藥物晶型略談

1、1,藥物晶型略談,20*-0*-* *,研發(fā)中心-,2,引言-幾個問題,何為晶型，其特點？ 晶體如何形成？ 晶型樣品的制備？ 藥物晶型的穩(wěn)定性？ 藥物晶型檢測？ 晶型定性、定量控制？,3,總述,晶型是藥物重要屬性之一。因為不同的晶型可能有不同的物理化學性質(zhì)(比如溶解度，溶出速度，穩(wěn)定性等)從而影響到藥品的有效性、安全性或質(zhì)量。當固體藥品存在多晶型現(xiàn)象,且不同晶型狀態(tài)對藥品的有效性、安全性或質(zhì)量可產(chǎn)生影響時,應對藥品固體制劑、半固體制劑、混懸劑等中的藥用晶型物質(zhì)狀態(tài)進行定性或定量控制。 同時，晶型在原料藥的純化，分離效率，和材料特質(zhì)等方面也有重要影響。對于存在多晶型的藥物，國際藥物監(jiān)管機構要求新

2、藥和仿制藥的申報者提供資料來證明其對晶型有足夠了解和控制。 一般情況下，藥企會首選熱力學最穩(wěn)定的優(yōu)勢晶型進行新藥研發(fā)，以保證藥品的有效性、安全性與質(zhì)量可控。但有些時候，藥企也會選擇高能量的亞穩(wěn)定晶型或無定型物來提高產(chǎn)品的生物利用度或者選擇新型固體形態(tài)以便規(guī)避有關專利。,4,提綱,1.藥物多晶型的基本概念,2.晶型樣品的制備,3.晶型物質(zhì)狀態(tài)的穩(wěn)定性,6.藥品晶型質(zhì)量控制方法,4.晶型藥物的生物學評價,5.晶型藥物溶解性或溶出度評價,5,A solid material whose constituent atoms, molecules or ions are arranged in an o

3、rderly repeating pattern extending in all three spatial dimensions. 即是內(nèi)部質(zhì)點(原子、離子或分子)在三維空間呈周期性重復排列的固體。 質(zhì)點在三維空間作周期性的平移重復，從而構成所謂的格子構造。晶體是具有格子構造的固體。 對稱性和周期性,晶體的概念,6,固體分類,晶體：晶態(tài)物質(zhì) (晶體)中分子間堆積呈有序性、對稱性與周期性。 非晶體(無定形)：非晶態(tài)(無定型態(tài)、玻璃體)物質(zhì)中分子間堆積呈無序性。 準晶體：一種介于晶體和非晶體之間的固體。 以色列科學家丹尼爾舍特曼因發(fā)現(xiàn)準晶體而獲得2011年諾貝爾化學獎。 準晶是一種介于晶體和非

4、晶體之間的固體。準晶具有完全有序的結構，然而又不具有晶體所應有的平移對稱性 。,7,固態(tài)藥物分類,8,晶體的特征,1.長程有序：晶體內(nèi)部原子在至少在微米級范圍內(nèi)的規(guī)則排列。 玻璃：短程有序、長程無序。 2.均一性：晶體內(nèi)部各個部分的宏觀性質(zhì)是相同的。 3.各向異性：晶體的物理性質(zhì)隨著方向的不同而產(chǎn)生差異。 4.對稱性：晶體的理想外形和晶體內(nèi)部結構都具有特定的對稱性。晶體分類的基礎 。 5.自限性：晶體具有自發(fā)地形成封閉幾何多面體的特性。 6.解理性：晶體具有沿某些確定方位的晶面劈裂的性質(zhì)。 7.最小內(nèi)能與穩(wěn)定性：在相同熱力學條件下，晶體與同種物質(zhì)非晶體相比，其內(nèi)能最小。 8.晶體面角守恒定律(

5、1699)：同種物質(zhì)的晶體，其對應晶面間的角度守恒。,9,晶胞及晶系,晶胞：能完整反映晶體內(nèi)部原子或離子在三維空間分布之化學結構特征的平行六面體單元。 單位晶胞 ：其中既能夠保持晶體結構的對稱性而體積又最小者。 晶胞參數(shù)：三組棱長a、b、c及棱間交角、來表征,共有七大晶系。,10,七個晶系，14個布拉菲點陣，230種空間群,11,多晶型現(xiàn)象 (Polymorphism)：The ability of a solid material to exist in more than one form or crystal structure. (固體物質(zhì)能以兩種或兩種以上不同的晶體結構存在的現(xiàn)象)

