藥事管理 GMP-重大101108.ppt

1、GMP講座Y061010,講解人：楊善彬 執(zhí)業(yè)藥師（96004） 高級工程師（藥廠工作13年） 教授 （0051984）,為什么要 GMP？,看昨天：,亮菌甲素注射液,為什么要 GMP？,廣東省衛(wèi)生廳此前確定當?shù)匾延?名病患的死亡與“亮菌甲素”假藥的使用有直接關系，其中5人在醫(yī)院死亡、4人出院后死亡。 據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局新聞發(fā)言人張冀湘介紹，齊二藥購入的藥用輔料“丙二醇”實際為“二甘醇”。 齊二藥生產(chǎn)和質(zhì)量管理混亂； 檢驗環(huán)節(jié)失控； 檢驗人員違反GMP有關規(guī)定，將“二甘醇”判為“丙二醇”投料生產(chǎn)； “二甘醇”在病人體內(nèi)氧化成草酸，導致腎功能急性衰竭。 Give Money Please,

2、為什么要 GMP？,再看：,為什么要 GMP？,哈爾濱市藥品不良反應監(jiān)測中心主任孫鵬麗介紹，初步可以斷定哈爾濱6歲女孩劉思辰是由于注入了批號為06062602的上海華源股份有限公司安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的“欣弗”克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液而導致死亡的。 從國家食品藥品監(jiān)督管理局獲悉，截至8月5日16時，國家藥品不良反應監(jiān)測中心共收到涉及安徽華源克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液不良反應事件病例報告81例，涉及10個省份，其中有3例死亡病例報告。,為什么要 GMP？,還看： 美容凝膠 30萬人陷維權之困,為什么要 GMP？,歷史上的藥物災難： 1，消毒藥導致“藍色人”,1900 1940 年，歐美

3、各國發(fā)現(xiàn)有些病人被陽光照射到的皮膚呈藍色 起因是這些病人使用了硝酸銀等消毒藥物,為什么要 GMP？,歷史上的藥物災難： 2，金鹽危害 上世紀 20 年代出現(xiàn)的治療肺結核的特效藥“金鹽”，給病人造成皮疹、肝腎功能損害及粒細胞缺乏等危害。 3，汞中毒 許多兒童患怪病，癥狀為盜汗、手足發(fā)紅并劇痛、口腔發(fā)炎、脫酸及煩躁不安，少數(shù)兒童不明不白地死去，后經(jīng)查實，是那些治療皮膚病的汞類藥在作怪,為什么要 GMP？,歷史上的藥物災難： 4，二硝基酚造成白內(nèi)障 二硝基酚是 30 年代使用的一種減肥藥，歐美國家有上百萬的肥胖婦女因服用此藥減肥變成白內(nèi)障患者。 5，孕激素導致陰陽人 50 年代，美國發(fā)現(xiàn)許多女孩子的

4、生殖器官發(fā)生男性改變，后來查實，這是母親在孕期服用當時認為無害的孕激素保胎造成的后果。,為什么要 GMP？,歷史上的藥物災難： 6，二碘二乙基錫中毒 1951 年，法國 270 名疥瘡患者因服用二碘二乙基錫而出現(xiàn)頭痛、嘔吐、虛脫、失明等癥狀，其中 110 名死亡。 7，三苯乙醇引起白內(nèi)障 50 年代，美國推出降低膽固醇的新藥三苯乙醇，千余人服用此藥患了白內(nèi)障。,為什么要 GMP？,歷史上的藥物災難： 8，“反應?！睂е鹿痔?60 年代，德國發(fā)現(xiàn)許多孕婦生下沒有手、腳的怪胎，后來發(fā)現(xiàn)這是由于孕婦服用了治療妊娠反應的藥物“反應?！倍鸬?。 9，乙烯雌酚引起陰道癌 。,反應停 事件,上世紀60年代

5、前后：原聯(lián)邦德國格侖南蘇制藥廠生產(chǎn)了一種聲稱治療妊娠反應的鎮(zhèn)靜藥Thalidomide(又稱反應停、沙利度胺、肽咪哌啶酮)。 歐、日至少28個國家用該藥治療婦女妊娠反應 “孕婦的理想選擇”（當時的廣告用語） 僅在聯(lián)邦德國就有近100萬人服用過“反應停” 但隨即而來的是，許多出生的嬰兒都是短肢畸形，形同海豹，被稱為“海豹肢畸形”。 受其影響的嬰兒已多達1.2萬名。,“海豹肢畸形”,反應停 事件原因,、 “反應?！蔽唇?jīng)過嚴格的臨床前藥理實驗； 、生產(chǎn)該藥的格侖南蘇制藥廠雖已收到有關反應 停毒性反應的100多例報告，但都被他們隱瞞下來； 、在17個國家里，反應停經(jīng)過改頭換面隱蔽下來，繼續(xù)造成危害。,

6、GMP的誕生,1962年: 世界第一個GMP于1962年10月10日誕生在美國 (1963年生效) 1969年: WHO頒布GMP，標志著GMP的國際化 . 1971年,英國頒布GMP . 1972年,歐共體頒布GMP 。1975年： 驗證（Validation）引入GMP 。1975年：日本頒布GMP（1980年實施）,GMP在中國,1982年：由當時負責行業(yè)管理的中國醫(yī)藥工業(yè)公司制訂了藥品生產(chǎn)管理規(guī)范(試行本) 1985年：經(jīng)修改,由原國家醫(yī)藥管理局作為藥品生產(chǎn)管理規(guī)范推行本頒發(fā) 由中國醫(yī)藥工業(yè)公司等編制了藥品生產(chǎn)管理規(guī)范實施指南（1985年版)，于當年12月頒發(fā) 1988年衛(wèi)生部頒布藥品

