氧化苦參堿治療慢性乙型肝炎肝纖維化的作用機(jī)制

1、DOC格式論文，方便您的復(fù)制修改刪減氧化苦參堿治療慢性乙型肝炎肝纖維化 的作用機(jī)制（作者：?jiǎn)挝唬亨]編：）作者：梁建新 屈杏芬 曾文鋌 朱科倫張鶴衛(wèi)建筠【摘要】目的 探討氧化苦參堿在治療慢性乙型肝炎（CHB病情發(fā)展中抗纖維化的作用機(jī)制。方法將80例CHB患者分為兩組，在 常規(guī)護(hù)肝及支持治療基礎(chǔ)上，治療組40例用氧化苦參堿注射液150 mg 靜脈滴注，對(duì)照組40例以古拉定1.2 g靜脈滴注，療程8 w。治療 前后檢測(cè)患者肝功能、肝纖維化指標(biāo)及血清組織生長(zhǎng)因子（TGF）擬B1、腫瘤壞死因子（TNF）擬a、白介素（IL）擬.10變化。結(jié)果 治療后兩 組肝功能均明顯改善，兩組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P0.0

2、5）;肝纖維化指標(biāo)透明質(zhì)酸（HA）、層黏蛋白（LN）、皿型前膠原（PC皿）、IV型膠原（C擬 IV）治療組明顯低于對(duì)照組（均P0.01）;治療組血清中 TG擬（3 1、 TNF以a水平顯著降低，IL擬10水平顯著增高，與對(duì)照組對(duì)比均有顯 著性差異（P0.05，P0.01）。結(jié)論 氧化苦參堿治療CHB通過降低血清 細(xì)胞因子TGF以3 1、TNF以a水平，升高IL擬10水平，發(fā)揮抗肝纖 維化作用?！娟P(guān)鍵詞】 慢性乙型肝炎；肝纖維化；氧化苦參堿；細(xì)胞因子基礎(chǔ)研究已證實(shí)氧化苦參堿 (oxymatrine,Oxy )具有抗乙肝病毒 和防治肝纖維化作用1, 2，Oxy近年在慢性乙型肝炎(CHB)患者治 療

3、中亦取得良好療效3，4，但其作用機(jī)制未完全明確5。本研 究從細(xì)胞因子水平進(jìn)一步探討 Oxy在治療CHB中抗纖維化的作用機(jī) 制。1材料與方法1.1對(duì)象根據(jù)2000年西安會(huì)議修訂的病毒性肝炎防治方案診斷標(biāo)準(zhǔn)6，選擇2006年2月至2008年12月在本院感染病科住院的 CHB患者80 例。具體入選條件為：CHD患者；乙型肝炎病毒復(fù)制指標(biāo)HBVDNA(+) 和(或)HBeAg(+)；治療前3個(gè)月未用其他抗病毒藥物及抗肝纖維化 藥物。所有患者排除甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染及自身免疫性肝 炎。1.2分組80例CHB患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組。治療組 40例，男36 例，女4例，年齡2453歲，平均(37

4、.6 士 10.2)歲；對(duì)照組40例， 男37例，女3例，年齡2355歲，平均(38.4 士 10.4)歲。兩組病例 在年齡、性別分布、治療前肝功能和乙型肝炎病毒復(fù)制情況等方面經(jīng) 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理無顯著差異，有可比性。1.3治療方法兩組患者均給予甘利欣、維生素等常規(guī)護(hù)肝及支持等一般治療； 治療組在一般治療的基礎(chǔ)上用氧化苦參堿注射液150 mg加入生理鹽 水250 ml靜脈滴注，1次/d，療程8 w。對(duì)照組僅在一般治療的基礎(chǔ) 上加用還原型谷胱甘肽(古拉定,意大利斯德大藥廠生產(chǎn))1.2 g 加入 10濁糖注射液250 ml靜脈滴注，1次/d。療程8 w。治療期間均不 加用其他抗病毒及抗纖維化等藥物。1.