6、用于描述固體化學藥物物質(zhì)狀態(tài)，由一組參量(晶胞參數(shù)、分子對稱性、分析排列規(guī)律、分子作用力、分子構象、結晶水或結晶溶劑等)組成。當其中一種或幾種參量發(fā)生變化而使其存在有兩種或兩種以上的不同固體物質(zhì)狀態(tài)時,稱為多晶型現(xiàn)象(polymorphism)或稱同質(zhì)異晶現(xiàn)象。通常, 難溶性藥物易存在多晶型現(xiàn)象。 Polymorphs(多晶型) 1. Solid phase(固相) 2. Same chemical composition(化學成分相同) 3. Differnet molecular arrangements(分子排列不同),藥物多晶型 Pharmaceutical crystals,12,藥

7、物晶型的重要性,Most drugs are developed as crystalline. 晶型研究的重要性 1.物理和化學穩(wěn)定性(Stability) 2.溶解性、溶出率和生物利用度(Bioavailability) 3.工藝可開發(fā)性(Processability) FDA指南(Guidance for Industry. ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism ) “Polymorphic forms of a drug substance can have different chemical and physical properties

8、, including melting point, chemical reactivity, apparent solubility, dissolution rate, optical and mechanical properties, vapor pressure, and density. Thus, polymorphism can affect the quality, safety, and efficacy of the drug product.”,13,公司: Abbott 藥名：利托那韋(Norvir) 劑型：膠囊 教訓：1998年，晶型發(fā)生變 化，藥品退市，直接經(jīng)濟損

9、失上億美元,14,晶型專利的重要性,申請晶型專利保護的重要性 Innovative Drug Companies: a way to extend the life of its intellectual property right. Generic Drug Companies: a way to enter the game early; Prepare to enter generic market without undue delay; Enjoy independently protectable IP(intellectual property) right.,不同層次的專利保

10、護 New Chemical Entity Enantiomer Salt Form Crystal Form (Polymorph) Formulation Process,15,如何篩選和選擇藥物新晶型,單晶培養(yǎng) 手動篩選 機器篩選,高通量晶型篩選(High throughput screening),16,藥物晶型篩選中的溶劑設計,17,如何選擇一個最佳的晶型進行開發(fā),Polymorphs Discovered發(fā)現(xiàn)所有可能的晶型,Stability (chemical & physical),Bioavailability(Solubility & Dissolution),Proces

11、sability(API, Formulation),Desired Polymorph選擇出最佳的晶型進行開發(fā),Analytical,Preformulation,Formulation,Process,Biopharm,Other,18,晶型樣品的制備,采用化學或物理方法，通過改變結晶條件參數(shù)可獲得不同的固體晶型樣品。 常用化學方法主要包括：重結晶法、快速溶劑去除法、沉淀法、種晶法等； 常用物理方法主要包括：熔融結晶法、晶格物理破壞法、物理轉晶法等。 晶型樣品制備方法可以采用直接方法或間接方法。各種方法影響晶型物質(zhì)形成的重要技術參數(shù)包括：溶劑(類型、組成、配比等)、濃度、成核速率、生長速率

12、、溫度、濕度、光度、壓力、粒度等。鑒于每種藥物的化學結構不同，故形成各種晶型物質(zhì)狀態(tài)的技術參數(shù)條件亦不同，需要根據(jù)樣品自身性質(zhì)合理選擇晶型樣品的制備方法和條件。,19,成核是一個相變過程，即在母液相中形成固相小晶芽，這一相變過程中體系自由能的變化為： G=Gv+Gs 式中Gv為新相形成時體自由能的變化，且Gv0, GS為新相形成時新相 與舊相界面的表面能，且GS0。,晶體的形成,成核過程有一個勢壘：晶核很小時表面能大于體自由能，而當晶核長大后表面能小于體自由能。,介質(zhì)達到過飽和、過冷卻,晶核形成,晶體生長,晶體,20,G=Gv+Gs 只有當G 0時，成核過程才能發(fā)生，因此，晶核是否能形成，就在