7、生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1992年修訂） 1992年中國醫(yī)藥工業(yè)公司等頒布了修訂的藥品生產(chǎn)管理規(guī)范實施指南。 1998年國家藥品監(jiān)督管理局成立后，建立了國家藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心，并于1999年6月18日頒發(fā)了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(1998年修訂)。 2004年6月30日起，未經(jīng)過GMP認證的藥廠不能生產(chǎn)藥品。,何為GMP？,GMP Good Manufacturing Practices 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 （中國大陸） 優(yōu)良藥品制造標準 （中國臺灣）,何為GMP？,GMP要求在機構、人員、廠房、設施設備、衛(wèi)生、驗證、文件、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理、產(chǎn)品銷售與回收、投訴與不良反應報告、自檢等方

8、面都必須制訂系統(tǒng)的、規(guī)范化的規(guī)程，通過執(zhí)行這一系列的規(guī)程，藉以達到一個共同的目的： 五防： “防止不同藥物或其它成份之間發(fā)生混雜”； “防止由其它藥物或其它物質(zhì)帶來的交叉污染”； “防止差錯與計量傳遞和信息傳遞失真”； “防止遺漏任何生產(chǎn)和檢驗步驟的事故發(fā)生”； 防止任意操作及不執(zhí)行標準與低限投料等違章違法事故發(fā)生。,何為GMP？,GMP系統(tǒng),GMP的三大目標要素,、將人為的差錯控制在最低的限度 、防止對藥品的污染和降低質(zhì)量 、建立保證高質(zhì)量產(chǎn)品的質(zhì)量管理體系,GMP 分類,GMP分類 (1)從GMP適用范圍分類： 具有國際性質(zhì)的GMP： 如WHO的GMP； 北歐七國自由貿(mào)易聯(lián)盟制定的PIC-

9、GMP 東南亞國家聯(lián)盟的GMP等。 國家權力機構頒布的GMP： 如國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布GMP； 美國FDA頒布GMP 英國衛(wèi)生和社會保險部頒布GMP 日本厚生省制訂的GMP等。 工業(yè)組織制訂的GMP： 如美國制藥工業(yè)聯(lián)合會制訂的，標準不低于美國政府制定的GMP； 中國醫(yī)藥工業(yè)公司制訂的GMP實施指南，甚至還包括藥廠或公司自己制訂的。,GMP 分類,(2)從GMP制度的性質(zhì)分類： 將GMP作為法典規(guī)定。如美國、日本、中國的GMP。 將GMP作為建議性的規(guī)定，有些GMP起到對藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的指導作用,如聯(lián)合國WHO的GMP。 實踐證明，GMP是行之有效的科學化、系統(tǒng)化的管理制度，對保證藥

10、品質(zhì)量起到積極作用,已經(jīng)得到國際上的普遍承認。,幾個觀念,1，在所有影響因素中,人的因素是第一的！ 2，質(zhì)量是設計、生產(chǎn)出來的, 而不是檢驗出來的！ 3，預防為主，防患于未然！,GMP內(nèi)容,1，高素質(zhì)的員工隊伍（人，Man）： .兩個機構不能少:生產(chǎn)管理部 質(zhì)量管理部 .生產(chǎn)部與質(zhì)量部負責人: ,具有醫(yī)藥或相關專業(yè)大專以上學歷; ,有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗; ,有能力對藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理中的實際問題 作出正確的判斷和處理; ,藥品生產(chǎn)管理部門和質(zhì)量管理部門負責人 不得互相兼任。,高素質(zhì)的員工隊伍(人, Man),從事藥品生產(chǎn)操作及質(zhì)量檢驗的人員應經(jīng)專業(yè)技術培訓 : :藥品管理法等法規(guī) :

11、標準操作規(guī)程(SOP，Standard operation procedure ) :相關專業(yè)知識與技能 :行業(yè)經(jīng)驗交流與講座,對從事藥品生產(chǎn)的各級人員應按本規(guī)范要求進行培訓和考核 : :藥品管理法等法規(guī) :標準操作規(guī)程(SOP) :相關專業(yè)知識與技能 :行業(yè)經(jīng)驗交流與講座,高素質(zhì)的員工隊伍(人, Man),高素質(zhì)的員工隊伍(人, Man),生產(chǎn)人員衛(wèi)生要求： 每年進行一次健康檢查，并建立個人健康檔案，經(jīng)檢查后，凡患有傳染病、隱性傳染病、精神病、皮膚病者一律調(diào)離崗位，不得從事藥品生產(chǎn)； 生產(chǎn)人員應經(jīng)常洗澡、理發(fā)、刮胡須、修剪指甲、換洗衣服，保持個人衛(wèi)生； 每日上崗前應在更衣室穿戴好清潔、完好、

12、符合不同生產(chǎn)區(qū)域工裝要求的工衣、工鞋、工帽； 工作前要將手洗干凈，生產(chǎn)人員不得佩戴首飾，不得涂抹化妝品； 離開工作場地時，必須脫掉工衣、工鞋、工帽。,高素質(zhì)的員工隊伍(人, Man),.員工著裝:,10萬級以下,一般生產(chǎn)區(qū),質(zhì)監(jiān)員,萬級以上,高標準的生產(chǎn)設施（機，Machine）,設備的設計、選型、安裝應符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒或滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)，并能防止差錯和減少污染。 制藥設備應符合以下要求： 制藥用設備與藥品直接接觸的表面應光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學變化或吸附藥品。設備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染 （316L） 制藥設備所用不銹

