治療心血管疾病的藥物.ppt

1、第十四章 治療心血管疾病的藥物,第一節(jié) 抗高血壓藥,一、概述 抗高血壓藥(antihypertensive agents)又稱降壓藥，主要治療原發(fā)性高血壓和繼發(fā)性高血壓。高血壓病是世界各國(guó)最常見(jiàn)的心血管疾病。動(dòng)脈血壓的升高可引起血管的病理性改變和左心室肥厚，導(dǎo)致嚴(yán)重的心、腦、腎并發(fā)癥，是腦卒中，心力衰竭和冠心病的主要危險(xiǎn)因素。1999 WHO/ISH高血壓治療指南中將18歲以上成人的血壓按不同水平分類如表141,表14-血壓水平的定義和分類（WHO/ISH,高血壓作為一個(gè)綜合征可分為原發(fā)性高血壓及繼發(fā)性高血壓。根據(jù)血壓水平和心、腦、腎等重要器官損害的程度，可分為輕、中、重度和一、二、三期高血壓

2、。原發(fā)性高血壓約占95%，尚未發(fā)現(xiàn)其確切的發(fā)病原因，但其藥物治療在近幾十年中進(jìn)展顯著。合理應(yīng)用抗高血壓藥并配合非藥物療法，如限制鈉攝入、減輕體重、控制飲酒、適當(dāng)?shù)捏w育活動(dòng)，確能控制血壓并減少或防止心、腦、腎等并發(fā)證,二、高血壓病的致病因素與發(fā)病機(jī)理,高血壓病的致病因素與人群的遺傳因素、膳食因素和肥胖有密切關(guān)系。父母均為正常血壓者其子女患高血壓的概率明顯低于父母均有高血壓者的概率。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，有不少地區(qū)是高鈉、低鈣、低鉀、低動(dòng)物蛋白膳食結(jié)構(gòu)，這些地區(qū)人群高血壓的患病率比較高。其它如高脂攝入，大量飲酒，吸煙等因素均和高血壓的發(fā)病有一定關(guān)系。我國(guó)近年由于營(yíng)養(yǎng)改善，因此多組人群中體重指數(shù)（BMI）

3、上升，流行病學(xué)調(diào)查表明BMI與血壓相關(guān),高血壓病的發(fā)病機(jī)理未完全闡明，目前認(rèn)為是在多種因素的影響下，致使血壓的調(diào)節(jié)功能失調(diào)而產(chǎn)生。機(jī)體內(nèi)有許多系統(tǒng)都參與血壓的調(diào)節(jié)，其中重要的有中樞和交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、血管內(nèi)皮松弛因子-收縮因子系統(tǒng)、血管舒緩肽-激肽-前列腺素系統(tǒng)，上述致病因素都可能影響這些系統(tǒng)對(duì)血壓的調(diào)控作用而使血壓升高,近年來(lái)由于遺傳學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，對(duì)原發(fā)性高血壓的遺傳機(jī)制及相關(guān)基因有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，大量的調(diào)查研究證明，遺傳因素與高血壓密切相關(guān)，高血壓病具有明顯的家族聚集傾向。最近相繼有腎素、血管緊張素原、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、磷脂酶C-等基因在高血壓病

4、因中可能的作用等研究報(bào)道。這些結(jié)果表明高血壓病的研究已從生理、病理和生化水平進(jìn)入了分子水平，也將為研究高血壓的發(fā)病機(jī)制提供了理論基礎(chǔ)和方法手段。并為高血壓病的防治提供了新的觀念和原則,三、抗高血壓藥物的分類,血壓生理調(diào)節(jié)過(guò)程涉及多個(gè)環(huán)節(jié)，主要受交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素和血容量的調(diào)節(jié)?？垢哐獕核幙勺饔糜诮桓猩窠?jīng)系統(tǒng)，降低交感神經(jīng)對(duì)血管的調(diào)節(jié)作用，擴(kuò)張血管而降低血壓；抑制腎素釋放或減少血管緊張素的形成而降低血壓；直接抑制血管平滑肌的收縮，舒張血管而降低血壓。為了便于臨床應(yīng)用，根據(jù)其藥理作用和作用部位，可將抗高血壓藥分成以下幾類,一）作用中樞神經(jīng)部位的抗高血壓藥，可樂(lè)定、甲基多巴。 （二）作用

5、于神經(jīng)節(jié)的抗高血壓藥，美加明、咪噻吩。 （三）作用于去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢的抗高血壓藥，利血平、胍乙啶。 （四）腎上腺素受體阻斷藥： 1. 受體阻斷藥，哌唑嗪、特拉唑嗪。 2. 受體阻斷藥，普萘洛爾、美托洛爾。 3. 和受體阻斷劑，拉貝洛爾,五）作用于血管平滑肌的抗高血壓藥： 1. 直接舒張血管藥，肼屈嗪、硝普鈉。 2. 鈣通道阻滯藥，硝苯地平、粉防己堿。 3. 鉀通道開放藥，二氮嗪、米諾地爾。 （六）利尿藥，氫氯噻嗪、呋塞米。 （七）影響血管緊張素形成和作用藥： 1. 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥，卡托普利、伊那普利。 2. 血管緊張素受體拮抗藥，洛沙坦,四、抗高血壓藥,一）作用于中樞神經(jīng)部位的抗

