藥學(xué)論文抗生育活性天然產(chǎn)物研究進(jìn)展

1、抗生育活性天然產(chǎn)物研究進(jìn)展 抗生育活性天然產(chǎn)物研究進(jìn)展祁晶晶，鄭燦輝，呂加國(guó) 摘要天然產(chǎn)物是生物活性物質(zhì)的重要來(lái)源，能為新藥研究提供先導(dǎo)化合物。近年來(lái)從天然產(chǎn)物中尋找具有高效、選擇性好的抗生育活性物質(zhì)是計(jì)劃生育藥物研究的熱點(diǎn)之一。本文就天然產(chǎn)物中的萜類、生物堿類、黃酮類化合物抗生育活性研究做一綜述。 關(guān)鍵詞抗生育;萜類;生物堿;黃酮 在世界各地豐富的藥用動(dòng)植物資源中，許多植物的提取物具有抗生育活性，如蕓香1、番木瓜2、雷公藤、棉酚3等。但提取物成分復(fù)雜、種類繁多，生理活性多種多樣，導(dǎo)致抗生育作用選擇性差，促使人們進(jìn)一步去尋找具有抗生育活性的有效單體。近年來(lái)，研究者從大量的動(dòng)植物中分離得到了具有

2、抗生育活性的萜類、生物堿類、黃酮類化合物單體，筆者就其抗生育活性研究做一簡(jiǎn)要綜述。 1萜類化合物 萜類化合物是指具有(c5h8)n通式以及其含氧的不同飽和程度的衍生物，是由異戊二烯或異戊烷以各種方式連結(jié)而成的一類天然化合物，而其中具有抗生育活性的萜類化合物主要包括三萜類、二萜類、環(huán)狀倍半萜等。 11三萜類mi-saponin a(msa，分子結(jié)構(gòu)式見圖1)是從紫荊木屬(madhuca latifolia)種子中分離得到的三萜皂苷成分，該物質(zhì)具有強(qiáng)大的殺精子作用，殺精子濃度為500g/ml，作用效果優(yōu)于壬苯醇醚(n-9)。藥理研究發(fā)現(xiàn)msa能增強(qiáng)精子質(zhì)膜的脂質(zhì)過(guò)氧化作用，導(dǎo)致精子質(zhì)膜以及頂體囊泡

3、的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生蛻變。體外陰道角膜細(xì)胞和子宮頸內(nèi)皮細(xì)胞毒性研究發(fā)現(xiàn)msa的安全指數(shù)比n-9高8倍多4，可作為陰道避孕劑而進(jìn)一步研發(fā)。 圖1 bivittoside d(分子結(jié)構(gòu)式見圖2)是從斐濟(jì)白尼參屬中分離得到的羊毛甾烷型三萜類化合物5。 其體外殺精子效果比n-9強(qiáng)2倍多，離體活體染色和低滲腫脹實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該化合物能增強(qiáng)精子細(xì)胞膜的通透性，融化精子質(zhì)膜使其失去活性，產(chǎn)生避孕作用，此外該化合物對(duì)陰道乳酸菌無(wú)顯著影響6，可作為表面活性劑類殺精子劑進(jìn)行研發(fā)。 羽扇醇乙酸酯(lupeol acetate，分子結(jié)構(gòu)式見圖3)是從夾竹桃科黑板樹中提取分離得到的三萜物質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)雄性小鼠連續(xù)口服羽扇醇乙酸酯2

4、0 d10 mg/(kgd)，睪丸、附睪、精囊和前列腺等生殖器官重量減輕，與對(duì)照組相比睪丸、附中精子數(shù)量顯著減少，可100%抑制雄性生育能力7。 圖3 demethylzeylasteral(分子結(jié)構(gòu)式見圖4)和celastrol(分子結(jié)構(gòu)式見圖5)是從雷公藤粉末中分離得到的2個(gè)三萜類成分8，研究發(fā)現(xiàn)這兩類物質(zhì)具有顯著的抗生育活性9，其作用機(jī)制主要是與鈣離子有關(guān)。鈣離子內(nèi)流對(duì)精卵結(jié)合、頂體反應(yīng)、精子運(yùn)動(dòng)等具有顯著的作用10，demethylzeylasteral和celastrol均能抑制生精細(xì)胞的鈣離子通道，影響精子的頂體反應(yīng)，阻止精子向卵細(xì)胞中注入dna，影響整個(gè)受精過(guò)程，實(shí)現(xiàn)避孕作用11

5、。 圖4 圖5黃體細(xì)胞能合成并分泌與生育有關(guān)的甾體激素，該類甾體激素對(duì)孕卵著床及早孕的維持有著重要的作用，wang等12研究發(fā)現(xiàn)抗早孕藥物的主要機(jī)制之一是抑制黃體細(xì)胞活性。有研究者從麥藍(lán)菜(vaccaria segetalis)種子中分離得到了兩個(gè)具有抗黃體細(xì)胞活性的單體化合物segetosidef13和sege-tosideb(分子結(jié)構(gòu)式見圖6)14。segetosideb是天然產(chǎn)物中首次報(bào)道的具有抗黃體細(xì)胞生長(zhǎng)活性的三萜皂苷類物質(zhì)，可作為抗早孕藥物進(jìn)行研發(fā)。 圖6 12二萜類化合物azorellanone(c20h32 o2)(分子結(jié)構(gòu)式見圖7)是從智利北部安第斯山脈的一種灌木(azore