13、鋼的材質(zhì): 普通不銹鋼，由鉻、鎳、鈦組成（1Crl8Ni9Ti）含碳量稍高； 304L不銹鋼，由鉻、鎳、鈦組成（0Crl8Ni9Ti）含碳量次之； 316 L不銹鋼，由鉻、鎳、鈦、鉬組成（00Crl8Ni9TiMo）含碳量較低。,高標準的生產(chǎn)設施（機，Machine）,設備潤滑的“五定”是: 定點、定質(zhì)、定量、定時、定人 設備維護的四項要求: 整齊、清潔、潤滑、安全 設備使用維護工作的“四懂”: 懂結構、懂性能、懂原理、懂用途 設備使用維護工作“三會”： 會使用、會維護保養(yǎng)、會排除故障,高標準的生產(chǎn)設施（機，Machine）,空氣凈化系統(tǒng): 進入潔凈區(qū)的空氣，經(jīng)過初效、中效、高效三級過濾器過濾

14、，使空氣達到所要求的潔凈級別。由于高效過濾器可以濾除1m（微米）的塵埃粒子，對細菌的穿透率為10-6，所以通過高效過濾器的空氣，可視為無菌。,高標準的生產(chǎn)設施（機，Machine）凈化級別,高標準的生產(chǎn)設施（機，Machine）凈化級別,潔凈區(qū)表面應符合以下要求: 潔凈室（區(qū)）的內(nèi)表面應平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，并能耐受清洗和消毒，墻壁與墻面的交界處宜成弧形或采取其他措施，以減少積聚和便于清潔。,高標準的生產(chǎn)設施（機，Machine）凈化級別,潔凈室（區(qū)）的管理需符合以下要求: 進入潔凈室（區(qū)）的人員，必須按要求進行更鞋、更衣、洗手、消毒手后，始可進入潔凈室（區(qū)）內(nèi)。對于潔凈室

15、（區(qū)）內(nèi)人員數(shù)量應嚴格控制。其工作人員（包括維修、輔助人員）應定期進行衛(wèi)生和微生物基礎知識、潔凈作業(yè)等方面的培訓及考核；對經(jīng)批準進入潔凈室（區(qū)）的臨時外來人員應進行指導和監(jiān)督，并登記備查； 潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）之間必須設置緩沖設施，人、物流走向合理； 100000級以上區(qū)域的潔凈工作服應在潔凈室（區(qū)）內(nèi)洗滌、干燥、整理，必要時應按要求滅菌； 潔凈室（區(qū)）內(nèi)設備保溫層表面應平整、光潔，不得有顆粒性物質(zhì)脫落； 潔凈室（區(qū)）內(nèi)應使用無脫落物、易清洗、易消毒的清潔衛(wèi)生工具，衛(wèi)生工具要存放于專設的潔具間內(nèi)； 潔凈室（區(qū)）在靜態(tài)下檢測的塵埃粒子數(shù)、沉降菌數(shù)必須符合規(guī)定，應定期監(jiān)控動態(tài)條件下的潔凈狀

16、況； 潔凈室（區(qū)）的凈化空氣，可循環(huán)使用，并適當補入新風，對產(chǎn)塵量大的工序，回風應排出室外，以避免污染和交叉污染； 空氣凈化系統(tǒng)應按規(guī)定清潔、維修、保養(yǎng)并作記錄，室內(nèi)消毒與地漏清潔均應有記錄； 生產(chǎn)工具、容器、設備、生產(chǎn)成品、中間產(chǎn)品，均定置存放，并有狀態(tài)標記。 個人衛(wèi)生嚴格按照生產(chǎn)人員衛(wèi)生要求嚴格執(zhí)行。,高標準的生產(chǎn)設施（機，Machine）凈化級別,潔凈廠房,高標準的生產(chǎn)設施（機，Machine）凈化級別,高標準的生產(chǎn)設施（機，Machine）凈化級別,潔凈環(huán)境下的設備,高標準的生產(chǎn)設施（機，Machine）凈化級別,一般凈化參數(shù) 換氣次數(shù)：100000級15次/h；10000級20次/h

17、；100030次/h。 壓差：潔凈區(qū)相鄰房間5Pa；潔凈區(qū)與外界10Pa 平均風速：100級0.30.5m/s； 溫度 冬季16；夏季 26；波動2。濕度4565；GMP粉劑車間濕度在50左右。噪聲65dB（A）； 新風補充量是總送風量的1030； 照度300Lx,周全的物料控制(料，Materials),藥品生產(chǎn)所用的物料，應符合藥品標準、包裝材料標準、生物制品規(guī)程或其它有關標準，不得對藥品的質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。進口原料藥應有口岸藥品檢驗所的藥品檢驗報告。 藥用質(zhì)量標準：,藥典標準; ,局頒(部頒)標準; ,其他符合藥用標準 藥品生產(chǎn)所用物料應從符合規(guī)定的單位購進，并按規(guī)定入庫 ,周全的物料控

18、制(料，Materials),.藥品生產(chǎn)所用物料應從符合規(guī)定的單位購進，并按規(guī)定入庫 供應商質(zhì)量審計:,質(zhì)量保證體系 ,生產(chǎn)設施與質(zhì)量管理 ,產(chǎn)能與供應保證 供應商相對固定,但不能唯一.,周全的物料控制(料，Materials),.物料流程 供應商審計-采購-驗收-預入庫-檢驗-正式入庫-出庫 倉儲區(qū)可設取樣室，取樣環(huán)境的空氣潔凈度等級應與生產(chǎn)要求一致。如不在取樣室取樣，取樣時應有防止污染和交叉污染的措施 倉庫里物料狀態(tài)標志: a、待驗，用黃色標志； b、合格，用綠色標志； c、不合格，用紅色標志； 物料流轉(zhuǎn)中須雙人復核、簽字,周全的物料控制(料，Materials),.物料儲存 對溫度、濕度