6、高血壓藥 可樂(lè)定 clonidine (可樂(lè)寧，氯壓定) 可樂(lè)寧為咪唑類衍化物,作用與作用機(jī)制】 舒張血管，降低外周血管阻力，血壓下降，同時(shí)能使心肌收縮力減弱，心率減慢，每搏輸出量降低，心輸出量減少。還能減少腎血管阻力，但對(duì)腎血流量及腎小球?yàn)V過(guò)率無(wú)明顯影響。腎素分泌常減少， 久用可引起水、鈉潴留。降壓作用中等偏強(qiáng)。它還能抑制胃腸道的分泌和運(yùn)動(dòng)，可用于患潰瘍病的高血壓患者。 此外，可樂(lè)定對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有鎮(zhèn)靜作用，能減少自發(fā)性活動(dòng)，并可顯著延長(zhǎng)巴比妥類的催眠時(shí)間,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，將微量的可樂(lè)定注入椎動(dòng)脈或小腦延髓池均可引起血壓下降，但將等量的可樂(lè)定靜脈注射卻并不引起血壓下降，說(shuō)明降壓作用的部位在中樞

7、。通過(guò)分層切除腦組織，提示可樂(lè)定作用于延髓并使支配心血管系統(tǒng)的外周交感神經(jīng)活性降低，血壓下降。最近已證明其導(dǎo)致血壓降低的機(jī)制是激動(dòng)延髓腹外側(cè)嘴部（rostral Portion of the ventrolateral wedulla）的I1-咪唑啉受體（I1-imidazoline receptor），而使外周交感神經(jīng)活性降低致血壓下降，激動(dòng)中樞2受體引起鎮(zhèn)靜等副作用,臨床藥動(dòng)學(xué)】 口服吸收快而完全，生物利用度為75%?？诜?.5小時(shí)后顯效，24小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，作用持續(xù)時(shí)間約68小時(shí)。在體內(nèi)分布均勻，易透過(guò)血腦屏障。血漿蛋白結(jié)合率約30%，半衰期為7.413小時(shí)。約50%在肝中代謝，以代

8、謝物及原形經(jīng)腎排出。Vd：2.10.4L/kg，CL：每分鐘3.11.2ml/kg,適應(yīng)證】 可用于中度及重度高血壓，常于其他降壓藥無(wú)效時(shí)使用。靜注用于高血壓危象。 【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】 常見(jiàn)的有口干、嗜睡、眩暈、便秘等，停藥后可自行消失。久用可引起水鈉潴留，合用利尿藥可避免。久用突然停藥后可出現(xiàn)短時(shí)的交感神經(jīng)功能亢進(jìn)現(xiàn)象如心悸、頭痛、出汗、血壓驟升等。為了減少停藥反應(yīng)，長(zhǎng)期應(yīng)用可樂(lè)定應(yīng)逐漸減量停藥，產(chǎn)生停藥反應(yīng)時(shí)，再用可樂(lè)定或受體阻斷藥酚妥拉明能取消,劑量與用法】 口服開始劑量每次0.0750.15mg,每日3次,根據(jù)病情可適當(dāng)逐漸增加劑量。肌內(nèi)注射或靜脈注射每次0.150.3mg，必要時(shí)

9、6小時(shí)重復(fù)一次。 【相互作用】 三環(huán)類化合物如丙咪嗪及吩噻嗪類藥物可在中樞通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用，而取消可樂(lè)定的降壓作用，不宜與可樂(lè)定合用,甲基多巴methyldopa 甲基多巴是多巴位上氫原子被甲基取代而成的化合物,作用與作用機(jī)制】 降壓作用與可樂(lè)定相似，降壓時(shí)伴心率減慢，長(zhǎng)期給藥，心輸出量減少，外周血管阻力下降，其中腎血管阻力降低尤為顯著，但腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率并不減少。作用原理未確切明了,現(xiàn)認(rèn)為甲基多巴在腦內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)為甲基去甲腎上腺素，后者激動(dòng)中樞突觸后膜2受體，從而產(chǎn)生降壓作用,臨床藥動(dòng)學(xué)】 口服吸收個(gè)體差異大（26%74%），生物利用度為25%?？诜o藥后25小時(shí)顯效，68小時(shí)作用達(dá)高

10、峰，可維持24小時(shí)。血漿t1/2為2小時(shí)。 【適應(yīng)證】 用于中度高血壓病，腎功不良者更適宜,不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】 常見(jiàn)嗜睡、眩暈、頭痛、失眠、口干、鼻塞及消化道癥狀。少數(shù)有過(guò)敏反應(yīng)。長(zhǎng)期大量應(yīng)用，約10%30%病人出現(xiàn)抗球蛋白陽(yáng)性反應(yīng)（Coomb，s試驗(yàn)），少數(shù)伴有溶血性貧血。此外少數(shù)患者可有血小板及粒細(xì)胞減少，肝功損害、甚至壞死，應(yīng)立即停藥,劑量與用法】 口服每次0.25g，每日3次。據(jù)病情每2日增或減12片，達(dá)到療效后，用維持量。 【相互作用】甲基多巴可増強(qiáng)氟哌啶醇的抗精神失常作用。尚可拮抗左旋多巴的治療作用。與三環(huán)類抗抑郁藥合用其降壓作用消失。與氟烷同用時(shí)應(yīng)注意兩者都有肝損害,二）作用于