13、于Gv與Gs的相對大小。 體系自由能由升高到降低的轉變時所對應的晶核半徑值rc稱為臨界半徑。,思考：為什么在雜質(zhì)、容器壁上容易成核？ 為什么人工合成晶體要放晶種？,21,一旦晶核形成后，就形成了晶-液界面，在界面上就要進行生長，即組成晶體的原子、離子要按照晶體結構的排列方式堆積起來形成晶體。1.層生長理論模型(Layer growth，科塞爾理論模型)-先長一條行列，然后長相鄰的行列，長滿一層面網(wǎng)后，再開始長第二層面網(wǎng)。2.螺旋生長理論模型(Spiral growth，BCF理論模型) -在晶體生長界面上螺旋位錯露頭點所出現(xiàn)的凹角及其延伸所形成的二面凹角可作為晶體生長的臺階源。,晶體的生長,2

14、2,決定晶體生長形態(tài)的內(nèi)因,1.布拉維法則(Law of Bravais) 實際晶體的面網(wǎng)常常是由晶體格子構造中面網(wǎng)密度大的面網(wǎng)發(fā)育成的。 2.PBC(周期性鍵鏈)理論 晶體存在強鍵鏈，晶體平行鍵鏈生長，鍵力最強的方向生長最快；平行強鍵鏈最多的面常成為晶面。 3.居里-吳里夫原理(最小表面能原理) 對于平衡形態(tài)而言,晶面的生長速度與晶面的表面能成正比。,23,決定晶體生長形態(tài)的外因,外因通過內(nèi)因起作用,渦流,溫度,雜質(zhì),粘度,結晶速度,24,1.渦流：在生長著的晶體周圍，溶液中的溶質(zhì)向晶體粘附，其本身濃度降低以及晶體生長放出熱量，使溶液密度減小。由于重力作用，輕溶液上升，遠處的重溶液補充進來，

15、從而形成了渦流。渦流使溶液物質(zhì)供給不均勻，有方向性，同時晶體所處的位置也可能有所不同，如懸浮在溶液中的晶體下部易得溶質(zhì)的供應，而貼著基底的晶體底部得不到溶質(zhì)等等，因而生長形態(tài)特征不同。 為了消除因重力而產(chǎn)生的渦流，現(xiàn)已在人造地球衛(wèi)星的失重環(huán)境中試驗晶體的生長。,25,2.溫度：在不同的溫度下，同種物質(zhì)的晶體，其不同晶面的相對生長速度有所改變，影響晶體形態(tài)，如方解石(CaCO3)在較高溫度下生成的晶體呈扁平狀，而在地表水溶液中形成的晶體則往往是細長的。石英和銀石礦物晶體亦有類似的情況。 3.雜質(zhì)：溶液中雜質(zhì)的存在可以改變晶體上不同面網(wǎng)的表面能，所以其相對生長速度也隨之變化而影響晶體形態(tài)。例如，在

16、純凈水中結晶的石鹽是立方體，而在溶液中有少量硼酸存在時則出現(xiàn)立方體與八面體的聚形(圖I-2-11)。,26,4.粘度：溶液的粘度也影響晶體的生長。粘度的加大，將妨礙涌流的產(chǎn)生，溶質(zhì)的供給只有以擴散的方式來進行，晶體在物質(zhì)供給十分困難的條件下生成。由于晶體的棱角部分比較容易接受溶質(zhì)，生長得較快，晶面的中心生長得慢，甚至完全不長，從而形成骸晶。骸晶亦可在快速生長的情況下生成，如圖I-2-12所示的石鹽的骸晶。還有一些骸晶則是因凝華而生成的，如圖I-2-13之雪花。,27,5.結晶速度：結晶速度大，則結晶中心增多，晶體長的細小，且往往長成針狀、樹枝狀。反之，結晶速度小，則晶體長得極大。如巖漿在地下緩