19、或其他條件有特殊要求的物料、中間產(chǎn)品和成品，應按規(guī)定的條件貯存。固體、液體原料應分開儲存；揮發(fā)性物料應注意避免污染其他原料；物料應按規(guī)定的使用期限儲存，無規(guī)定使用期限的，其儲存一般不超過三年，期滿后復驗。物料儲存期內(nèi)均應規(guī)定定期復驗制度。如有特殊情況則及時復驗。易燃易爆毒性大、腐蝕性強的危險品，儲于符合消防要求的專用的危險品庫中，并有防火安全設施。 庫房五防設施: 防鼠類鳥類等動物、防蟲、防霉潮、防火、防盜,周全的物料控制(料，Materials),.包材管理: ,藥品標簽、使用說明書的保管、領用的要求專人、專柜、專鎖管理： 標簽和使用說明書均應按品種、規(guī)格有專柜或?qū)齑娣?，憑批包裝指令發(fā)放，

20、按實際需要量領?。?標簽要計數(shù)發(fā)放，領用人核對、簽名，使用數(shù)、殘損數(shù)及剩余數(shù)之和應與領用數(shù)相符，印有批號的剩余標簽或殘損標簽應有專人負責，計數(shù)銷毀，由QA進行監(jiān)督銷毀。 標簽發(fā)放、使用、銷毀均應有記錄，并有專人負責。 ，標簽、使用說明書必須經(jīng)企業(yè)質(zhì)量管理部門核對無誤后印制、發(fā)放、使用。 ，對于不合格印刷包材，必須就地銷毀，否則，一旦流失，會造成嚴重后果 。,周全的物料控制(料，Materials),物料管理： “三不”原則：，不合格物料不準使用 ，不合格中間物料不準流入下工序 ，不合格產(chǎn)品不準出廠 不合格物料處理：專區(qū)隔離暫存 明顯標示（紅色） 限時銷毀或退貨 復核、記錄 帳、卡、物一致 原則

21、 先進先出、近期先出原則 復核記錄原則,周全的物料控制(料，Materials),倉庫與物料,先進嚴謹?shù)墓芾矸椒ǎǚǎ琈ethod）,總則: 方法屬先進(驗證) 合適的 執(zhí)行有規(guī)范(SXP) 標準的 作業(yè)有記錄(憑證) 可查的,先進嚴謹?shù)墓芾矸椒ǎǚ?，Method）,.驗證(Validation) 定義：證明任何程序、生產(chǎn)過程、設備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達到預期結果的有文件證明的一系列活動。 內(nèi)容：(1). 空氣凈化系統(tǒng)驗證 (2). 工藝用水系統(tǒng)驗證 (3). 生產(chǎn)工藝及其變更驗證 (4). 設備清洗驗證 (5). 主要原輔材料變更驗證 (6).無菌藥品生產(chǎn)中滅菌設備驗證 (7). 藥液濾

22、過及灌封系統(tǒng)的驗證 (8).其他認為需要的驗證,先進嚴謹?shù)墓芾矸椒ǎǚǎ琈ethod）,質(zhì)量管理的歷程: 逐一檢驗(事后管理) 抽樣檢驗(事后管理,統(tǒng)計方法) 過程監(jiān)控(全面質(zhì)量管理,TQC) 驗證的目的 :證明藥品的生產(chǎn)過程是正確的,質(zhì)量管理的方法是可行的，并證明這一生產(chǎn)過程是準確和可靠的，且具有重現(xiàn)性，能保證最后得到符合質(zhì)量標準要求的產(chǎn)品。,先進嚴謹?shù)墓芾矸椒ǎǚ?，Method）,驗證的一般程序： 建立驗證小組 提出驗證項目 制定驗證方案 組織實施 審批驗證結果和報告，文件保存,先進嚴謹?shù)墓芾矸椒ǎǚ?，Method）,驗證方案 內(nèi)容： 驗證目的 驗證項目和日期 方案批準人 廠房設施設備的安

23、裝鑒定報告 每一工序的驗證報告（目的、方法、工藝規(guī) 程、質(zhì)量標準、取樣方法和檢驗規(guī)程、儀器校正記錄、試驗原始數(shù)據(jù)、驗證小結等） 產(chǎn)品驗證報告（三批） 評價和建議 再驗證的時間安排 驗證證書,先進嚴謹?shù)墓芾矸椒ǎǚǎ琈ethod）,驗證專題 ： 廠房驗證 ： 設計確認DQ （Design Qualification） 劃區(qū)原則 、潔 污分流、人物分流 、有Exit door 、盡量減少污染的原則 、材料要求 安裝確認IQ（Installation Qualification）施工安裝的文件齊全 、過濾器檢漏 、安裝后的邊框掃描抽檢合格報告 運行確認OQ（Operational Qualifica

24、tion）通風機的風量及轉(zhuǎn)數(shù)的檢測報告 、各室風量和平衡記錄 、室內(nèi)靜壓的調(diào)整記錄 、過濾器的檢漏記錄 性能確認PQ（Performance Qualification）換氣次數(shù) 、風速、壓差、潔凈度級別、溫度、RH、Lx、Db、新風量、菌濃（沉降菌）。選測項目：自凈時間、氣流流型、流線平行度。,先進嚴謹?shù)墓芾矸椒ǎǚ?，Method）,公用工程及介質(zhì)驗證 空調(diào)凈化系統(tǒng) 工藝用水系統(tǒng) 原水水質(zhì)報告 純水的制備過程 注射用水的制造過程 貯存方法 （注射用水的儲存可采用80以上保溫、65以上保溫循環(huán)或4以下存放） 輸送系統(tǒng),先進嚴謹?shù)墓芾矸椒ǎǚ?，Method）,.設備驗證(安裝確認) .計量校驗、