11、神經(jīng)節(jié)的抗高血壓藥（略） （三）作用于去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢的抗高血壓藥 利血平serpine 利血平是從印度蘿芙木提取的一種生物堿。該藥降壓作用弱，不良反應(yīng)較多，近年來(lái)很少單用，一般與利尿藥等組成復(fù)方，用于輕、中度高血壓患者,胍乙啶guanethidine 胍乙啶為人工合成的胍類降壓藥。 【作用與作用機(jī)制】 能夠擴(kuò)張阻力血管和容量血管，降低外周血管阻力，靜脈回心血量和心輸出量均減少，導(dǎo)致血壓下降。其降壓作用強(qiáng)而持久。降壓同時(shí)伴有心率減慢，又由于心輸出量的減少，使外周血流減少，腎、腦及腹腔內(nèi)臟等部位的血流量也減少，久用可引起水鈉潴留，致降壓作用減弱,胍乙啶的降壓機(jī)制目前認(rèn)為是：其可被交感神經(jīng)末

12、梢囊泡攝取，替代遞質(zhì)去甲腎上腺素，并阻止正常遞質(zhì)的攝取與合成，使遞質(zhì)耗竭，血壓持續(xù)下降。 【臨床藥動(dòng)學(xué)】 胍乙啶口服吸收不規(guī)則，首過(guò)消除顯著，個(gè)體差異大，生物利用度3%5%，t 1/2 120240小時(shí)?？诜箫@效慢，34天達(dá)最大降壓作用，持續(xù)約12周。經(jīng)肝代謝，以代謝物及原形經(jīng)腎排出，部分經(jīng)膽汁排出,適應(yīng)證】 可用于治療中、重度高血壓患者。 【不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)】 主要不良反應(yīng)為較嚴(yán)重的體位性低血壓，可致眩暈、昏厥。此外還有惡心、嘔吐、腹瀉、鼻塞、陽(yáng)痿等不良反應(yīng)。伴有嚴(yán)重的動(dòng)脈硬化及心、腦、腎供血不足的患者禁用，以免過(guò)度降壓而造成這些器官的供血不足,劑量及用法】 開始劑量口服每次10mg，每

13、日12次，以后每周遞增每日10mg，血壓控制后改用維持量約為每日2060mg。 【相互作用】不宜與三環(huán)類抗抑郁藥和氯丙嗪合用，因兩者都可抑制去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢上的胺泵，抑制呱乙啶進(jìn)入神經(jīng)元，而不能發(fā)揮作用。也不可與單胺氧化酶抑制劑合用，否則會(huì)抑制遞質(zhì)降解，引起高血壓危象。 （四）腎上腺素受體阻斷藥,哌唑嗪 prazosin 哌唑嗪人工合成品，為喹唑琳類衍生物。 【作用與作用機(jī)制】 哌唑嗪對(duì)血管平滑肌突觸后膜上的1受體有高度選擇性阻斷作用，而不影響2受體，可舒張小動(dòng)脈及靜脈血管，有中等偏強(qiáng)的降壓作用。降壓時(shí)心率并不加快，不影響腎功能，不提高腎素水平，能增加血中高密度脂蛋白（HDL）的濃度,臨

14、床藥動(dòng)學(xué)】 口服吸收好，首過(guò)效應(yīng)顯著，生物利用度為60%，給藥2小時(shí)內(nèi)血藥濃度達(dá)峰值。t1/2為24小時(shí)，但作用可維持8小時(shí)。血漿蛋白結(jié)合率達(dá)97%，主要在肝中代謝并由膽汁排出，原形由尿排出，少于10%。Vd：0.60.13L/kg，CL：每分鐘3.00.3ml/kg。 【適應(yīng)證】 適用于輕、中、重度高血壓及腎性高血壓，并發(fā)腎功不良者也可應(yīng)用,不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】 主要不良反應(yīng)為首次給藥導(dǎo)致的“首劑現(xiàn)象”，在直立體位、饑餓、低鹽時(shí)更易發(fā)生，表現(xiàn)為嚴(yán)重的體位性低血壓、昏厥、衰弱、心悸等?？蓪⑹讋┧幜扛臑樾┝?.5mg，睡前服，可避免發(fā)生。一般反應(yīng)較輕，有口干、鼻塞、嗜睡、頭痛、乏力、便秘等。

15、【劑量與用法】 口服每次1mg，每日3次,普萘洛爾propranolol （心得安） 【作用與作用機(jī)制】普萘洛爾對(duì)1與2腎上腺素受體均有阻斷作用，可使心肌收縮力減弱，心率減慢，心輸出量減少，由于壓力感受器反射使外周阻力增高，故用藥初期血壓降低不明顯，用普萘洛爾數(shù)天后，收縮壓及舒張壓可下降15%20%，血漿腎素活性也降低,普萘洛爾降壓作用機(jī)制尚未確切明了，一般認(rèn)為是其受體阻斷作用所繼發(fā)的，有多種作用方式: 1. 阻斷心臟1受體，心肌收縮力減弱，心率減慢，心輸出量減少，血壓下降。 2. 阻斷腎臟1受體，使腎鄰球器分泌腎素減少，從而降低血壓,3. 阻斷交感神經(jīng)末梢突觸前膜的2受體，正反饋?zhàn)饔檬艿揭种?/p>