17、慢結晶，則生長成粗粒晶體組成的深成巖，如花崗巖，但在地表快速結晶則生成由細粒晶體甚至于隱晶質(zhì)組成的噴出巖，如流紋巖。結晶速度還影響晶體的純凈度?？焖俳Y晶的晶體往往不純，包裹了很多雜質(zhì)。 影響晶體生長的外部因素還有很多。如晶體橋出的先后次序也影響晶體形態(tài)。先析出者有較多自由空間，品形完整，成自形晶，較后生長的則形成半自形晶或他形晶。同一種礦物的天然晶體于不同的地質(zhì)條件下形成時，在形態(tài)上、物理性質(zhì)上部可能顯示不同的特征，這些特征標志著晶體的生長環(huán)境，稱為標型特征。,28,晶型物質(zhì)狀態(tài)的穩(wěn)定性,自然界中的固體物質(zhì)可處于穩(wěn)定態(tài)、亞穩(wěn)定態(tài)、不穩(wěn)定態(tài)三種狀態(tài)，晶型物質(zhì)亦如此?；衔锞臀镔|(zhì)狀態(tài)會隨著環(huán)境條

18、件變化(如：溫度、濕度、光照、壓力等)而從某種晶型物質(zhì)狀態(tài)轉變?yōu)榱硗庖环N晶型物質(zhì)狀態(tài)，稱為轉晶現(xiàn)象。 由于藥用晶型物質(zhì)的穩(wěn)定性會影響到藥品的臨床有效性與安全性，故需要對多晶型藥物制劑進行晶型物質(zhì)狀態(tài)的穩(wěn)定性研究。研究內(nèi)容包括：原料藥成分的晶型物質(zhì)狀態(tài)的穩(wěn)定性，原料藥晶型物質(zhì)與制劑處方中各種輔料的相容性，制劑的制粒、成型、干燥等工藝對原料藥晶型物質(zhì)狀態(tài)的影響等。,29,通過晶型物質(zhì)狀態(tài)的穩(wěn)定性研究，可為優(yōu)勢藥物晶型物質(zhì)狀態(tài)選擇、藥物制劑處方、制備工藝過程控制、藥品貯存條件等提供科學依據(jù)。穩(wěn)定或亞穩(wěn)定(有條件的穩(wěn)定)的晶型物質(zhì)具有成藥性，不穩(wěn)定晶型物質(zhì)不具有成藥性。 根據(jù)穩(wěn)定性試驗項下的影響因素試

19、驗方法和條件，考察晶型物質(zhì)狀態(tài)對高溫、高濕、光照條件的穩(wěn)定性；采用壓力方法考察晶型物質(zhì)狀態(tài)對壓力的穩(wěn)定性，觀察晶型物質(zhì)狀態(tài)是否發(fā)生轉晶現(xiàn)象。,30,晶型的轉變及晶型穩(wěn)定性的影響因素,藥物晶體大多是分子晶體，晶格能差值較小，容易發(fā)生晶型轉變 。,31,晶型穩(wěn)定性,Gibbs Free Energy：在一定的溫度和壓力下， 當兩種晶型發(fā)生轉變時，吉布斯自由能之差為決定性因素。 溶解度：a的溶解度高于b的溶解度，則b相對于a穩(wěn)定 。 懸浮法：將晶型a在溶劑中形成懸濁液， 在不同的溫度條件下懸浮，若仍然為晶型a， 一般情況下， 晶型a為穩(wěn)定晶型，若出現(xiàn)了晶型b， 則在該溶劑下， 晶型b相比于晶型a穩(wěn)定

20、 。 共融法：將晶型a與晶型b按一定的比例混合，升溫并保持(接近低熔點)，若晶型a的比例升高，則在高溫條件下晶型a相比于晶型b穩(wěn)定。 密度法：在絕對零度條件下，對于非氫鍵系統(tǒng)， 最穩(wěn)定的晶型具有最強的范德華分子間作用力，其密度最大 。,32,晶型藥物的生物學評價,需要采用符合晶型物質(zhì)狀態(tài)規(guī)律的生物學評價的科學方法。溶液狀態(tài)下的體外細胞評價方法、已發(fā)生轉晶的懸浮液體內(nèi)給藥等評價方法無法反映固體晶型物質(zhì)真實的生物學特征。故應采用動物體內(nèi)試驗并固體給藥方式,可獲得晶型物質(zhì)真實的生物學評價數(shù)據(jù)。,33,晶型藥物的溶解性或溶出度評價,本法為體外晶型物質(zhì)評價的輔助方法。 當原料晶型物質(zhì)狀態(tài)不同時，晶型原料