25、檢驗方法的驗證(驗證重點是無菌室、無菌設施、分析測試方法、取樣方法、熱源測試、無菌檢驗、檢定菌、標準品、滴定液、實驗動物以及儀器等，應進行有效的驗證，并有書面記錄 ) .工藝驗證(確認工藝是有效的、可重現(xiàn)的 ) .清潔驗證 (驗證按清潔規(guī)程清潔，能夠滿足清潔的要求 ),先進嚴謹?shù)墓芾矸椒ǎǚ?，Method）,.規(guī)程 管理規(guī)程 SMP (standard management procedure) .操作規(guī)程 SOP (standard operation procedure),先進嚴謹?shù)墓芾矸椒ǎǚǎ琈ethod）,SMP范例：無菌間規(guī)章制度文件編號：LABOPXJ007第1頁，共1頁版本：1

26、生效日期：2004-04-20 ，每一個工作人員必須樹立無菌觀念，嚴格進行無菌操作。，在無菌室內(nèi)必須戴帽子、口罩，進行無菌操作。，每天早上8：008：30用紫外線消毒或在凌晨4-6點用多功能機消毒2小時，每月檢查一次紫外燈的無菌效果。，無菌室內(nèi)各種廢棄物品必須煮沸消毒。，實驗完畢后，用含氯制劑1000mg/L消毒桌面、地面。 編寫： 審核： 批準：批準日期：2004年4月20日,先進嚴謹?shù)墓芾矸椒ǎǚ?，Method）,SOP范例:超凈工作臺操作規(guī)程文件編號：LABOPXJ016第1頁，共1頁版本：1生效日期：2004-04-20 1. 目的: 規(guī)范凈化工作臺操作。2. 適用范圍：本實驗方法適用

27、于微生物檢驗中凈化工作臺操作。3. 檢驗人員職責：負責此儀器操作者4. 操作規(guī)程4.1 使用工作臺時，應提前50分鐘開機，同時開啟紫外殺菌燈，處理操作區(qū)內(nèi)表面積累的微生物，30分鐘后關閉殺菌燈（此時日光燈即開啟），啟動風機。4.2 對新安裝的或長期未使用的工作臺，使用前必需對工作臺和周圍環(huán)鏡先用超靜真空吸塵器或用不產(chǎn)生纖維的工具進行清潔工作，再采用藥物滅菌法或紫外線滅菌法進行滅菌處理。4.3 操作區(qū)內(nèi)不允許存放不必要的物品，保持工作區(qū)的潔凈氣流流型不受干擾。4.4 操作區(qū)內(nèi)盡量避免作用明顯擾亂氣流流型的動作。4.5 操作區(qū)的使用溫度不可以超過60。 編寫： 審核： 批準：批準日期：2004年4

28、月20日,先進嚴謹?shù)墓芾矸椒ǎǚǎ琈ethod）,.憑證 生產(chǎn)指令 取樣指令 流水通知單 狀態(tài)標示 批生產(chǎn)記錄 批包裝記錄 批檢驗記錄 產(chǎn)品檢驗報告等,先進嚴謹?shù)墓芾矸椒ǎǚ?，Method）,批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容: 產(chǎn)品名稱 生產(chǎn)批號 生產(chǎn)日期 有關操作與設備操作者、復核者的簽名 相關生產(chǎn)階段的產(chǎn)品數(shù)量、物料平衡的計算 生產(chǎn)過程的監(jiān)控記錄 特殊問題記錄,先進嚴謹?shù)墓芾矸椒ǎǚǎ琈ethod）,批包裝記錄的內(nèi)容： 批包裝產(chǎn)品的名稱、批號、規(guī)格； 印有批號的標簽； 待包裝產(chǎn)品和包裝材料的領取數(shù)量及發(fā)放人、領用人、核對人簽名； 已包裝產(chǎn)品的數(shù)量； 前次包裝操作的清場記錄（副本）及本次包裝清場記錄（正本）

29、； 本次包裝操作完成后的檢驗核對結果、核對人簽名； 生產(chǎn)操作負責人簽名。,衛(wèi)生潔凈的環(huán)境（環(huán)，Environment）,外環(huán)境 藥廠廠址不宜選擇的環(huán)境: .鬧市區(qū) .鐵路線旁 .公路主干道旁 .飛機場附近 .垃圾場附近 .其它有污染源或潛在污染的地方,衛(wèi)生潔凈的環(huán)境（環(huán)，Environment）,優(yōu)美廠房,衛(wèi)生潔凈的環(huán)境（環(huán)，Environment）,廠區(qū)環(huán)境的衛(wèi)生要求: 廠區(qū)環(huán)境清潔整齊，無雜草和積水、無蚊蠅孳生地，空氣質(zhì)量符合國家規(guī)定的大氣標準； 生產(chǎn)區(qū)、生活區(qū)、輔助區(qū)分開，人流物流適當分開； 廠區(qū)內(nèi)無廢物和垃圾，廠區(qū)外的垃圾站必須遠離生產(chǎn)區(qū)，有隔離消毒措施，并及時清運，不對廠區(qū)環(huán)境造成污

30、染； 廠區(qū)內(nèi)的衛(wèi)生設施要清潔、通暢，無堵塞物及排泄物，由專人及時清掃、消毒； 廠區(qū)內(nèi)車輛及其他物品須放在規(guī)定區(qū)域，不得在其他地方任意堆放.,衛(wèi)生潔凈的環(huán)境（環(huán)，Environment）,一般生產(chǎn)區(qū)衛(wèi)生要求: 門窗、玻璃、墻面、頂棚應清潔，無灰塵，地面應平整，無積水、雜物。建筑結構設施潔凈完好，設備、管線排列整齊并包扎光潔，無跑、冒、滴、漏現(xiàn)象，有定期清潔、維修的記錄； 生產(chǎn)用工具、容器、設備按規(guī)定放置，按規(guī)程清潔； 原輔料、中間產(chǎn)品、成品分類定點碼放，有防塵措施，有明顯的狀態(tài)標記； 樓道、走廊、電梯間不能存放物品，保持通暢、清潔； 生產(chǎn)場所無非生產(chǎn)用品，不在生產(chǎn)場所內(nèi)吸煙、吃東西、睡覺、會客，

