肝移植術(shù)后乙型肝炎病毒再感染的預(yù)防與診治

1、肝移植術(shù)后乙型肝炎病毒再感染的預(yù)防與診治文章來源 畢業(yè)論文網(wǎng) 畢業(yè)論文            作者：夏杰 楊占宇 陳佳 廖睿 張南 郭鵬 周吉軍 王宇明  【摘要】  目的 探討肝移植術(shù)后hbv再感染的預(yù)防與診治。方法 回顧性分析1999年8月至2004年12月98例肝移植患者臨床資料。其中40例術(shù)后采用拉米夫定(lamivudine,lam)單用方案預(yù)防hbv再感染，58例采用lam乙型肝炎免疫球蛋白(hbig)聯(lián)用方案。對hbv

2、再感染者予以阿德福韋(adefovir,adv)抗病毒治療。結(jié)果 17例肝移植患者出現(xiàn)hbv再感染，其中14例明確存在ymdd變異。術(shù)前血清hbv dna陽性者術(shù)后2年hbv再感染率顯著高于陰性者(p0.05)，前者術(shù)后采用lamhbig聯(lián)合預(yù)防者其hbv再感染率顯著低于單用lam預(yù)防者(p0.05)，而后者術(shù)后lam單用和lamhbig聯(lián)用兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。15例hbv再感染者改用adv治療后，13例(86.7%)于治療后13個(gè)月hbv dna轉(zhuǎn)陰。結(jié)論 術(shù)前降低血清hbv dna水平和術(shù)后lamhbig聯(lián)合預(yù)防方案能有效降低肝移植術(shù)后hbv再感染率。對術(shù)前hbv dn

3、a陰性者，術(shù)后可選用lam單藥預(yù)防方案。adv能夠有效地治療肝移植術(shù)后hbv再感染，抑制hbv變異株的復(fù)制。 【關(guān)鍵詞】  肝移植； 乙型肝炎病毒再感染； 乙型肝炎免疫球蛋白prevention and treatment of hbv reinfection after liver transplantation     【abstract】  objective  to study the prevention and treatment of hbv reinfection after liver transplant

4、ation. methods  a retrospective study was carried out on 98 patients who received orthotopic liver transplantation (olt) from august 1999 to december 2004. fiftytwo patients were hbv dnapositive and 46 hbv dnanegative. all patients were divided into 4 groups: group a hbv dnapositive patients tr

5、eated by lamivudine (lam), n=21, group b (hbv dnanegative patients treated by lam, n=19), group c hbv dnapositive patients treated by lam+ hepatis b immunoglobulin (hbig), n=31 and group d (hbv dnanegative patients treated by lam+hbig, n=27). adefovir dipivoxil (adv) was administered to those patien

6、ts who developed lamresistant hbv reinfection (ymdd). results  of all, 17 patients developed hbv reinfection after olt but 14 of them were identified to be lamresistant hbv reinfection. the 2year hbv reinfection rate was higher in hbv dnapositive patients than hbv dnanegative ones (p<0.05).

7、the 2year reinfection rate in group c was significantly lower than that in group a (p<0.05), while it showed no statistical difference between group b and d. fifteen hbv reinfection patients were given adv treatment and hbv dna negative conversion was observed in 13 patients after 13 months of tr

8、eatment. conclusions  the hbv reinfection rate may be decreased by suppressing hbv dna replication before olt or applying the lam+hbig therapy after olt. lam monotherapy is feasible for those patients with hbv dna negative before olt. adv is effective for patients with lamresistant hbv by suppr

9、essing hbv variant replication.    【key words】  liver transplantation;hbv reinfection;hepatis b immunoglobulin;lamivudine;  adefovir    據(jù)統(tǒng)計(jì)在沒有采取任何防治措施的情況下，肝移植術(shù)后乙型肝炎復(fù)發(fā)率高達(dá)80%以上。國內(nèi)外報(bào)道，拉米夫定(lamivudine,lam)、阿德福韋(adefovir,adv)為代表的核苷類藥物及乙型肝炎免疫球蛋白(hbig)的長期應(yīng)用，可有效預(yù)防和治療肝

10、移植術(shù)后hbv再感染1-2?，F(xiàn)將我院隨訪滿2年的98例肝移植患者術(shù)后hbv再感染的防治情況報(bào)道如下。1  資料和方法1.1  1般資料    1999年8月至2004年12月，因hbv相關(guān)性終末期肝病和/或合并肝細(xì)胞癌在我院接受肝移植術(shù)并隨訪期滿2年以上的患者共98例，其中男90例，女8例；平均年齡45歲(2570歲)。其中急性肝衰竭4例，慢加急性肝衰竭23例，慢性肝衰竭28例，肝癌合并慢性肝衰竭15例，肝癌28例。術(shù)前血清hbv dna陽性者52例，hbeag陽性者23例。術(shù)前診斷符合2006年肝衰竭診療指南3。1.2  手術(shù)方式及