21、或固體制劑的溶解或溶出性質(zhì)可能存在較大差異，所以需要進行晶型物質(zhì)與溶解或溶出性質(zhì)的關系研究。以溶解度或溶出度、溶解速率或溶出速率作為評價指標。 原料藥采用溶解曲線法，固體制劑采用溶出曲線法，可參照口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則相關內(nèi)容進行溶解曲線或溶出曲線比較。,34,藥品晶型質(zhì)量研究方法,根據(jù)藥物的不同晶型性質(zhì)，可選擇有效的質(zhì)量控制方法，X-射線粉末衍射法是研究藥物多晶型的最常用和有效的方法。,35,不同晶型種類判斷,當供試品原料藥化學物質(zhì)確定且鑒別方法一致時，鑒別獲得的圖譜或數(shù)據(jù)若發(fā)生變化，說明樣品中的晶型物質(zhì)種類或成分發(fā)生了改變，可能由一種晶型變?yōu)榱硗庖环N晶型、或混晶物質(zhì)種類或比例發(fā)

22、生了改變。 絕對鑒別法：單晶X射線衍射法(SXRD) 相對鑒別方法： 為需要借助已知晶型信息完成晶型種類鑒別的方法，適用于不同晶型物質(zhì)的圖譜數(shù)據(jù)間存在差異的晶型種類鑒別。利用相對晶型鑒別方法確定供試品晶型需要與已知晶型樣品的圖譜數(shù)據(jù)進行比對。方法僅適用于晶型原料藥。,36,單晶X射線衍射法(SXRD),屬絕對晶型鑒別方法，可通過供試品的成分組成(化合物，結晶水或溶劑)、晶胞參數(shù)(a，b，c，V)、分子對稱性(晶系，空間群)、分子鍵合方式(氫鍵，鹽鍵，配位鍵)、分子構象等參量變化實現(xiàn)對固體晶型物質(zhì)狀態(tài)鑒別。方法適用于晶態(tài)晶型物質(zhì)的鑒別。方法僅適用于晶型原料藥。,37,X-射線衍射法測定晶體結構原

23、理,晶體的衍射Bragg方程： 2dsin=n,X-射線是波長在110之間的一種電磁輻射，這個波長范圍正好與晶體中的原子間距(1 )數(shù)量級相同，因此，可以用晶體平面點陣來作為X-射線的天然的衍射光柵，從對衍射現(xiàn)象的分析，我們可以得到有關晶體結構的信息。,當每兩個相鄰波源在某一方向的光程差等于波長的整數(shù)倍時，它們的波峰與波峰將互相疊加而得到最大限度的加強。這種波的加強叫做衍射。,38,粉末X射線衍射法(PXRD),晶態(tài)物質(zhì)粉末X射線衍射圖譜呈銳峰，無定型態(tài)物質(zhì)粉末X射線衍射圖譜呈彌散峰。晶型鑒別時利用供試品衍射峰的數(shù)量、位置(2或d)、強度(相對或絕對)、各峰強度之比等參量變化實現(xiàn)對晶型物質(zhì)狀態(tài)

24、的鑒別。 方法適用于晶態(tài)與晶態(tài)、晶態(tài)與無定型態(tài)、無定型態(tài)與無定型態(tài)等各種晶型物質(zhì)的鑒別。若判斷兩個晶態(tài)樣品的晶型物質(zhì)狀態(tài)一致時，應滿足衍射峰數(shù)量相同、二者2值衍射峰位置誤差范圍在0.2內(nèi)、相同位置衍射峰的相對峰強度誤差在5%內(nèi)，衍射峰的強弱順序應一致；若判斷兩個無定型態(tài)樣品的晶型物質(zhì)狀態(tài)一致時,應滿足彌散衍射峰幾何拓撲形狀完全一致。,39,晶型/無定形的檢測和定量分析,Amorphous system: Broad halo Mixed system: Crystalline peaks superimposed on the halo,40,紅外光譜法(IR),在有機物分子中，組成化學鍵或官