6、lla yareta hauman)中提取得到的環(huán)狀二萜類化合物。研究發(fā)現(xiàn)不同濃度的該化合物與去能精子共同孵育15 min，001515 mm即可抑制精子運(yùn)動(dòng)、阻制精子與卵透明帶的結(jié)合，并降低孕酮誘導(dǎo)的頂體反應(yīng)發(fā)生率。此外該化合物可有效的減少細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度，并且能夠抑制胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶的活性，因此該化合物和孕酮聯(lián)合使用就可以降低孕酮導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加的作用15，可作為一種新結(jié)構(gòu)類型避孕化合物進(jìn)行研究開發(fā)。 穿心蓮葉中分離得到的二萜類單體化合物穿心蓮內(nèi)酯(分子結(jié)構(gòu)式見圖8)，具有抗炎16、抗hiv17、抗糖尿病18、抗癌19、抗生育20等多種藥理活性。wistar雄性大鼠連續(xù)口

7、服穿心蓮內(nèi)酯48 d后，精子數(shù)目明顯減少，精子無(wú)活動(dòng)性，生精管上皮細(xì)胞完全脫落，精子分化受到限制。其作用機(jī)制是通過(guò)影響生精細(xì)胞的胞質(zhì)分裂從而阻止精子發(fā)生，產(chǎn)生抗生育活性21。 土荊皮乙酸(分子結(jié)構(gòu)式見圖9)是上世紀(jì)80年代從松科植物金錢松的根皮中分離得到的二萜酸，具有抗生育活性，大鼠、家兔口服該物質(zhì)均能產(chǎn)生明顯的抗早孕作用22，其抗早孕的有效劑量能使妊娠大鼠的蛻膜細(xì)胞變性，導(dǎo)致出血和壞死，50g/ml對(duì)培養(yǎng)的人蛻皮細(xì)胞有殺傷作用23，可作為抗早孕類藥物的先導(dǎo)化合物。 圖9 13環(huán)狀倍半萜棉酚是錦葵科植物草棉、樹棉或陸地棉成熟種子、根皮中提取的一種多元酚類物質(zhì)，存在2個(gè)對(duì)映異構(gòu)體，每個(gè)異構(gòu)體具有

8、不同的生理活性，其中左旋棉酚(分子結(jié)構(gòu)式見圖10)顯示出較好的抗生育活性24，其作用機(jī)制主要是造成精子的數(shù)量減少，活力降低，睪丸組織中no水平上升，血清中的睪酮下降，損傷睪丸組織內(nèi)的多種細(xì)胞25，從而顯示出較強(qiáng)的抗生育活性。但由于左旋棉酚對(duì)人類以及嚙齒動(dòng)物具有較強(qiáng)的毒性26，長(zhǎng)期服用會(huì)產(chǎn)生低鉀血癥和永久性無(wú)精子癥，因此只能作為抗生育的先導(dǎo)化合物。 圖10 2生物堿類生物堿是存在于自然界中的一類含氮的堿性有機(jī)化合物，許多天然產(chǎn)物中提取的生物堿成分都具有抗生育活性，如雷公藤總生物堿27、苦參堿、鴨嘴花堿28等。最近西伯利亞大學(xué)的研究者們發(fā)現(xiàn)番木瓜種子中的生物堿成分能抑制卵細(xì)胞受精、減少精子數(shù)量并誘

9、導(dǎo)睪丸細(xì)胞損傷，具有可逆的雄性抗生育作用29。此外印度中央藥物研究中心從紅果樫木根(dysoxylum binectariferum)中提取的生物堿成分具有較好的抗生育作用，其有效單體是rohi-tukine(c16h19 no5)。研究發(fā)現(xiàn)兔子口服rohitukine(分子結(jié)構(gòu)式見圖11)10 mg/kg、17 d就能阻止懷孕，該化合物的抗生育作用可能是由于結(jié)構(gòu)中c-3，c-5和c-7取代基的空間構(gòu)象與雌激素受體的活性中心發(fā)生相互作用而產(chǎn)生的30。3黃酮類黃酮類化合物是廣泛存在于植物界的一大類多酚類化合物，多以苷類形式存在，也有一部分以游離形式存在。最新研究發(fā)現(xiàn)黃酮類成分較多的訶子植物具有抗

10、精子生成的活性31，雄性小鼠口服該物質(zhì)乙醇提取物100 mg/(kgd)、60 d后發(fā)現(xiàn)小鼠精子數(shù)量及活力顯著降低，附睪中的精子發(fā)生畸變，完全喪失了生育能力。taitzoglou等32研究發(fā)現(xiàn)黃酮類化合物鞣酸(分子結(jié)構(gòu)式見圖12)具有抑制頂體酶活性、干擾精子與卵細(xì)胞的受精過(guò)程，實(shí)現(xiàn)抗生育作用。此外shivayogi等33研究發(fā)現(xiàn)獨(dú)腳金中的兩個(gè)黃酮類物質(zhì)，芹菜素和木犀草素(分子結(jié)構(gòu)式見圖13和14)，研究表明口服這兩類化合物會(huì)干擾小鼠體內(nèi)的雌激素水平，并對(duì)受孕小鼠有顯著的抗著床活性，從而產(chǎn)生抗生育作用。 4展望 天然產(chǎn)物為抗生育藥物研究提供了豐富的資源，近年來(lái)從天然產(chǎn)物中尋找 具有高效、選擇性好的抗生育活性成分是計(jì)劃生育藥物研究的熱點(diǎn)之一，但是