16、，減少去甲腎上腺素的釋放，外周交感神經(jīng)活性降低，血壓下降。 4. 作用中樞受體，影響交感神經(jīng)系統(tǒng)的控制。 5. 改變壓力感受器的敏感性和增加前列環(huán)素的合成,臨床藥動(dòng)學(xué)】 口服吸收完全，但首過(guò)效應(yīng)強(qiáng)，故生物利用度低，F(xiàn)僅為26%，且個(gè)體差異大?？诜?3小時(shí)達(dá)血漿峰濃度，蛋白結(jié)合率90%95%，t 1/2為3.56小時(shí)。有效血藥濃度50100ng/ml，Vd：3.90.6L/kg，CL：每分鐘1.2ml/kg。吸收后大量分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，肝中代謝，90%以上代謝物從腎排出，也可分泌于乳汁中。 【適應(yīng)證】 對(duì)各型高血壓均有效，伴有心輸出量及腎素偏高者、合并冠心病、腦血管病或心律失常的患者療效較好

17、,不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】 治療初期有眩暈、乏力、失眠、惡心、肌肉痛和誘發(fā)支氣管哮喘等，長(zhǎng)期應(yīng)用可導(dǎo)致嚴(yán)重的心動(dòng)過(guò)緩，抑制心肌收縮力致急性心衰，久用突停引起“反跳現(xiàn)象”，可引起嚴(yán)重的心律失常、心絞痛、心肌梗死、甚至猝死。故哮喘、房室傳導(dǎo)阻滯、阻塞性肺疾患、末梢血管疾患、心功不全或糖尿病患者等不宜應(yīng)用或慎用。久用不可突停。 【劑量與用法】 口服每次1020mg，每日34次，以后每周可增加1020mg,美托洛爾metoprolol （美多心安） 【作用及作用機(jī)制】 美托洛爾對(duì)腎上腺素1受體有選擇性的阻斷作用，而無(wú)內(nèi)在擬交感活性和膜穩(wěn)定作用,臨床藥動(dòng)學(xué)】 脂溶性高，口服吸收率可達(dá)95%，但因首過(guò)效應(yīng)強(qiáng)，

18、故其生物利用度僅為40%，服藥后12小時(shí)作用達(dá)高峰，連續(xù)給藥時(shí)一次用藥降壓作用可維持24小時(shí)。t 1/236小時(shí)，Vd：4.2+0.7L/kg，CL：每分鐘15+3mlkg。主要在肝中代謝，僅10%原形藥從尿中排出。 【適應(yīng)證】 用于輕、中度高血壓，也可用于心絞痛,不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)】 較輕，可見(jiàn)消化不適、疲乏及抑郁等。 【劑量與用法】 口服每次100mg，每日2次,拉貝洛爾labetalol （柳胺芐心定） 【作用與作用機(jī)制】拉貝洛爾對(duì)1和2受體,突觸后膜的1受體均有阻斷作用,對(duì)后者作用較弱。可使心肌收縮力減弱，心率減慢，心輸出量減少，導(dǎo)致血壓降低,臨床藥動(dòng)學(xué)】 口服易吸收，34小時(shí)顯效，可

19、持續(xù)24小時(shí)，靜脈注射5分鐘顯效。1小時(shí)作用達(dá)高峰。主要在肝中代謝，t 1/2為5小時(shí)，代謝物及原形由尿及膽汁排泄。 【適應(yīng)證】適用于輕、中度高血壓。 【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】 頭痛、無(wú)力、陽(yáng)痿、惡心，大劑量偶致體位性低血壓。 【劑量與用法】 口服每次100mg、每日2次，維持劑量200400mg，每日2次,五）作用于血管平滑肌的抗高血壓藥 1.直接舒張血管藥 肼屈嗪hydralazine （肼苯噠嗪） 【作用與作用機(jī)制】主要作用于小動(dòng)脈，直接舒張小動(dòng)脈平滑肌，降低外周血管阻力，從而使血壓降低。對(duì)靜脈血管的作用很弱，降低舒張壓大于降低收縮壓。降壓同時(shí)反射性引起交感神經(jīng)興奮而,使心率加快和心輸出量

20、增加，提高血漿腎素活性，醛固酮增加，水鈉潴留，影響了肼屈嗪的降壓作用。同時(shí)伴有冠狀動(dòng)脈、腦、肺、及腎血流量增加。 肼屈嗪的作用原理尚未完全闡明，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)它能抑制多種加壓物質(zhì)的反應(yīng)性，可能與干擾Ca2+內(nèi)流及影響內(nèi)Ca2+釋放有關(guān)。此外它還能激活鳥苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)的cGMP水平增高；并能與銅離子絡(luò)合而影響一些酶系統(tǒng)的活性,臨床藥動(dòng)學(xué)】口服吸收好，服藥后1小時(shí)可達(dá)高峰血藥濃度，其降壓作用高峰與其一致?？删S持6小時(shí)。主要在肝中代謝，代謝物為乙酰化、羥基化和結(jié)合反應(yīng)的產(chǎn)物。乙?；俣扔锌炻畡e，慢乙?；撸x緩慢，藥后血中濃度較高，生物利用度為50%，其降壓作用明顯。t1/2為28小時(shí)，血漿蛋白