31、不晾曬工裝。,衛(wèi)生潔凈的環(huán)境（環(huán)，Environment）,生產(chǎn)人員衛(wèi)生要求: 每年進行一次健康檢查，并建立個人健康檔案，經(jīng)檢查后，凡患有傳染病、隱性傳染病、精神病、皮膚病者一律調(diào)離崗位，不得從事藥品生產(chǎn)； 生產(chǎn)人員應經(jīng)常洗澡、理發(fā)、刮胡須、修剪指甲、換洗衣服，保持個人衛(wèi)生； 每日上崗前應在更衣室穿戴好清潔、完好、符合不同生產(chǎn)區(qū)域工裝要求的工衣、工鞋、工帽； 工作前要將手洗干凈，生產(chǎn)人員不得佩戴首飾，不得涂抹化妝品； 離開工作場地時，必須脫掉工衣、工鞋、工帽。,衛(wèi)生潔凈的環(huán)境（環(huán)，Environment）,4M1E,GMP認證檢查中的重點項目（1）,*0301企業(yè)是否建立藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理機構

32、，明確各級機構和人員的職責。 *0302是否配備一定數(shù)量的與藥品生產(chǎn)相適應的管理人員和技術人員，并具有相應的專業(yè)知識、生產(chǎn)經(jīng)驗及組織能力，是否能正確履行其職責。 *0402生物制品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)和質(zhì)量管理負責人是否具有相應的專業(yè)知識（細菌學、病毒學、生物學、分子生物學、生物化學、免疫學、醫(yī)學、藥學等），并有豐富的實踐經(jīng)驗以確保在其生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行其職責。 *0501生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理的部門負責人是否具有醫(yī)藥或相關專業(yè)大專以上學歷，并具有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，有能力對藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理中的實際問題做出正確的判斷和處理。 *0502藥品生產(chǎn)管理部門和質(zhì)量管理部門負責人是否互相兼任。 *0

33、602企業(yè)負責人和各級管理人員是否經(jīng)過藥品管理法律法規(guī)培訓。 *0606從事藥品質(zhì)量檢驗的人員是否經(jīng)相應的專業(yè)技術培訓上崗，具有基礎理論知識和實際操作技能。 *0901廠房是否按生產(chǎn)工藝流程及其所要求的空氣潔凈度級別進行合理布局。 *1206原料藥中間產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗與生產(chǎn)環(huán)境有交叉影響時，其檢驗場所是否設置在該生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)。 *1209中藥材的庫房是否分別設置原料庫與凈料庫，毒性藥材、貴細藥材是否分別設置專庫或?qū)９瘛?GMP認證檢查中的重點項目（2）,*1501進入潔凈室（區(qū)）的空氣是否經(jīng)過凈化，潔凈室（區(qū)）是否根據(jù)生產(chǎn)工藝要求劃分空氣潔凈級別。 *1504非無菌藥品產(chǎn)塵量大的潔凈室（區(qū)）經(jīng)捕塵

34、處理不能避免交叉污染時，其空氣凈化系統(tǒng)是否利用回風。 *1601潔凈室（區(qū)）的窗戶、天棚及進入室內(nèi)的管道、風口、燈具與墻壁或天棚的連接部位是否密封。 *1603非無菌藥品空氣潔凈度等級相同的區(qū)域，產(chǎn)塵量大的操作室是否保持相對負壓。 *1604非創(chuàng)傷面外用藥制劑及其特殊的中藥制劑生產(chǎn)廠房門窗是否能密閉，必要時有良好的除濕、排風、除塵、降溫等設施，人員、物料進出及生產(chǎn)操作是否參照潔凈室（區(qū)）管理。 *1605用于直接入藥的凈藥材和干膏的配料、粉碎、混合、過篩等廠房門窗是否能密閉，有良好的通風、除塵等設施，人員、物料進出及生產(chǎn)操作是否參照潔凈室（區(qū)）管理。 *1801潔凈室（區(qū)）的水池、地漏是否對藥

35、品產(chǎn)生污染，100級潔凈室(區(qū))內(nèi)是否設置地漏。 *190210,000級潔凈室(區(qū))使用的傳輸設備是否穿越較低級別區(qū)域。 *1903潔凈室(區(qū))與非潔凈室(區(qū))之間是否設置緩沖設施，潔凈室(區(qū))人流、物流走向是否合理。 *2001生產(chǎn)青霉素類等高致敏性藥品是否使用獨立的廠房與設施、獨立的空氣凈化系統(tǒng)，分裝室是否保持相對負壓。排至室外的廢氣是否經(jīng)凈化處理并符合要求，排風口是否遠離其他空氣凈化系統(tǒng)的進風口。,GMP認證檢查中的重點項目（3）,*2002生產(chǎn)-內(nèi)酰胺結構類藥品是否使用專用設備和獨立的空氣凈化系統(tǒng)，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)域嚴格分開。 *2101避孕藥品生產(chǎn)廠房與其它藥品生產(chǎn)廠房是否分開，