5、4觀察指標(biāo)1.4.1肝功能指標(biāo)全自動(dòng)生化檢測(cè)儀檢測(cè)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TB)、白蛋白(ALB)。1.4.2血清肝纖維化指標(biāo)檢測(cè)透明質(zhì)酸(HA)、層黏蛋白(LN)、皿型前膠原(Pa皿)、W型 膠原(CIV)，應(yīng)用放射免疫法，試劑盒購(gòu)自上海海軍醫(yī)學(xué)研究所。1.4.3細(xì)胞因子檢測(cè)血清組織生長(zhǎng)因子(TGF)擬B 1、白介素(IL)擬10應(yīng)用ELISA法 檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自深圳晶美生物工程有限公司 (美國(guó)Genzyme公司產(chǎn) 品分裝)；腫瘤壞死因子(TNF)擬a試劑盒購(gòu)自第四軍醫(yī)大學(xué)免疫室， 采用雙抗體夾心ELISA法檢測(cè)。1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所有數(shù)據(jù)均采用SPSS13

6、.0軟件分析。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn), 計(jì)數(shù)資料比較米用X 2檢驗(yàn)。2結(jié)果2.1兩組治療前后肝功能變化兩組治療8 w后ALT AST TB水平較治療前明顯下降(P0.01)，ALB水平較治療前明顯升高（P0.05）;但兩組治療后ALT AST TB ALB水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。見表1。表1兩組治療前 后肝功能指標(biāo)比較（略）2.2兩組治療前后血清肝纖維化指標(biāo)變化治療組治療后 HA LN PCI皿、CW水平較治療前明顯下降 （P0.01），而對(duì)照組HA LN PC以皿、CW水平治療前后比較差異均 無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）;治療組治療后 HA LN PC以皿、CIV水平明 顯低于

7、對(duì)照組（P0.01）。見表2。表2兩組治療前后血清肝纖維化指 標(biāo)比較（略）2.3兩組治療前后血清TGF）： （3 1、TNF）： a、IL擬10水平變化治療組治療后tgFI 3 1、tnFI a水平較治療前顯著下降（P0.01） , IL擬10水平明顯增高（P0.05）;治療組治療后TGF）； 3 1、 tnF2 a水平明顯低于對(duì)照組（P0.01） , IL擬.10水平明顯高于對(duì)照組 （P0.05）。而對(duì)照組TGF）； 3 1、TNF）： a、IL擬.10水平治療前后比較 均無顯著差異（P0.05）。見表3。表3兩組治療前后血清TGF）： 3 1、 TNF）： a、IL擬10水平變化比較（略）

8、3討論目前國(guó)內(nèi)外對(duì)治療肝纖維化未能取得突破性進(jìn)展，近年發(fā)現(xiàn)中藥能 調(diào)控某些細(xì)胞因子及其受體，從而影響其入核及其下游相關(guān)的信號(hào)傳 導(dǎo)，最終阻止肝纖維化的發(fā)展。中藥氧化苦參堿是一類具有苦參次堿 擬15擬.酮基本結(jié)構(gòu)的化合物，具有護(hù)肝、降酶、退黃、抗纖維化、抗 病毒等藥理作用，并廣泛應(yīng)用于臨床3，4。本研究表明治療組與 對(duì)照組治療前后肝功能差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組細(xì)胞因子水平及 血清肝纖維化指標(biāo)治療前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 而對(duì)照組細(xì)胞 因子水平及血清肝纖維化指標(biāo)治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 說明 氧化苦參堿能更好地減輕肝臟炎性活動(dòng)， 改善肝功能，降低患者血清 肝纖維化指標(biāo)，具有較好的抗肝纖