21、結(jié)合率85%，主要分布在腎、肝等器官，腦中很少。75%代謝物及少量原形由尿排出，糞便中僅有少量代謝物。Vd：1.60.3L/kg，CL：每分鐘5613ml/kg,適應(yīng)證】 治療中、重度高血壓，常與利尿藥或受體阻斷藥合用。 【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】 不良反應(yīng)較多。常見(jiàn)的有心悸、頭痛、惡心、嘔吐、眩暈、乏力等。也可誘發(fā)心肌缺血，出現(xiàn)心絞痛。因此冠心病及心功不全者慎用。長(zhǎng)期大量（每日200mg以上）可引起全身性紅斑狼瘡樣綜合征，發(fā)生率可達(dá)10%20%。 【劑量與用法】 口服每次1025mg，每日3次,硝普鈉sodium nitroprusside （亞硝基鐵氰化鈉） 【作用與作用機(jī)制】 硝普鈉為一強(qiáng)效

22、速效血管擴(kuò)張藥，對(duì)小動(dòng)脈和靜脈血管均有直接松弛作用，降低外周血管阻力，血壓下降，減輕心臟的前后負(fù)荷，可改善心功能。對(duì)腎血流量與腎小球?yàn)V過(guò)率無(wú)影響，血漿腎素活性則增加,硝普鈉的作用機(jī)制，與硝酸酯類相似，硝普鈉可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞和紅細(xì)胞釋放一氧化氮（NO），一氧化氮可使血小板及血管平滑肌的鳥苷酸環(huán)化酶激活，增加細(xì)胞內(nèi)cGMP水平，導(dǎo)致血管平滑肌舒張。 【臨床藥動(dòng)學(xué)】 本品口服不吸收需靜脈給藥。靜脈注射后12分鐘達(dá)最大效應(yīng)，停藥后5分鐘內(nèi)血壓回升。t 1/2僅為數(shù)分鐘，故需靜脈滴注給藥。在肝中代謝為硫氰酸鹽，由腎臟排泄,適應(yīng)證】 用于治療高血壓危象和頑固性心衰。 【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】 由于血管過(guò)度

23、擴(kuò)張可引起嘔吐、出汗、頭痛、心悸、煩躁等不適，停藥后可消失。長(zhǎng)期或過(guò)量給藥，可致血中氰化物蓄積而致中毒。硝普鈉遇光易破壞，滴注時(shí)應(yīng)避光，且藥液不能存放，應(yīng)在臨用時(shí)新鮮配制。肝功不全、甲狀腺功能減退、腎功不全、嚴(yán)重貧血等患者禁用。 【劑量與用法】 治療高血壓危象一般按每分鐘3g/kg靜脈滴注,2.鈣通道阻滯藥（calcium channel blockers） 硝苯地平nifedipine （心痛定） 硝苯地平為二氫吡啶化合物。 【作用與作用機(jī)制】 能松弛動(dòng)脈血管平滑肌，使外周阻力降低，血壓下降，對(duì)高血壓者有降壓作用，正常血壓者無(wú)降壓作用，對(duì)靜脈血管無(wú)明顯影響。降壓同時(shí)由于交感神經(jīng)興奮常伴有心率

24、加快,心輸出量增加，血漿腎素活性增高。硝苯地平對(duì)心肌有抑制作用，能降低心肌的耗氧量，對(duì)冠脈血管有較強(qiáng)的擴(kuò)張作用。 硝苯地平能阻滯鈣通道，阻止鈣離子跨膜流入細(xì)胞內(nèi)，使細(xì)胞內(nèi)鈣減少，導(dǎo)致血管平滑肌松弛。另有報(bào)道，在離體血管實(shí)驗(yàn)中硝苯地平能拮抗多種縮血管物質(zhì)對(duì)血管的收縮作用,臨床藥動(dòng)學(xué)】 口服吸收良好，3060分鐘顯效，作用可持續(xù)3小時(shí)。舌下含服，5分鐘顯效，20分鐘達(dá)最大作用。噴霧10分鐘顯效，1小時(shí)療效顯著。t 1/2為34小時(shí)，血漿蛋白結(jié)合率98%，在肝中代謝成無(wú)活性產(chǎn)物，主要從腎排泄。Vd：1.20.5L/kg，CL：每分鐘10.35.2ml/kg。 【適應(yīng)證】 用于治療輕、中、重度高血壓。

25、與利尿藥、受體阻斷藥合用能增強(qiáng)降壓效果,不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】 常見(jiàn)有眩暈、頭痛、心悸、低血壓、臉部潮紅、踝部水腫，有時(shí)可致心動(dòng)過(guò)速。曾有報(bào)道，本品的短效制劑有可能加重心肌缺血，使用本品時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，劑量過(guò)大可提高心性猝死率。 【劑量與用法】 口服每次10mg，每日3次。急用時(shí)可舌下含服，噴霧，每次1.52mg（約噴34次,粉防己堿tetrandrine （漢防己甲素） 粉防己堿是中藥粉防己根中所含的生物減。 【作用與作用機(jī)制】 粉防己堿對(duì)正常及高血壓動(dòng)物均有顯著的降壓作用。實(shí)驗(yàn)證明粉防己堿可阻滯T及L型鈣通道，致細(xì)胞內(nèi)鈣減少，血管平滑肌松弛。 【適應(yīng)證】 口服治療各期高血壓，靜脈注射用于重度高血壓