36、是否裝有獨立的專用空氣凈化系統(tǒng)。生產(chǎn)性激素類避孕藥品的空氣凈化系統(tǒng)的氣體排放是否經(jīng)凈化處理。 *2102生產(chǎn)激素類、抗腫瘤類化學藥品是否避免與其它藥品使用同一設備和空氣凈化系統(tǒng)；不可避免與其他藥品交替使用同一設備和空氣凈化系統(tǒng)時，是否采用有效的防護、清潔措施和必要的驗證。 *2201生產(chǎn)用菌毒種與非生產(chǎn)用菌毒種、生產(chǎn)用細胞與非生產(chǎn)用細胞、強毒與弱毒、死毒與活毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗與滅活疫苗、人血液制品、預防制品等加工或灌裝是否同時在同一生產(chǎn)廠房內(nèi)進行。 *2202生產(chǎn)用菌毒種與非生產(chǎn)用菌毒種、生產(chǎn)用細胞與非生產(chǎn)用細胞、強毒與弱毒、死毒與活毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗與滅活疫苗、人

37、血液制品、預防制品等貯存是否嚴格分開。,GMP認證檢查中的重點項目（4）,*2203不同種類的活疫苗的處理及灌裝是否彼此分開。 *2204強毒微生物操作區(qū)是否與相鄰區(qū)域保持相對負壓，是否有獨立的空氣凈化系統(tǒng)，排出的空氣是否循環(huán)使用。 *2205芽胞菌制品操作區(qū)是否與相鄰區(qū)域保持相對負壓，是否有獨立的空氣凈化系統(tǒng)，排出的空氣是否循環(huán)使用，芽胞菌操作直至滅活過程完成之前是否使用專用設備。 *2206各類生物制品生產(chǎn)過程中涉及高危致病因子的操作，其空氣凈化系統(tǒng)等設施是否符合特殊要求。 *2207生物制品生產(chǎn)過程中使用某些特定活生物體階段的設備是否專用，是否在隔離或封閉系統(tǒng)內(nèi)進行。 *2208卡介苗生

38、產(chǎn)廠房和結核菌素生產(chǎn)廠房是否與其它制品生產(chǎn)廠房嚴格分開，卡介苗生產(chǎn)設備要專用。,GMP認證檢查中的重點項目（5）,*2209炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風梭狀芽胞桿菌制品是否在相應專用設施內(nèi)生產(chǎn)。 *2211生物制品生產(chǎn)的廠房與設施是否對原材料、中間體和成品存在潛在污染。 *2212聚合酶鏈反應試劑（PCR）的生產(chǎn)和檢定是否在各自獨立的建筑物中進行，防止擴增時形成的氣溶膠造成交叉污染。 *2213生產(chǎn)人免疫缺陷病毒（HIV）等檢測試劑，在使用陽性樣品時，是否有符合相應規(guī)定的防護措施和設施。 *2214生產(chǎn)用種子批和細胞庫，是否在規(guī)定貯存條件下專庫存放，是否只允許指定的人員進入。 *2215

39、以人血、人血漿或動物臟器、組織為原料生產(chǎn)的制品是否使用專用設備，是否與其它生物制品的生產(chǎn)嚴格分開。 *2216使用密閉系統(tǒng)生物發(fā)酵罐生產(chǎn)生物制品可以在同一區(qū)域同時生產(chǎn)（如單克隆抗體和重組DNA制品）。 *2217各種滅活疫苗（包括重組DNA產(chǎn)品）、類毒素及細胞提取物，在其滅活或消毒后可以與其他無菌制品交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設施。但在一種制品分裝后，是否進行有效的清潔和消毒，清潔消毒效果是否定期驗證。,GMP認證檢查中的重點項目（6）,*2218操作有致病作用的微生物是否在專門的區(qū)域內(nèi)進行，是否保持相對負壓。 *2219有菌（毒）操作區(qū)與無菌（毒）操作區(qū)是否有各自獨立的空氣凈化系統(tǒng)，來自

40、病原體操作區(qū)的空氣是否循環(huán)使用，來自危險度為二類以上病原體的空氣是否通過除菌過濾器排放，濾器的性能是否定期檢查。 *2220使用二類以上病原體強污染性材料進行制品生產(chǎn)時，對其排出污物是否有有效的消毒設施。 *2501與藥品直接接觸的干燥用空氣、壓縮空氣和惰性氣體是否經(jīng)凈化處理，符合生產(chǎn)要求。 *2701根據(jù)藥品生產(chǎn)工藝要求，潔凈室（區(qū)）內(nèi)設置的稱量室或備料室，空氣潔凈度等級是否與生產(chǎn)要求一致，是否有捕塵和防止交叉污染的措施。,GMP認證檢查中的重點項目（7）,*2801質(zhì)量管理部門根據(jù)需要設置的實驗室、中藥標本室、留樣觀察以及其他各類實驗室是否與藥品生產(chǎn)區(qū)分開。 *3001實驗動物房是否與其它

41、區(qū)域嚴格分開，實驗動物是否符合國家有關規(guī)定。 *3002用于生物制品生產(chǎn)的動物室、質(zhì)量檢定動物室是否與制品生產(chǎn)區(qū)各自分開。 *3003生物制品所使用動物的飼養(yǎng)管理要求，是否符合實驗動物管理規(guī)定。 *3102無菌藥品生產(chǎn)用滅菌柜是否具有自動監(jiān)測、記錄裝置，其能力是否與生產(chǎn)批量相適應。,GMP認證檢查中的重點項目（8）,*3204無菌藥品生產(chǎn)用過濾器材是否吸附藥液組分和釋放異物，是否禁止使用含有石棉的過濾器材。 *3208設備所用的潤滑劑、冷卻劑等是否對藥品或容器造成污染。 *3401純化水的制備、儲存和分配是否能防止微生物的滋生和污染。 *3402注射用水的制備、儲存和分配是否能防止微生物的滋生

