并使通道復(fù)活減慢； (2)還能阻滯K+通道和Ca

11、2+通道。 本藥還具有明顯的抗膽堿作用和抗外周血管受體作用,藥理作用】 1.降低自律性： 對浦肯野纖維作用最強,抑制4相Na+內(nèi)流，降低浦氏纖維，心房肌和心室肌自律性。 2.減慢傳導(dǎo)： 抑制0相Na+內(nèi)流，使單阻雙阻，取消折返。 3.絕對延長ERP： 阻滯3相K+外流，3相復(fù)極減慢，延長復(fù)極化過程，延長APD及ERP。 4.降低心肌收縮力： 阻Ca2+內(nèi)流,臨床應(yīng)用,1.廣譜抗心律失常藥。 2.適用于快速型心律失常（房顫、房撲、室上速、室速）的治療。 （1）轉(zhuǎn)復(fù)：電復(fù)律 （2）奎尼丁一般可用于電復(fù)律后,防止復(fù)發(fā)用藥,不良反應(yīng),1.胃腸道反應(yīng),常見惡心、嘔吐、腹瀉等。 2.金雞納反應(yīng)：長時間用藥

12、 頭痛,頭暈,腹瀉，耳鳴,聽力減退等。 3.心臟毒性較為嚴(yán)重 奎尼丁暈厥或猝死：病人意識喪失,抽搐,呼吸抑制,室顫等嚴(yán)重不良反應(yīng),臨床已少用，作為抗心律失常藥經(jīng)典藥物,藥物相互作用,可使地高辛清除減少而增加其藥物濃度 與雙香豆素、華法林競爭血漿蛋白，可使二者作用增強 肝藥酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥可加速奎尼丁代謝,Ia類 普魯卡因胺 特點: 1.作用與奎尼丁相似而減弱（無抗膽堿作用和抗受體作用）。 2.臨床主要用于室性心律失常,也可用于室上性心律失常，靜注給藥適用搶救危急病人。 3.對急性AMI所致的室性心律失常不作為首選。應(yīng)首選利多卡因 4.不良反應(yīng)較奎尼丁少。長期應(yīng)用可出現(xiàn)紅斑狼瘡綜合征,Ib類 利

13、多卡因,體內(nèi)過程】 首關(guān)消除明顯，只能腸道外給藥,基本作用】 輕度阻Na+內(nèi)流，主要促K+外流 阻滯激活和失活狀態(tài)的Na+通道； 對除極化組織（如缺血區(qū)）的Na+通道（失活狀態(tài)）阻滯作用強,藥理作用】 1.降低自律性： 選擇性作用于浦氏纖維,促進4相K+外流和抑制Na+內(nèi)流,2.影響傳導(dǎo)：與K+濃度相關(guān) （1）治療量: 正?；虻脱?加快傳導(dǎo),用利多卡因能夠加快病變區(qū)的傳導(dǎo),使沖動通過病變區(qū),這有利于消除折返運動。 高血鉀:減慢傳導(dǎo),使單向傳導(dǎo)阻滯變?yōu)殡p向傳導(dǎo)阻滯(使單阻雙阻)，取消折返。 （2）高濃度:麻醉藥物，則抑制傳導(dǎo),使單阻 雙阻，取消折返,臨床應(yīng)用】 室性心律失常，尤其AMI引起的室

14、性心律失常為首選藥物,中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,過量可致呼吸抑制,不良反應(yīng),利多卡因用藥要點： 起效快，維持時間短，不能控制慢性反復(fù)發(fā)作的室性心律失常。 西咪替丁、普奈洛爾可增加利多卡因的血藥濃度，合用時可酌情減量,Ib類 苯妥英鈉 【基本作用】 (1)阻Na+內(nèi)流（失活狀態(tài)），促K+外流。 (2)主要作用于心室肌和浦氏纖維。 心室肌APD長，其Na+處于失活狀態(tài)的時間長,藥理作用,1.降低自律性（減慢4期自動除極速率） 2.相對延長 ERP 3.不減慢或加快傳導(dǎo) 4.可與強心苷競爭心肌細(xì)胞Na+，K+-ATP酶, 抑制后除極及觸發(fā)活動,細(xì)胞內(nèi),主要用于室性心律失常,對強心甙中毒引起的快速型室性和室上

15、性心律失常為首選藥,臨床應(yīng)用,不良反應(yīng),快速靜注易引起低血壓 常見頭暈、震顫、共濟失調(diào)等，嚴(yán)重可出現(xiàn)呼吸抑制 能加速奎尼丁、美西律、地高辛、茶堿、雌激素、維生素D等藥物的代謝 致畸作用，孕婦禁用,Ic類 普羅帕酮（心律平） 特點：鈉通道阻滯作用強，對心肌的自律性及傳導(dǎo)性均有較強的抑制作用，明顯延長ERP，它們也僅對浦肯野纖維起作用，屬窄譜抗心律失常藥，主要治療室性心律失常。但臨床研究表明，本類藥物致心律失常作用明顯，可明顯增加心肌梗死后病人的死亡率，故除普羅帕酮在我國仍可用于嚴(yán)重的室性及室上性心律失常外，其它藥少用,二)II類：腎上腺素受體阻斷藥,普萘洛爾（心得安） 【基本作用】 阻斷心臟受體