26、及高血壓危象,不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)】 本藥無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，少數(shù)病人服藥后有輕度惡心及上腹部不適。 【劑量與用法】 口服每次100mg，每日3次；靜脈注射每次120150mg，每日2次,3.鉀通道開放藥（potassium channel openers） 二氮嗪diazoxide （氯甲苯噻嗪） 【作用與作用機(jī)制】 二氮嗪能松弛小動(dòng)脈平滑肌，使血管擴(kuò)張，外周阻力降低，血壓下降，對(duì)靜脈系統(tǒng)并無(wú)擴(kuò)張作用。此外，能對(duì)抗多種縮血管物質(zhì)的作用。降壓時(shí)可引起反射性交感神經(jīng)興奮，心率加快，心輸出量增加，血漿腎素活性升高，鈉水潴留,作用機(jī)制為激活血管平滑肌細(xì)胞的ATP敏感性鉀通道（Ik（ATP），K+通道開放

27、，K+外流增加，細(xì)胞膜超極化，使細(xì)胞膜上電壓依賴性鈣通道失活，Ca2+內(nèi)流減少，血管平滑肌松弛。 【臨床藥動(dòng)學(xué)】 快速靜脈注射（一次300mg，515秒注完）1分鐘顯效，25分鐘降壓作用明顯，維持68小時(shí)。口服可吸收，25小時(shí)可達(dá)高峰血藥濃度。生物利用度86%96%，血漿蛋白結(jié)合,率可達(dá)90%。t1/22060小時(shí)，有效血藥濃度35mg/L，Vd：0.210.02L/kg，CL：每分鐘0.060.02ml/kg。肝中代謝，尿排泄。 【適應(yīng)證】 用于高血壓危象，急進(jìn)型高血壓或高血壓腦病。 【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】 常見(jiàn)有心動(dòng)過(guò)速、眩暈、頭痛、惡心、發(fā)熱等。長(zhǎng)期應(yīng)用可導(dǎo)致鈉水潴留，高血糖證。少數(shù)患者

28、有血小板和粒細(xì)胞減少。 【劑量與用法】 每次300mg快速靜脈注射，溶液堿性極強(qiáng)，避免漏至血管外,米諾地爾minoxidil （長(zhǎng)壓定） 米諾地爾為氧化嘧啶衍生物。 【作用與作用機(jī)制】 作用強(qiáng)，直接作用于血管平滑肌，使小動(dòng)脈舒張，外周阻力降低，對(duì)容量血管無(wú)明顯的作用。在降壓的同時(shí)可使交感神經(jīng)興奮，使心肌收縮力增強(qiáng)，心率加快，心輸出量增加34倍，這不僅是降壓所引起的反射作用，也是由于對(duì)心臟的正性頻率作用。除心,臟血流量顯著增加外，腎、骨骼肌、胃腸道的血流也略增加。血漿腎素與醛固酮水平升高致水鈉潴留。 米諾地爾的作用機(jī)制同二氮嗪。 【臨床藥動(dòng)學(xué)】 口服吸收良好，達(dá)血藥峰濃度時(shí)間1小時(shí)，生物利用度大

29、于90%。但最大降壓作用出現(xiàn)較慢，因米諾地爾本身無(wú)活性，需經(jīng)肝臟代謝后生成活性代謝產(chǎn)物硫酸米諾地爾才具有活性作用。最大降壓作用在給藥后23小時(shí)出現(xiàn)，一次給藥作用可維持2472小時(shí)。吸收,后可分布于全身各組織(腦和眼除外).大部分在肝中代謝，t1/24小時(shí)，其代謝物經(jīng)腎排出。 【適應(yīng)證】 主要用于嚴(yán)重的原發(fā)性或腎性高血壓患者，及其它降壓藥無(wú)效時(shí)，常與利尿藥及受體阻斷劑合用。 【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】 常見(jiàn)水鈉潴留，心動(dòng)過(guò)速，久用可致多毛癥。 【劑量與用法】 口服2.5mg/次，2次/日，逐漸增至510mg/次，2次/日,六）主要影響血容量的抗高血壓藥 氫氯噻嗪 hydrochlorothiazid

30、e （雙氫克尿塞） 氫氯噻嗪是利尿降壓藥物中常用的一種,作用與作用機(jī)制】 氫氯噻嗪可舒張血管，降低外周阻力而使血壓下降。其降壓作用溫和、持久、久用無(wú)耐受性。氫氯噻嗪對(duì)正常人血壓無(wú)影響，對(duì)重度高血壓患者降壓效果不理想。此外氫氯噻嗪還可使血漿腎素活性增高，血管緊張素及醛固酮水平增高，降壓作用有所降低，合用受體阻斷藥可克服,氫氯噻確切的降低動(dòng)脈壓的機(jī)制尚未清楚，一般認(rèn)為： 1. 用藥初期降壓的主要機(jī)理是排鈉利尿所致的鈉水負(fù)平衡，使血漿容量和細(xì)胞外液減少，因而使心輸出量減少，血壓下降。 2. 用藥數(shù)周后，心輸出量和血容量恢復(fù)正常，血壓仍持久降低，是由于體內(nèi)鈉缺乏，小動(dòng)脈壁細(xì)胞內(nèi)鈉減少，經(jīng)Na+-Ca2