9、維化作用。氧化苦參堿抗纖維化機(jī)制可能是：（1）降低TG勖:B 1水平。肝纖維 化發(fā)病機(jī)制的研究表明，肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cells ,HSCS 激活與轉(zhuǎn)化是肝纖維化形成的關(guān)鍵，其激活與許多細(xì)胞因子有關(guān)，其 中tgFa b 1尤為重要。細(xì)胞因子tgF丿:B 1的激活不僅是肝細(xì)胞再生 終止信號(hào)，而且是最有力的致纖維化因子，其調(diào)控肝內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解7。在慢性肝炎或肝纖維化形成過程中，肝間質(zhì)細(xì)胞 （枯否s細(xì)胞、HSCs上皮細(xì)胞）對(duì)TGF；【B 1表達(dá)增加，且實(shí)質(zhì)細(xì)胞 對(duì)其的表達(dá)也被啟動(dòng)。HSC被大量激活使其表型變化轉(zhuǎn)化為肌纖維母 細(xì)胞，合成、分泌TGF）； B 1增加

10、；可促進(jìn)肝間質(zhì)細(xì)胞合成多種膠原 蛋白（I、皿、W等膠原蛋白）、非膠原蛋白（纖維連接素、層黏連蛋 白等）和蛋白多糖（透明質(zhì)酸等）等多種肝內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)成分，并抑制 膠原酶及基質(zhì)金屬蛋白酶使膠原降解減少，從而導(dǎo)致肝組織纖維化。本研究結(jié)果顯示，氧化苦參堿能顯著降低 CHB患者血清TGF）： B 1水 平，通過抑制肝星狀細(xì)胞活化分泌細(xì)胞外基質(zhì) （ECM）,發(fā)揮抗纖維化 作用。（2）降低TNF）； a水平。血清TNF擬a水平與肝臟炎癥及纖維 化程度呈正相關(guān)，并且對(duì)TGF以B 1促進(jìn)ECM成分的合成有抑制作用。本研究結(jié)果顯示，氧化苦參堿治療后 CHB患者血清TNF；! a水平及 TGF以B 1水平均降低，抑

11、制肝星狀細(xì)胞活化，減少釋放 ECM從而具 有抗纖維化作用。(3)增加IL擬.10水平。研究發(fā)現(xiàn)IL擬10有抑制I 型膠原表達(dá)、促進(jìn)膠原酶合成影響ECM沉積，延緩肝纖維化進(jìn)程8。 本研究結(jié)果顯示，治療組治療后CHB患者血清IL擬10水平明顯增高。而與對(duì)照組治療后比較，IL擬10水平亦明顯增高，IL擬10可能通過 細(xì)胞因子間的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)起抗纖維化作用?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1李繼強(qiáng)，陳縈晅，曾民德，等.氧化苦參堿抗乙型肝炎病毒 的體外實(shí)驗(yàn)研究J.中華消化雜志,2001 ; 21(9) : 55曲；丿：2.2陳從新,顧月華,劉 波,等氧化苦參堿對(duì)大鼠貯脂細(xì)胞增 殖和膠原合成的抑制作用J.肝臟,2000 ; 5(

12、4) : 219擬20.3陳所賢,賈 杰，邱 平.苦參堿治療慢性乙型肝炎療效觀察 J.中國(guó)熱帶醫(yī)學(xué)雜志,2001 ; 1(3):227擬9.4王俊學(xué)，王國(guó)俊.苦參堿及氧化苦參堿的藥理作用及臨床 應(yīng)用J.肝臟,2000 ; 5(2):116 擬7.5李湘平，尹 桃,侯周華.氧化苦參堿治療慢性重度乙型肝炎的臨床研究J.醫(yī)學(xué)臨床研究,2008 ; 25(3):442擬4.6中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì).病毒性肝炎防治方案J.中華肝臟病雜志，2000 ； 8(6):324擬9.7 Mao YM, Zeng MD,Lu LD,et al.Capsule oxymatrine in treatment of hepatic fibrosis due to chronic virus hepatitis:a ran domized double 擬 bli nd placebo 擬 c on trolled multice nter clinicalstudy J.W