16、 ，減慢心率，抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載，減少后除極作用,藥理作用,1.降低竇房結(jié)自律性 阻斷心臟1受體心縮力心輸出量心率 2.延長房室結(jié)有效不應(yīng)期(ERP),減慢房室結(jié)傳導(dǎo),從而消除折返; 3.能減少兒茶酚胺所致的遲后除極的發(fā)生,體內(nèi)過程,口服吸收完全，首關(guān)消除明顯，生物利用度低 血漿蛋白結(jié)合率93% 肝臟代謝，腎臟排泄,1.竇性心動過速：療效較好,首選 2.室上性心動過速：部分患者有效 3.房撲、房顫：可減慢心室率，但不能轉(zhuǎn)復(fù) 4.室性心律失常：激動或運動誘發(fā)者效果好,臨床應(yīng)用,禁忌癥】 1.心動過緩、重度房室傳導(dǎo)阻滯者。 2.心功能不全、支氣管哮喘病人。 3.有使用依賴性,突然停藥，可產(chǎn)生反跳現(xiàn)象

17、。 4.長期應(yīng)用對脂質(zhì)、糖代謝有不良影響，高血脂、高血糖的病人慎用,三)III類：延長動作電位時程藥,胺碘酮 【基本作用】 阻滯K+通道； 阻滯Ca2+通道； 阻滯Na+通道； 阻斷、受體,藥理作用,1. 降低自律性： (1)對心臟多種通道均有抑制作用： 阻滯K+通道、Ca2+通道、Na+通道。 (2)降低竇房結(jié)、房室結(jié)、浦氏纖維的自律性,2.減慢傳導(dǎo)：延長復(fù)極過程的藥，明顯延長心肌細(xì)胞APD及ERP,Q-T間期延長。 胺碘酮延長APD的作用不依賴于心率的快慢。 動作電位時程（APD）明顯延長，易誘發(fā)早后除極。 易誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速,3. 松弛血管平滑肌，增加冠脈血流量，降低心肌耗氧量,體內(nèi)過

18、程,1.口服吸收良好，但緩慢，F(xiàn)=50% 2.心肌濃集現(xiàn)象明顯 3.肝臟代謝，腎臟排泄 4.消除半衰期復(fù)雜，停藥后作用可維持13個月,1.廣譜 2.用于室上性和室性心律失常均有效 (1)房顫、房撲、室上速 80%以上 (2)預(yù)激綜合征并室率快者 90%以上 (3)室性心律失常 80%以上,臨床應(yīng)用,不良反應(yīng),1.心血管反應(yīng) 2.角膜微結(jié)晶沉淀，停藥后可消失 3.甲狀腺功能紊亂，監(jiān)測血清T3、T4 4.肺間質(zhì)纖維化，監(jiān)測肺功能,胺碘酮用藥要點： 1.避免與鈣通道阻滯藥、受體阻滯藥合用，以避免心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、心臟抑制等加重。 2.可引起Q-T間期延長，定期復(fù)查ECG。Q-T間期0.44秒，

19、停藥。 3.禁用于：病竇，Q-T間期延長，房室傳導(dǎo)阻滯，甲亢，碘過敏等,四)IV類：鈣拮抗藥,阻滯鈣通道，抑制Ca2+內(nèi)流， 代表性藥物維拉帕米,維拉帕米,基本作用】 阻滯Ca2+通道，抑制Ca2+內(nèi)流 作用部位：竇房結(jié)、房室結(jié),1.降低自律性：抑制慢反應(yīng)細(xì)胞（竇房結(jié)、房室交界區(qū)）4相Ca2+內(nèi)流，阻礙了慢反應(yīng)組織的電活動，消除后除極及觸發(fā)活動,藥理作用,2.減慢房室傳導(dǎo)：降低心室率，消除房室結(jié)內(nèi)折返。 3.延長房室結(jié)的ERP：消除房室結(jié)內(nèi)折返形成,臨床應(yīng)用,1.主要用于室上性心律失常 2.陣發(fā)性室上性心動過速，首選,不良反應(yīng),1.胃腸道反應(yīng)、皮膚潮紅、眩暈、頭痛，偶見竇性心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯，靜脈給藥可引起一過性低血壓。不與受體阻斷藥合用,受體阻斷藥抑制心肌收縮系統(tǒng); 維拉帕米抑制心肌起搏傳導(dǎo)系統(tǒng);二者合用，全面抑制心臟,2.與地高辛合用,降低腎對地高辛的清除率,抑制了地高辛的排泄，升高地高辛的血藥濃度。 3.心力衰竭，II、III 度房室傳導(dǎo)阻滯，心源性休克者禁用,以免加重心臟抑制,五) 其他類 - 腺苷【藥理作用,激活K+通道，縮短APD，降低自律性 抑制Ca2+通道，能迅速終止折返； 減慢房室傳導(dǎo)：降低心室率，消除房室結(jié)內(nèi)折返； 延長房室結(jié)的ERP：消除房室結(jié)內(nèi)折返形成,臨床應(yīng)用,1.迅速終止折返性室上性心律失常。 2.室上性心