31、+交換，細(xì)胞內(nèi)Ca2+減少，導(dǎo)致血管平滑肌對(duì)去甲腎上腺素等縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性降低。 3. 誘導(dǎo)動(dòng)脈壁產(chǎn)生激肽、前列腺素等擴(kuò)血管物質(zhì),臨床藥動(dòng)學(xué)】 口服吸收良好，t1/2約為34小時(shí)。口服后12小時(shí)顯效，46小時(shí)達(dá)高峰血藥濃度，作用持續(xù)時(shí)間可達(dá)24小時(shí)以上。吸收后主要分布在腎臟最多，其次是肝臟，主要以原形從尿排出，也能通過(guò)胎盤，分泌到乳汁中。 【適應(yīng)證】 單用可治療輕度高血壓。與其它降壓藥合用，可治療中度及重度高血壓,不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)】 一般不良反應(yīng)有疲倦、乏力、眩暈、頭痛等，長(zhǎng)期應(yīng)用可引起低血鉀、高血糖，尿酸及血脂升高。 【劑量與用法】 口服每次12.525mg，每日2次。見(jiàn)效后減量至維持量

32、,呋塞米furosemide （速尿、呋喃苯氨酸） 【作用與作用機(jī)制】 呋塞米屬袢利尿劑，其降壓作用及機(jī)制與氫氯噻嗪相同。 【臨床藥動(dòng)學(xué)】 口服吸收快，生物利用度約60%，血漿蛋白結(jié)合率可達(dá)95%以上?？诜?0分鐘達(dá)高峰血藥濃度，可維持作用68小時(shí)。靜脈注射，25分鐘顯效，30分鐘達(dá)高峰，維持46小時(shí)。大部分以原形從腎排泄，約1/3由膽汁排出，t1/2為1小時(shí)左右，腎功障礙時(shí)可延長(zhǎng)至10小時(shí),適應(yīng)證】 用于高血壓伴有肺水腫或腎功衰竭的患者及高血壓急癥。 【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】 主要為水電解質(zhì)紊亂和耳毒性。 【劑量與用法】 口服每次20mg，每日13次，從小量開始，間歇給藥，即服藥13日，可停藥

33、24日，可避免發(fā)生電解質(zhì)紊亂。注射給藥，每次20mg，每日或隔日一次，肌內(nèi)注射或稀釋后緩慢靜脈注射,七）影響血管緊張素形成和作用的抗高血壓藥 1.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）對(duì)心血管功能有著重要的調(diào)節(jié)功能。應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACE）使血漿中血管緊張素的水平降低，是治療高血壓的重大進(jìn)展?？ㄍ衅绽╟aptopril）于1977年首先用于臨床治療高血壓。近幾年來(lái)又,合成了一系列高效、長(zhǎng)效且不良反應(yīng)少的化合物用于臨床。如依那普利（enalapril）、雷米普利（ramipr

34、il）、貝那普利（benazepril）、賴諾普利（lisinopril）等。它們能有效地使血壓降低，并對(duì)心功不全及缺血性心臟病也有良好的作用,巰甲丙脯酸） 【作用與作用機(jī)制】 卡托普利對(duì)原發(fā)性及腎性高血壓患者都有降壓作用。其降壓作用是由于外周血管擴(kuò)張，外周阻力降低導(dǎo)致的。同時(shí)血管擴(kuò)張，后負(fù)荷降低，心輸出量稍有增加。腎血管擴(kuò)張，腎血管阻力下降，腎血流量增加。醛固酮水平降低，鈉水排出增加，血容量減少，靜脈回心血量減少。此外還能使靜脈擴(kuò)張，靜脈床容量增加，使回心血容量進(jìn)一步減少，前負(fù)荷明顯降低，有改,善心功能作用。另外卡托普利可防止和逆轉(zhuǎn)高血壓病人血管壁的增厚和心肌細(xì)胞的增生肥大，對(duì)心臟具有保護(hù)作

35、用。 卡托普利取消了血管緊張素對(duì)交感神經(jīng)傳遞的易化作用，故降壓時(shí)不伴有反射性的心率加快。并且由于血管緊張素減少，抑制了腎小球旁細(xì)胞的負(fù)反饋機(jī)制，導(dǎo)致血漿腎素活性與血管緊張素升高，使冠脈和腦供血增加,卡托普利具有顯效快、作用強(qiáng)、療效高、維持時(shí)間久、不增加心率，不產(chǎn)生體位性低血壓，可保護(hù)心臟，改善心功，增加腎血流，無(wú)水鈉潴留的作用特點(diǎn)。 卡托普利的作用機(jī)制： 1.作用于腎素血管緊張素系統(tǒng)，與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶結(jié)合，進(jìn)而抑制其功能，使血管緊張素的生成減少，導(dǎo)致動(dòng)脈、靜脈舒張，外周阻力下降，血壓降低,1.減少緩激肽的水解，增高血中緩激肽水平。緩激肽是血管內(nèi)皮L精氨酸NO途徑的激活劑。它作用于血管內(nèi)皮，使

36、血管內(nèi)皮超極化因子（EDHF）及NO釋放增加，擴(kuò)張血管。另外緩激肽還可促進(jìn)細(xì)胞膜磷脂游離出花生四烯酸（AA），使前列腺素合成增加，血管擴(kuò)張，血壓下降。見(jiàn)圖（141,臨床藥動(dòng)學(xué)】 口服易吸收，生物利用度為75%。因胃腸道食物可使生物利用度減至30%40%，故宜飯前1小時(shí)服用。口服15分鐘顯效，11.5小時(shí)達(dá)最大降壓作用，可維持作用46小時(shí)。t1/22小時(shí)，血漿蛋白結(jié)合率30%。Vd：0.700.09L/kg，有效血藥濃度50ng/ml，CL：每分鐘12.73.0mlkg，大部分經(jīng)尿排出，腎病患者排泄較慢,適應(yīng)證】 用于治療原發(fā)性及腎性高血壓，輕、中度高血壓效果較好，重度高血壓常與受體阻斷藥或利尿

