他汀類藥物治療骨質疏松癥的研究進展

1、DOC格式論文，方便您的復制修改刪減他汀類藥物治療骨質疏松癥的研究進展(作者：單位：郵編：)【關鍵詞】他汀類藥物骨質疏松癥研究進展他汀類藥物(statins)是最近20年公認為降低血漿低密度脂蛋白 (LDL)和血漿膽固醇(CH)的有效藥物，因為該藥療效顯著，不良反應 小，耐受性好，受到臨床應用的重視和好評。目前國際上常用的他汀 類藥物至少有8種，包括洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀 (pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin) 、阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、貝伐他汀 (berva

2、statin) 及尼伐他汀(niavastatin)。近年來發(fā)現以辛伐他汀為 主的他汀類藥物可促進骨形成、減少骨折發(fā)生率、恢復骨骼微結構、 增加骨骼強度等優(yōu)點，但其確切的機制尚不清楚。醫(yī)學界已高度關注 該藥在骨質疏松性骨折方面的應用研究，現認為他汀類藥物屬于3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，通過抑制膽固醇合成鏈中 的限速酶還原酶減少膽固醇合成，臨床廣泛應用于降低膽固醇及預防 心血管疾病；與此同時，他汀類藥物同樣具有激活成骨細胞，促進骨 合成代謝作用，并且不同濃度劑量對骨合成代謝作用也不同，這一特性為臨床治療骨質疏松性骨折提供了新的思路，并成為目前研究成骨作用的一個熱點?，F就其研究進展作

3、綜述。1實驗研究進展1.1體外實驗研究進展1999 年 Mundy等: 1將大鼠 BMP-2啟動子(一 2736/+114 bp) 攜帶的熒光素酶標記的基因轉染到存活的大鼠成骨細胞上，通過觀察熒光活性來評價啟動子的作用。在30000多種化合物中發(fā)現他汀類藥 物(洛伐他汀)是唯一能增加這些細胞熒光活性的物質。Sugigama等:2驗證了他汀類藥物可增強 BMP-2及其基因的表達。辛伐他汀、 美伐他汀及氟伐他汀都有該作用，但水溶性更好的普伐他汀卻無此作 用。在國內，宋純理等3通過體外培養(yǎng)成年小鼠的成骨細胞進行 研究，結果發(fā)現洛伐他汀作用72h后，成骨細胞胞漿內BMP-2表達水 平增高，認為BMP-

4、2是有效刺激成骨的細胞因子，不僅可以促進成骨 細胞及其前體細胞的增殖，還促進成骨細胞的分化，甚至還促進肌細 胞的前體細胞系分化為成骨細胞而抑制肌細胞的分化。蔡俊等4在觀察辛伐他汀成骨分化功能的影響時發(fā)現，實驗組與對照組比較， 實驗組Cbfa 1蛋白表達水平增高，ALP比活性增高且骨鈣素含量增 加，結論為1X 10-7mol/L辛伐他汀能夠促進人骨髓基質干細胞成骨 分化，此種促進作用可能與辛伐他汀增強其分化過程中相關蛋白的表 達有關。余向前等5通過對人的骨髓基質細胞體外發(fā)現辛伐他汀 通過促進成骨細胞相關基因的表達， 從而促進hBMS成骨分化，同時 具有抑制細胞增殖作用。在他汀類藥物的體外試驗中，

5、多數學者認為 他汀藥物有促進成骨、增加松質骨骨量，以及抗壓強度和可能抑制骨 吸收的作用，然而也有部分試驗結果與之相矛盾， 這可能與選擇不同 的他汀藥物，不同的劑量及作用時間有關。因此，有必要進一步探討 他汀藥物在體外影響骨代謝的作用機制，以期明確骨特異性的他汀藥 物及合理的用藥方式。1.2體內實驗研究進展去卵巢大鼠是體內實驗應用最多的模型，關于他汀類藥物成骨作 用的研究，在國內外均有報道，其中國外在辛伐他汀藥物的劑量使用 上作了較深的研究。Sibel等6發(fā)現辛伐他汀在治療骨折中有顯 著的積極影響，在辛伐他汀治療組骨母細胞的形成和分化增加，新的毛細血管和鈣化形成的增加說明骨折愈合速度的加快。Sa