25、能團的原子處于不斷振動的狀態(tài)，其振動頻率與紅外光的振動頻率相當。所以，用紅外光照射有機物分子時，分子中的化學鍵或官能團可發(fā)生振動吸收，不同的化學鍵或官能團吸收頻率不同，在紅外光譜上將處于不同位置，從而可獲得分子中含有何種化學鍵或官能團的信息。 晶體結構的改變也會引起紅外吸收光譜的改變，不同晶型固體藥物的紅外吸收光譜的差異，主要表現(xiàn)在峰形變化、峰位偏移、峰強度改變等。該方法適用于分子作用力變化的晶型物質(zhì)狀態(tài)的鑒別，對晶型物質(zhì)狀態(tài)鑒別推薦采用衰減全反射進樣法。 在多晶型的紅外光譜測定時，一般采用石蠟油糊法(Nujol法)，避免晶型在研磨壓片中發(fā)生變化。紅外光譜較易受樣品中雜質(zhì)干擾、影響，不同晶型的

26、譜線差別不及X射線衍射譜明顯，需仔細鑒別。另外有時紅外吸收光譜兩種晶型相同，而X-射線衍射譜明顯不同，因此確定是否存在多晶型，不能只用紅外吸收光譜。,41,拉曼光譜法(RM),利用供試品不同晶型物質(zhì)特有的分子極化率變化，引起指定波長范圍的拉曼光譜吸收峰的位置、強度、峰形幾何拓撲等參量變化實現(xiàn)對晶型物質(zhì)狀態(tài)的鑒別。,將單色光源照射到試樣上，光子與試樣分子振動的相互作用使得散射光的波長偏離入射光波長，對散射光進行收集分析，通過檢測分子振動的拉曼光譜特征頻率可以分析試樣的化學結構。同種化合物的不同晶型，由于其堆積方式不同導致分子振動不同。,42,同紅外光譜一樣，拉曼光譜法可用于藥物多晶型的定性、定量

27、分析，晶體結構的改變會引起拉曼光譜的改變。因拉曼散射是與晶體分子之間的排列有關，即晶體不同，其拉曼光譜也不同。,43,差示掃描量熱法(DSC),差示掃描量熱法(differential scanning calorimeter, DSC)是在程序控溫下，測量物質(zhì)與參比物之間的能量差隨溫度變化的一種技術。 利用供試品不同晶型物質(zhì)特有的熱力學性質(zhì)，通過供試品吸熱峰或放熱峰的數(shù)量、位置、形狀、吸熱量(或吸熱焓)等參量變化實現(xiàn)對晶型物質(zhì)狀態(tài)的鑒別。 方法適用于不同晶型物質(zhì)的熔融吸熱峰值存在較大差異或供試品中含有不同數(shù)量和種類結晶溶劑(或水)的晶型物質(zhì)的鑒別。,44,不同晶型的DSC-熱力學穩(wěn)定性,45

28、,熱重法(TG),利用供試品不同晶型物質(zhì)特有的質(zhì)量一失重百分率與溫度 關系參量的變化實現(xiàn)對晶型物質(zhì)狀態(tài)的鑒別。 方法適用于供試 品中含有不同數(shù)量和種類結晶溶劑(或水)的晶型物質(zhì)的鑒別。,46,毛細管熔點法(MP) 利用供試品不同晶型物質(zhì)在加熱時產(chǎn)生的相變過程、透光率等參量變化實現(xiàn)對晶型物質(zhì)狀態(tài)的鑒別。方法適用于熔點值差異大的晶型物質(zhì)的鑒別。熔距可反映晶型純度，熔距小于1時表明供試品的晶型純度較高。制樣時應注意避免研磨可能造成的轉晶現(xiàn)象。 光學顯微法(LM) 當供試品不同晶型具有不同的固體外形特征時，可通過不同晶型物質(zhì)特有的固體外形實現(xiàn)對晶型物質(zhì)狀態(tài)的鑒別。 偏光顯微法(PM) 供試品呈晶態(tài)與無

