芳氧苯氧羧酸類旋光性除草劑的研究進展

1、芳氧苯氧羧酸類旋光性除草劑的研究進展.農(nóng)化新世紀文摘超鏈1前言當前手性農(nóng)藥受到人們的廣泛關注,因為在消旋體的農(nóng)藥中,其中一半可能是沒有活性的,用于農(nóng)田既污染了環(huán)境又浪費了資源.西歐一些國家已經(jīng)立法.對具有手性的農(nóng)藥一定要使用其具有生物活性的單一異構(gòu)體以保護環(huán)境.單一高活性手性體以較低的劑量達到較高的藥效.減少了農(nóng)藥的使用,在避免藥害的同時,節(jié)省了一半以上的原料,滿足了社會可持續(xù)發(fā)展的要求,提高了經(jīng)濟效益.因此,手性農(nóng)藥成為近幾年來增長最快的農(nóng)藥品種之一.據(jù)統(tǒng)計,目前商品化的650余個農(nóng)藥品種中,手性農(nóng)藥已占到170多種,約占世界農(nóng)藥市場的25%左右.盡管單一異構(gòu)體在法規(guī),知識產(chǎn)權及經(jīng)濟方面都有

2、著潛在優(yōu)勢.但是目前大部分手性農(nóng)藥品種還是以消旋體形式出售,單一異構(gòu)體農(nóng)藥只占7%左右.但由于單一異構(gòu)體所具有的藥效高,用量少,三廢少,對環(huán)境生態(tài)安全等優(yōu)勢.其在農(nóng)藥家族中所占的比例將會越來越大芳氧丙酸羧酸酯類除草劑是單一異構(gòu)體具有高藥效的典型代表,在手性農(nóng)藥中占有相當大的比例.這類除草劑都有一些手性中心,其中rf_)一異構(gòu)體能有效地抑制靶酶活性,阻斷雜草體內(nèi)生長素和赤霉素的形成,表現(xiàn)出很高的除草活性,而s(+)一異構(gòu)體則基本無效,兩者藥效相差812倍.2芳氧苯氧丙酸酯類(app)旋光性除草劑發(fā)展過程芳氧苯氧丙酸酯類fa除草劑是最早開發(fā)成功并廣泛用于農(nóng)林業(yè)生產(chǎn)的一類有機選擇性除草劑.此類除草劑

3、顯示的選擇性,傳導性及殺草活性成為其后除草劑發(fā)展的ccic.ci基礎.20世紀70年代,道化學公司,用吡啶基替換2,4_d結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)得到了吡啶氧乙酸類化合物.進一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化后開發(fā)出dowco233,與此同時日本石原產(chǎn)業(yè)將2,4一d與二苯醚類結(jié)構(gòu)結(jié)合起來,開發(fā)了第一個app類除草劑禾草靈.1971年hoechst公司進一步優(yōu)化也獨立開發(fā)了禾草靈,并于1972年首先申請了專利,1975年將其商品化.此后此類除草劑得到迅速發(fā)展,世界許多農(nóng)藥公司在原有模式結(jié)構(gòu)的基礎上對其進行結(jié)構(gòu)修飾和改造,在開發(fā)過程中發(fā)現(xiàn):當吡啶氧基替代苯氧基時,得到了一系列活性更高,選擇性更好的除草劑.1976年石原公司推出第一

4、個含吡啶環(huán)的app類除草劑,設計并合成了化合物si,i501,該化合物對禾本科雜草的活性比禾草靈高10倍以上,后經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化開發(fā)出吡氟禾草(fluazifopbuty1).鑒于吡啶氧基化合物合成工藝的復雜性,人們開始將目光轉(zhuǎn)向稠合雜環(huán),hoechst公司又第一個申請了含稠合雜環(huán)的app專利,并開發(fā)出了商品化品種威霸(fenoxapropethy1).道化學公司,日產(chǎn)化學公司分別研制出吡氟氯禾草靈(1lal0xyfl0p_methy1),喹禾,.(quizalofopethy1)等.進入20世紀80年代,這一發(fā)現(xiàn)鼓舞了各大公司的研究興趣.除了含苯并噻唑雜環(huán)的app以外,先后報道了含喹啉基,喹喔啉基