6、raf SK等:7在21只兔子中，使左股骨骨折并用基爾希納氏鋼絲固定，一組 用辛伐他汀(120mgkg-1 d-1)灌胃，另一組不附加藥物作為對照組， 這兩組在4、8 12周經放射學、組織學、形態(tài)學、生物力學上評價， 研究不同參數分析表明，追蹤觀察辛伐他汀治療組在4、8周改善骨折愈合，而在12周統(tǒng)計學上差異無顯著性，結論為辛伐他汀在早期 增加骨折愈合過程。Adah F等8利用磷酸三鈣賴氨酸給藥系統(tǒng)在 股骨損傷鼠的模型中，研究他汀類藥物和萬古霉素雙重給藥治療骨折 愈合過程中的影響時發(fā)現，持續(xù)給予他汀類藥物可以顯著增加成骨活 性。Skoglund等9在一項研究中，辛伐他汀給藥方式一種是皮下 注射，

7、另一種是直接應用于骨折局部，每日皮下注射組在各種參數方 面檢查對骨折沒有影響，而辛伐他汀直接應用于局部在骨折愈合的生 化參數方面有顯著作用。在國內，近些年來對辛伐他汀藥物的劑量使用方面的研究也有了長足的進步。葉偉勝等10對去卵巢大鼠術后 間斷給予辛伐他汀，3個月后辛伐他汀組骨礦含量和骨密度均明顯高 于單純手術組，骨組織形態(tài)計量學檢測提示，辛伐他汀具有刺激骨形 成的作用，但同時也有促進骨組織吸收作用。鄭杰、姚樹生等11,12通過體內給予不同劑量（10、20mg- kg-1 d-1，給藥4周）的辛 伐他汀干預去卵巢SD大鼠后，體外培養(yǎng)骨髓基質干細胞，檢測其增 殖及向成骨細胞分化的能力，發(fā)現辛伐他汀

8、不能顯著促進去卵巢大鼠 BMS（增殖，但能促進去卵巢大鼠BMSC向成骨細胞分化和礦化，而兩 種劑量辛伐他汀作用效果差異無統(tǒng)計學意義。張柳等13發(fā)現辛伐 他汀體內對OVX大鼠具有明顯的促進骨形成、加快骨折愈合的作用， 加速編織骨向板層骨的演變，而且與BMP-2的表達有顯著相關性。梁 春雨等14亦發(fā)現辛伐他汀可顯著增加大鼠股骨骨折的骨量和骨密 度，具有促進骨折愈合的作用。雖然大多數體內實驗都已肯定他汀類 藥物具有成骨和抑制骨吸收作用，但也有一部分實驗得出不同結論。 如國外Yao等15在對大鼠行去卵巢術60d后給予不同劑量辛伐他 ?。?.3、1、3、10mg- kg-1 d-1）干擾，60d后發(fā)現辛

9、伐他汀不能阻 止去卵巢大鼠松質骨骨量的丟失，亦不能促進松質骨和密質骨的骨形 成。Hughes等16研究在一個骨質疏松的大鼠模型中皮下注射西 立伐他汀（0.05mg kg-1 -d-1）和羅蘇伐他?。?或20mg- kg-1 d-1）3 周，僅輕度預防皮質骨和松質骨的丟失，沒有增加骨形成率，研究表 明此影響不是增加骨形成而是由于抑制破骨細胞介導的骨再吸收。Stechow等17的實驗同樣對辛伐他汀體內給藥能否刺激骨形成提出了質疑，在對小鼠行去卵巢術5周后口服辛伐他汀 (10mg - kg-1 d-1)，8周后發(fā)現，辛伐他汀既不能促進股骨皮質骨 和骨小梁的形成，亦不能增強血清中骨鈣素的水平。所以，體