42、和污染，儲罐的通氣口是否安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器，儲存是否采用80以上保溫、65以上保溫循環(huán)或4以下保溫循環(huán)。 *3403儲罐和輸送管道所用材料是否無毒、耐腐蝕，管道的設計和安裝是否避免死角、盲管，是否規(guī)定儲罐和管道清洗、滅菌周期。 *3404生物制品生產(chǎn)用注射用水是否在制備后6小時內(nèi)使用；制備后4小時內(nèi)滅菌72小時內(nèi)使用。,GMP認證檢查中的重點項目（9）,*3501用于生產(chǎn)和檢驗的關鍵儀器、儀表、量具、衡器等，其適用范圍和精密度是否符合生產(chǎn)和檢驗要求，是否有明顯的合格標志，是否定期校驗。 *3606生物制品生產(chǎn)過程中污染病原體的物品和設備是否與未用過的滅菌物品和設備分開,并有明顯標志

43、。 *3803原料、輔料是否按品種、規(guī)格、批號分別存放，并按批取樣檢驗。 *3901藥品生產(chǎn)所用物料是否符合藥品標準、包裝材料標準、生物制品規(guī)程或其它有關標準，不得對藥品的質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。 *3902進口原料藥、中藥材、中藥飲片是否具有進口藥品注冊證（或醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證）或進口藥品批件，是否符合藥品進口手續(xù)，是否有口岸藥品檢驗所的藥品檢驗報告。,GMP認證檢查中的重點項目（10）,*3903非無菌藥品上直接印字所用油膜是否符合食用標準要求。 *3904直接接觸藥品的包裝材料和容器是否經(jīng)過批準。 *4004鮮用中藥材的購進、管理、使用是否符合規(guī)定。 *4101物料是否從符合規(guī)定的供應商購進并相對

44、固定，供應商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量管理體系情況、購買合同等檔案是否齊全。 *4103生物制品生產(chǎn)用物料是否向合法和有質(zhì)量保證的供方采購，是否對供應商進行評估并與之簽訂較固定供需合同，以確保其物料的質(zhì)量和穩(wěn)定性。 *4201待驗、合格、不合格物料是否嚴格管理。不合格的物料是否專區(qū)存放，是否有易于識別的明顯標志，并按有關規(guī)定及時處理。如采用計算機控制系統(tǒng)，是否能確保不合格物料及不合格產(chǎn)品不放行。 *4401麻醉藥品、精神藥品、毒性藥品（包括藥材）的驗收、貯存、保管是否嚴格執(zhí)行國家有關規(guī)定。 *4402菌毒種的驗收、貯存、保管、使用、銷毀是否執(zhí)行國家有關醫(yī)學微生物菌種保管的規(guī)定。,GMP認證檢查中的重

45、點項目（11）,*4601藥品標簽、說明書是否與藥品監(jiān)督管理部門批準的內(nèi)容、式樣、文字相一致。 *4602標簽、說明書是否經(jīng)企業(yè)質(zhì)量管理部門校對無誤后印制、發(fā)放、使用。 *4603印有與標簽內(nèi)容相同的藥品包裝物，是否按標簽管理。 *4703標簽是否計數(shù)發(fā)放，由領用人核對、簽名。標簽使用數(shù)、殘損數(shù)及剩余數(shù)之和是否與領用數(shù)相符。印有批號的殘損標簽或剩余標簽是否由專人負責計數(shù)銷毀。 *4904原料藥生產(chǎn)更換品種時，是否對設備進行徹底的清潔。在統(tǒng)一設備連續(xù)生產(chǎn)統(tǒng)一品種時，如有影響產(chǎn)品質(zhì)量的殘留物，更換批次時，是否也對設備進行徹底的清潔。 *5002在含有霍亂、鼠疫苗、免疫缺陷病毒（HIV）、乙肝病毒等

46、高危病原體的生產(chǎn)操作結束后，對可疑的污染物品是否在原位消毒，并單獨滅菌后，方可移出工作區(qū)。 *5302無菌操作區(qū)人員數(shù)量是否與生產(chǎn)空間相適應，其確定依據(jù)是否符合要求。,GMP認證檢查中的重點項目（12）,*5701藥品生產(chǎn)驗證是否包括廠房、設施及設備安裝確認、運行確認、性能確認和產(chǎn)品驗證。 *5702藥品生產(chǎn)過程的驗證內(nèi)容是否包括空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝及其變更、設備清冼、主要原輔材料變更。 *5703無菌藥品生產(chǎn)過程的驗證內(nèi)容是否包括滅菌設備、藥液濾過及灌封(分裝)系統(tǒng)。 *5801產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關鍵設施、設備是否按驗證方案進行驗證。 *5802企業(yè)是否建立變更控制程序，影響質(zhì)

47、量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設備等發(fā)生變更以及生產(chǎn)一定周期后，時，是否進行再驗證。 *5901是否根據(jù)驗證對象提出驗證項目、制定驗證方案，并組織實施。驗證數(shù)據(jù)是否真實完整，驗證工作完成后是否對驗證數(shù)據(jù)進行系統(tǒng)分析后寫出驗證報告，由驗證工作負責人審核、批準。 *6201生產(chǎn)工藝規(guī)程的內(nèi)容是否包括：品名、劑型、處方和標準批量，生產(chǎn)工藝的操作要求，物料、中間產(chǎn)品、成品的質(zhì)量標準和技術參數(shù)及貯存注意事項，物料平衡的計算方法，成品容器、包裝材料的要求等。 *6302藥品生產(chǎn)企業(yè)是否有物料、中間產(chǎn)品和成品質(zhì)量標準。,GMP認證檢查中的重點項目（13）,*6303藥品生產(chǎn)企業(yè)是否有產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察計劃、原始數(shù)據(jù)和分析匯總報告。 *6304藥品生產(chǎn)企業(yè)是否有批檢驗記錄。 *6505文件制定、審查和批準的責任是否明確，是否有責任人簽名。 *6601生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法或標準操作規(guī)程是否任意更改，如需更改時是否按規(guī)定程序執(zhí)行。 *6602生物制品是否嚴格按照中國生物制品