5、,苯并咪唑基,吡啶并噻唑基,吡啶并吡啶基的app等一系列新型化合物,其中已經(jīng)商品化的有禾草克(quizalofopethy1)等.其研究開發(fā)過程示例如下:cc文摘超鏈dowc233道爾公司i9730lct二>-一一sl-501日本石原0c:.:clcc:fluazip?buly1日本石原l9803芳氧苯氧丙酸酯類(app)旋光性除草劑近期發(fā)展動態(tài)到了20世紀90年代,已商品化的app類除草劑應用更加廣泛,如由novartis開發(fā)的炔草酯(clodinafop),1991推向市場,用于苗后莖葉處理,適用于多種作物,除惡性禾本科雜草.1992年由美國陶氏農(nóng)業(yè)科學公司開發(fā)的千(cyhalofo

6、pbuty1),1996年推向市場.用于稻田芽后除草.對app類除草劑的研究也隨之深入,出現(xiàn)了基于acc酶的設計研究,研究證明:芳氧苯氧丙酸酯類(app1除草劑與丙二酸單酰一輔酶a束縛,而不是輔酶(coa),這說明輔酶a的部位與除草劑作用部位有一定距離.因此可以合成除草劑的輔酶a綴合物作為多作用靶點的抑制劑,以提高活性.為此制備了禾草靈吡氟禾草靈的輔酶a硫酯.發(fā)現(xiàn)它們對植物體accase抑制作用比原除草劑強,同時許多新的含雜環(huán)芳基的app也相繼有報道.代表性化合物結(jié)構(gòu)如下:c防除豬殃殃h-cooch菌前,防除芥子,看囊娘等d苗前苗后防除一(多)年禾本科雜草.cn(h苗后防除馬唐.看衰娘.麥仙翁

7、.用于大豆田研究表明,將芳氧苯氧丙酸酯類(app)除草劑與環(huán)己烯酮類化合物的分子結(jié)構(gòu)進行對接,合成出了對acc抑制作用更強的化合物.從而創(chuàng)制出一類芳氧苯氧丙酸與環(huán)己烯酮肟的環(huán)狀結(jié)構(gòu)相結(jié)合的新型化合物環(huán)三酮.結(jié)構(gòu)式如下:oo-;haloxyfop-methyl道爾公司1981一農(nóng)化新世紀fcnoxaprop-cthyl赫司特1982quizalofop-othy1日產(chǎn)化學公司1983該化合物左邊為芳氧苯氧丙酸酯類結(jié)構(gòu).右邊為環(huán)己烯酮類結(jié)構(gòu).此類化合物與acc的束縛性比環(huán)己烯酮類除草劑高100倍,比芳氧苯氧丙酸類除草劑高110倍,有望成為開發(fā)高活性品種新的研究領域.4具有光學活性的芳氧苯氧丙酸酯類

8、(app)除草劑的主要制備方法考慮使用及環(huán)境保護,含有手性中心的化合物拆分是今后除草劑合成的必然趨勢.早在1953年.在研究植物生長調(diào)節(jié)劑的立體化學中發(fā)現(xiàn),2_甲4-氯丙酸只有對映異構(gòu)體具有除草活性.在1987年合成了2_甲4-氯丙酸的純or)xc映異構(gòu)體并商品化.近年來.芳氧苯氧丙酸類除草劑的大多數(shù)品種已生產(chǎn)出純有效體的原藥及其制劑,如精吡氟禾草靈,精喹禾靈以及高氟吡禾靈等.制備單一體手性農(nóng)藥通常有下列兩條途徑:消旋體拆分與定向合成.消旋體拆分又分為生物酶法,成鹽重結(jié)晶法,制非手性衍生物分離法,優(yōu)勢結(jié)晶法和物理機械分離法等.定向合成法也可分為酶定向催化合成和手性試劑定向催化合成法.當然在整個