29、定型態(tài)時的偏光效應參量變化，實現(xiàn)晶型物質(zhì)狀態(tài)的鑒別。 判斷單一晶型是視野內(nèi)所有晶體在某一角度同時消失或變亮，雙晶在正交偏光鏡下表現(xiàn)為相鄰兩個單體不同時消光，呈現(xiàn)一明一暗現(xiàn)象。,47,晶型含量分析,晶型物質(zhì)含量是表征供試品中所包含的某種特定晶型物 質(zhì)成分量值，用百分數(shù)表示晶型含量。晶型含量分析方法指進行供試品晶型成分的定量或限量分析。 晶型藥品質(zhì)量控制應優(yōu)先選擇定量分析方法。定量分析 方法有單晶X射線衍射法(SXRD)、粉末X射線衍射法 (PXRD)、差示掃描量熱法(DSC)、紅外光譜法(IR)等。,48,方法學研究,采用的晶型定量或限量分析方法應符合藥品質(zhì)量標準分析方法驗證指導原則的準確度、重

30、復性、專屬性、定量 限、線性、范圍、耐用性等內(nèi)容。 鑒于不同定量或限量分析技術和方法的基本原理不同，應選擇能夠表征晶型物質(zhì)成分與含量呈線性關系的13個參數(shù)作為定量或限量分析的特征性參量。,49,單晶X射線衍射法（SXRD),獲得原料藥100%晶型純品數(shù)據(jù)。 SXRD分析對象僅為一顆單晶體，原理是利用X射線對晶體產(chǎn)生的衍射效應，其分析數(shù)據(jù)代表了某種晶型純品的結果。SXRD法可以揭示供試品晶型成因，給出晶型物質(zhì)的晶 體學各種定量數(shù)據(jù)。 采用SXRD分析數(shù)據(jù)，通過理論計算獲得100%晶型純品的PXRD圖譜和數(shù)據(jù)，作為晶型物質(zhì)標準圖譜。,50,粉末X射線衍射法（PXRD),定量分析，獲得供試品晶型含量

31、數(shù)據(jù)。 PXRD是表征供試品對X射線的衍射效應，即衍射峰的位置（d或2值）與衍射強度關系的圖譜。晶型供試品的衍射峰數(shù)量與對稱性和周期性相關，各個衍射峰位置用d() 或如2()表示；衍射峰強度可用峰高度或峰面積表示，其絕對強度值等于每秒的計數(shù)點CPS單位，相對強度值等于(其他峰絕對值最強峰絕對值)x100%；衍射峰強比例表示了供試品中各衍射峰間的相對強度關系和衍射峰形幾何拓撲變化。,51,a)晶型原料藥分析：為實現(xiàn)對原料藥晶型物質(zhì)的定量控制目的，需要 選取能夠反映原料藥晶型物質(zhì)含量變化的 13個特征衍射峰，特征衍射峰的強度應與晶型含量（或晶型質(zhì)量)呈線性關系； 建立混晶原料藥樣品標準曲線：通過配

32、制兩種或多種晶型比例的混晶樣品，建立混晶樣品中的各種晶型含量與特征峰衍射強度關系的標準曲線，可以實現(xiàn)對原料藥的混晶晶型種類和比例的含量測定； 為保證不同時間點的晶型檢測，可通過建立隨行標準曲線法或標準曲線加外標法進行原料藥晶型含量測定，以實現(xiàn)對不同時間點供試品的晶型成分含量測定。,52,制劑中晶型原料藥定量分析 需要固體制劑、晶型原料藥、空白輔料； 選取能夠反映固體制劑中晶型原料藥成分含量變化特征的13個衍射峰，特征衍射峰的強度應與晶型含量呈線性關系； 建立制劑中原料藥晶型含量標準曲線：利用空白輔料與晶型原料藥配置成不同比例的混合樣品，建立固體制劑中晶型原料藥含量與特征峰衍射強度的標準曲線，利用標準曲線可實現(xiàn)對固體制劑中的原料藥的晶型含量測定目的； 為保證不同時間點的晶型檢測，可通過建立隨行標準曲線法或標準曲線加外標法進行原料藥晶型含量測定，對不同時間點供試品的晶型成分進行含量測定。,53,(c)方法說明 定量方法需要借助SXRD數(shù)據(jù)通過理論計算獲得100%晶型純品的PXRD圖譜和數(shù)據(jù)作為晶型物質(zhì)標準或使用晶型標準品獲得標準圖譜作為晶型物質(zhì)標準。 實驗用樣品需經(jīng)前處理步驟，有機供試品應過100目篩，無機供