37、藥合用。還可用于急性心衰及頑固性慢性心衰。 【不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)】 不良反應(yīng)發(fā)生率較低，常見(jiàn)有： 1.咳嗽為刺激性干咳，約5%20%病人在服藥1周至6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，多見(jiàn)于女性，停藥咳嗽可消失。此反應(yīng)與用藥劑量無(wú)關(guān)，可能與激肽及前列腺素等物質(zhì)在肺血管床內(nèi)蓄積有關(guān),2.低血壓，約2%出現(xiàn)，一般多出現(xiàn)于開始劑量過(guò)大時(shí)，故應(yīng)從小量開始。 3.久用可致鋅缺乏，可引起脫發(fā)、皮疹、味覺(jué)、嗅覺(jué)障礙等，可補(bǔ)充鋅克服。 4.高血鉀，可出現(xiàn)于伴有腎功障礙或補(bǔ)鉀，服用保鉀利尿藥及腎上腺素受體阻斷藥的患者。 4.影響胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育,故孕婦禁用。 5.其它，有腎功受損，血管神經(jīng)性水腫，偶見(jiàn)白細(xì)胞減少，肝損傷,劑量與用法】

38、口服開始劑量每次12.525mg，漸增至每次50mg，每日23次。 依那普利enalapril （恩納普利、苯丁酯脯酸、MK421） 【作用與作用機(jī)制】 依那普利在體內(nèi)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的作用強(qiáng)于卡托普利，是其8.5倍。降壓作用強(qiáng)而持久，降壓時(shí)外周血管阻力降低，可使心輸出量輕度增加，但不增加心率。腎血管阻力降低，所以腎血流量及腎小球?yàn)V過(guò)率均可增加。其降壓機(jī)制同卡托普利,臨床藥動(dòng)學(xué)】 口服吸收快，食物不影響其吸收，生物利用度60%，在肝內(nèi)經(jīng)酯酶水解脫去乙基而生成具有藥理活性的依那普利拉（enalaprilate MK422）才能發(fā)揮強(qiáng)大的抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的作用。血中MK422在給藥后4小時(shí)

39、達(dá)高峰血藥濃度。血漿t1/2為11小時(shí)。本品及代謝物主要從腎排出。腎損害及老年人排泄較慢，易蓄積，故應(yīng)減量應(yīng)用,適應(yīng)證】 同卡托普利 【不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)】 僅少數(shù)患者有皮疹，味覺(jué)缺失，蛋白尿，咳嗽及白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)。 【劑量與用法】 口服，開始每次2.55mg，每日1次，漸增至最大劑量每日2040mg，分12次服用,洛汀新lotensin） 貝那普利是新一代的血管緊張轉(zhuǎn)換酶抑制劑。 【作用與作用機(jī)制】 本品經(jīng)肝酯酶水解為活性的貝那普利拉而產(chǎn)生降壓作用。體外實(shí)驗(yàn)證明其作用強(qiáng)于卡托普利和依那普利。降壓機(jī)制同卡托普利,臨床藥動(dòng)學(xué)】 口服可吸收37%，食物不影響其吸收量但可使其吸收延遲。貝那普利

40、在給藥后12小時(shí)達(dá)高峰血藥濃度。t1/2為1011小時(shí)，服后約1小時(shí)顯效，24小時(shí)作用達(dá)高峰，可持續(xù)24小時(shí)，用藥一周后可獲最大降壓效果。 【適應(yīng)證】 用于各期高血壓。合用利尿藥，受體阻斷藥和鈣拮抗藥可增強(qiáng)其降壓作用,不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】 較少，可具有胃腸不適、皮疹、咳嗽、低血壓、頭暈等癥狀。 【劑量與用法】 口服每次10mg，每日1次，可漸增至每日20mg，最大推薦劑量為每日40mg，分12次服用,2.血管緊張素受體阻斷藥 血管緊張素受體有兩種亞型即AT1和AT2。其中AT1受體主要分布在心肌和血管平滑肌上，也存在于腦、腎及分泌醛固酮的腎上腺球狀帶細(xì)胞上，對(duì)心血管系統(tǒng)功能的穩(wěn)定有調(diào)節(jié)作用。血管緊張素受體阻斷藥可與 AT1受體結(jié)合，產(chǎn)生阻斷作用，使血管平滑肌松弛，血管擴(kuò)張，并能增加腎臟對(duì)鈉和水的排泄，使血容量減少，導(dǎo)致血壓下降,2.血管緊張素受體阻斷藥 血管緊張素受體有兩種亞型即AT1和AT2。其中AT1受體主要分布在心肌和血管平滑肌上，也存在于腦、腎及分泌醛固酮的腎上腺球狀帶細(xì)胞上，對(duì)心血管系統(tǒng)功能的穩(wěn)定有調(diào)節(jié)作用。血管緊張素受體阻斷藥可與 AT1受體結(jié)合，產(chǎn)生阻斷作用，使血管