9、拆分或定向合成過程中也可以是兩種途徑的結(jié)合.有些步驟是定向合成,有些步驟是拆分或差向異構(gòu)化.具有光學活性的芳氧苯氧丙酸酯類(app)除草劑的制備也有多種方法.筆者主要介紹利用天然手性原料l(+1一乳酸定向合成的方法.根據(jù)原料的性質(zhì)不同.可以通過兩條不同的工藝路線生產(chǎn)具有光學活性app類除草劑.即:s一(一)一o【一取代丙酸酯與芳氧基酚反應合成法和芳基鹵化物與rf+12一(4一羥基苯氧基)丙酸酯反應合成法.4.1s-f一卜o【一取代丙酸酯與芳氧基酚反應第一種方法是基于丙酸的sf_1一o【一取代物與芳氧基酚(或鹽)的反應,經(jīng)sn取代反應歷程進行,手性底物發(fā)生構(gòu)型翻轉(zhuǎn)得r構(gòu)型產(chǎn)物.該反應是在無機堿存

10、在下的有機溶劑中進行.反應常用的溶劑為丙酮,甲乙酮,乙醇或丁醇等.常用的堿為碳酸鉀,80120%回流212h不等.若用酚鹽反應可以在室溫下進行.根據(jù)合成目標物不同以及使用的原料的差別選擇不同的條件進行.該方法的優(yōu)點是在較后的反應步驟將手性碳原子引入分子結(jié)構(gòu)中,減少了反應過程中單一異構(gòu)體的外消旋化,保證了產(chǎn)品的光學純度.但是該法中成本較高的.j曩.農(nóng)化新世紀雜環(huán)中間體消耗較大.導致生產(chǎn)成本較高.以旋光性除草劑精喹禾靈的合成為例:從2.6一二氯喹嗯啉出發(fā).先與對苯二酚反應.得到中間體6一氯一2_-(4_羥基苯氧基)喹啉,最后與s(_)對甲苯磺酰基乳酸乙酯和6一氯-2一羥基苯氧基)喹啉反應得到精喹禾

11、靈.該合成工藝共三步反應.所有原料立足于國內(nèi).目前國內(nèi)生產(chǎn)廠家基本上都采用這條路線.但其最后一步縮合不能一次性使產(chǎn)品含量達到95%以上.需要重結(jié)晶,而且產(chǎn)品需要進行脫色處理.總收率達到70%以上,經(jīng)處理后含量方能達到95%以上.4.2芳基鹵化物與r滯羥基苯氧丙酸酯反應第二種方法是利用利用芳基鹵化物與相應的ef+12_-(4_羥基苯氧基)丙酸酯或其鹽的反應.該方法是在反應的最后步驟引入雜環(huán).因此能降低生產(chǎn)成本.但是由于反應開始即將手性碳原子引入分子結(jié)構(gòu)中.對最終產(chǎn)品的光學活性有較大影響.以旋光性除草劑精蓋草能的合成為例:以s+1一乳酸為原料.通過和甲醇發(fā)生酯化反應.然后再與對甲基苯磺酰氯發(fā)生反應

12、,最后與對苯二酚,2,3一二氯-5_-(三氟甲基卜吡啶發(fā)生醚化反應.在裝有溫度計,恒壓滴液漏斗,攪拌器的四頸燒瓶中,加入2,3一二氯一5一(-氟甲基)一吡啶,加人二甲亞砜(dmso),碳酸鉀,在常溫下,混合物攪拌反應,然后加入溶解于二甲亞砜的r一(+)一2一(4一羥基一苯氧基)一丙酸甲酯,為溶劑的冷卻到室溫.用水稀釋,用乙醚萃取,合并乙醚層.用無水硫酸鈉干燥.最后減壓蒸餾.脫去乙醚.得到產(chǎn)品.其含量94%.收率88%.5中間體的制備從上述制備方法可以看出.如何合成具有高光學活性中間體4_芳氧基苯酚和r(+4_羥基苯氧基)丙酸酯.對于提高產(chǎn)品光學純度有至關重要的作用.5.1中間體4一芳氧基苯酚的