10、內給藥 研究他汀類藥物對正?；蚬琴|疏松模型動物骨代謝影響的實驗結論 同樣存在分歧，但是部分他汀藥尤其是辛伐他汀和洛伐他汀等對骨代 謝確有一定的影響，實驗結論的不同或許與動物的選擇及給藥劑量、 時間、方式的差異有關。他汀類藥物有無成骨和抑制骨吸收作用仍需 進一步研究。2他汀類藥物的臨床研究美國研究者在篩選新藥產品時發(fā)現，洛伐他汀是較強的骨骼生長刺 激物。隨后的動物實驗證明，他汀類藥物可顯著增加大鼠的骨密度。 目前的研究發(fā)現服用他汀類藥物50歲的男女患者可使骨折發(fā)生率 減少45%，短期使用后可具有這種保護作用，且在不同骨骼位點都 可發(fā)現療效，正在使用者其骨折發(fā)生率最低。Bauer等18在4項大型前

11、瞻性研究中，分析了他汀類藥 物使用與骨折發(fā)生率的關系，發(fā)現在校正年齡、體重指數、雌激素使 用等多個因素后，這4項研究中的他汀類藥物使用者髖部骨折發(fā)生率 均顯著性降低。Edwards等19研究了 41例患高膽固醇血癥的絕 經后婦女口服他汀類藥物對骨密度 (bone mineral density ， BMD的 影響，結果實驗組婦女髖骨和椎骨的 BMD較對照組明顯升高，差異有 統(tǒng)計學意義(P0.01)。Schoofs等20對3469例55歲以上個體的 調查顯示，長期服用普伐他汀藥物患者椎骨骨折危險度降低，其中 50%患者隨用藥時間的延長（超過1年）骨折危險度進一步降低。Rejnmark等21對8年

12、間6660例髖骨骨折病例及33274例對照組 病例進行回顧性臨床調查，發(fā)現服用他汀類藥物可降低髖骨骨折發(fā)生 率，且兩者之間存在量效關系。謝蓮娜等22的研究表明，應用阿托伐他汀治療 1年， 在降低血LDL-C水平的同時能明顯增加老年冠心病患者的手指BMD提示阿托伐他汀可能在預防冠心病患者心臟事件的同時具有改善老 年冠心病患者骨質疏松、預防骨折事件的作用。李英等23 的研究 表明，氟伐他汀治療代謝綜合征患者后，腰椎骨密度、股骨頸骨密度、 股骨近端骨密度及血脂譜有明顯的提高。3問題與展望綜上所述，他汀類藥物可促進骨形成、可能影響骨吸收、提高骨密度，以及影響骨代謝指標、降低髖部骨折及其他骨折的風險，這

13、一重 大發(fā)現極大地發(fā)展了對骨質疏松癥的機制及治療的認識。但是，他汀類藥物在實驗研究和臨床應用上也存在許多問題。首先，他汀類藥物 對骨代謝影響的分子水平具體作用機制尚未明確，而調節(jié)成骨細胞和破骨細胞代謝的轉錄因子和胞內信號傳導途徑均可能參與他汀類藥 物對骨代謝的調節(jié)。其次，體外細胞研究應繼續(xù)探索他汀類藥物對骨 骼作用的機制及其影響骨代謝的特異性生理途徑，動物試驗應選擇更有實際可比性的動物模型，臨床研究則應更傾向于建立隨機雙盲安慰 劑對照試驗，以獲得最佳的用藥模式。再次，還應提高他汀類藥物的生物利用率，目前臨床應用的他汀類藥物主要作用部位是肝臟， 口服 劑量的他汀類藥物只有不到5堆U達血液循環(huán)中，

14、在骨骼中的分布濃度很低。若要將他汀類藥物應用于骨質疏松癥的治療，則需開發(fā)研制對骨骼具有高度親和力的他汀類藥物或改變劑型、給藥方式，使之在骨骼中分布更加廣泛，更有利于發(fā)揮治療骨質疏松的作用。雖然他汀類藥物的臨床應用還存在一些問題，但是隨著實驗技術的 不斷完善和臨床應用經驗的不斷豐富，他汀類藥物定會在臨床骨質疏 松治療上開辟新的天地。【參考文獻】1 MundyG, Garrett R, Harris S, et al. Stimulation of boBe formatio n in vitroand in rode nts by stat in s.Scie neeJ,1999，286: 19

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