13、制備文獻報道通常使用對苯二酚與鹵代芳烴反應制備.于強極性溶劑中,強堿存在下反應.由于對苯二酚在堿性條件下非常容易氧化.因此需要在氮氣保護下進行反應.同時為了使反應只在一個羥基上進行.通常對苯二酚需要過量2-5倍.為防止雙烷基化.也可以在對苯二酚中引入保護基.反應完成后再脫去.保護基為烷基時,可以用溴化氫脫去:保護基為芐基時,可以用hr/pd(c)/i,去.5.2中間體r_2一(4_羥基苯氧基)丙酸酯的制備r(+)-2一一羥基苯氧基)丙酸酯由對苯二酚與取代丙酸酯反應進行合成.當x為鹵素時.以s斗乳酸為原料.得到光學純2一鹵代丙酸及其酯.再與對苯二酚反應得到r一對羥基苯氧基丙酸酯.當x為對甲苯磺酰

14、氯或甲基磺酰氯時,首先以s_(_)_孚l酸為原料,通過和醇(甲醇,乙醇,正丁醇)發(fā)生酯化反應.然后再與對甲基苯磺酰氯發(fā)生反應,得到s-對甲苯磺酰乳酸酯.最后與對苯二酚得到r塒羥基苯氧基丙酸酯.這兩種方法關鍵都是在最后一步反應中如何選擇合適的反應條件和物料配比.以防止對苯二酚兩邊都醚化的副產(chǎn)物和異構(gòu)體外消旋化.從而得到高光學純度的r一對羥基苯氧基丙酸酯.通常只能增加對苯二酚的量盡量減少該副產(chǎn)物,但副產(chǎn)物總會存在,且很難從產(chǎn)物中分離,同時過量對苯二酚后處理也是一個嚴重的問題.故此種方法在工業(yè)生產(chǎn)中仍有不足.但是當光學純2一鹵代丙酸及其酯與對苯二酚反應時,離去基團是氯離子,而s-對甲苯磺酰乳酸酯與對

15、苯二酚反應時.離去基團是對甲苯磺?；蚣谆酋；?后者將對甲苯磺酸或甲基磺酸留在產(chǎn)品中.如何除去是后處理中一個很在重要的問題.相比較而言.前者較有工業(yè)價值.筆者主要介紹光學純2_鹵代丙酸及其酯的合成.5.3光學純2一鹵代丙酸及其酯的合成l1手性起始原料法合成由于乳酸結(jié)構(gòu)中帶有羧基而使乳酸不易直接進行羥基氯化.一般使先對乳酸酯化后再進行氯化.早在1980年john就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以用2氯丙酸直接酯化后.通過二氯亞砜氯化以及吡啶催化劑進行構(gòu)型轉(zhuǎn)換后就可得到r_2-n酸酯.1991年pascal等人又發(fā)現(xiàn)在反應中加入一些無水醚作溶劑.可以提高光學純度.21生物酶和細菌法合成由于化學合成法具有不可確定的消旋競爭因素.要得到單一的對映異構(gòu)體是不容易的.必須通過尋找一些只和外消旋體中的某一個對映異構(gòu)體發(fā)生反應的催化劑,從而達到不對稱合成的目的.gerald等人曾用脂肪酶合成得到光學純的鹵代丙酸.31不對稱法合成angibaud等利用一些便宜的無毒性的手性助劑不對稱合成了光學純的氯丙酸,toda等也將氯丙酸的外消旋體與聯(lián)菲在室溫下放置得到主客體的混合物.后經(jīng)過加熱得到光學純度幾乎為100%的氯丙酸.合成路線中最具代表性的是酶催化選擇性脫氯生產(chǎn)so【一氯丙酸工藝.得到含量大于99%,光學活性大于90%的s一氯內(nèi)酸.6展