11、免疫抑制方案    手術(shù)方式采用背馱式或經(jīng)典式原位肝移植術(shù)式，術(shù)后采用環(huán)孢素a(csa)或普樂可復(fù)(fk506)驍悉激素3聯(lián)免疫抑制方案，隨訪期根據(jù)個(gè)體情況調(diào)整為單用csa或fk506。1.3  術(shù)后hbv再感染的預(yù)防    所有患者于術(shù)中無肝期予以20005000單位hbig靜脈滴注，術(shù)后1周內(nèi)予以2000單位/d靜脈滴注。根據(jù)術(shù)前血清hbv dna水平(陽性或陰性)和術(shù)后預(yù)防方案(lam單用或lam聯(lián)合肌注小劑量hbig預(yù)防方案)的不同分為4組。a、b組手術(shù)時(shí)間為1999年8月至2003年2月，術(shù)后第1天起口服lam，1

12、00 mg/d。c、d組手術(shù)時(shí)間為2003年3月至2004年12月，術(shù)后第1天起口服lam，100 mg/d，術(shù)后1周起肌注hbig，800單位/月，維持抗hbs滴度在100 iu/l以上。4組患者在性別、年齡、childpugh和meld評分上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)，見表1。表1  各組患者1般資料的比較(略)1.4  隨訪方案    術(shù)后定期監(jiān)測肝功能、乙型肝炎標(biāo)志物、hbv dna、免疫抑制劑血藥濃度。術(shù)后圍手術(shù)期內(nèi)隨時(shí)監(jiān)測各項(xiàng)指標(biāo)，1個(gè)月內(nèi)每周監(jiān)測1次，16個(gè)月每月監(jiān)測1次，6個(gè)月以上每3個(gè)月監(jiān)測1次。若出現(xiàn)hbv再感染，即進(jìn)行

13、ymdd病毒變異檢測。1.5  hbv再感染的診斷與治療    隨訪期有下列任何1項(xiàng)陽性，可診斷為hbv再感染：(1)血清hbsag陽性；(2)血清hbv dna陽性；(3)肝組織hbeag和/或hbsag陽性；(4)肝組織hbv dna陽性?；颊呙鞔_診斷后，若為ymdd變異株感染，予以adv口服，10 mg/d，同時(shí)停用lam及hbig；若為hbv野生株感染，則繼續(xù)lam治療。1.6  統(tǒng)計(jì)學(xué)分析    采用spss 11.5軟件，2檢驗(yàn)、fisher確切概率法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。p0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2&n

14、bsp; 結(jié)果2.1  1般情況    至2006年12月，98例患者平均隨訪時(shí)間為44個(gè)月(2488個(gè)月)。所有患者于術(shù)后圍手術(shù)期內(nèi)監(jiān)測血清乙型肝炎標(biāo)志物、hbv dna均呈陰性，43例術(shù)后短期內(nèi)出現(xiàn)輕或中度急性排斥反應(yīng)，予以調(diào)整免疫抑制劑用量后均迅速恢復(fù)。2.2  術(shù)后hbv再感染    至2006年12月，共計(jì)17例患者明確診斷為hbv再感染和肝炎復(fù)發(fā)，血清hbsag、hbcab和hbv dna均呈陽性，其中hbeag陽性者7例，hbeab陽性者4例，hbv dna拷貝數(shù)平均在(6.631.75)拷貝/ml。

15、14例存在ymdd位點(diǎn)變異，其中11例為yidd，3例為yvdd；1例未檢測；另有2例(均為lam單用者)術(shù)后因自行停用lam而出現(xiàn)hbv再感染，均為ymdd野生株，故統(tǒng)計(jì)中予以除外。15例再感染者平均出現(xiàn)再感染的中位時(shí)間為14個(gè)月(251個(gè)月)，其中13例為術(shù)后2年內(nèi)出現(xiàn)再感染；另2例(均為lam單用者)于術(shù)后29、51個(gè)月出現(xiàn)再感染。a組術(shù)后2年再感染率為38.1%(8/21)，b組為10.5%(2/19)，c組為9.7%(3/31)，d組為0(0/27)。 2.2.1  術(shù)前hbv dna水平的影響：52例術(shù)前血清hbv dna陽性患者(a+c組)術(shù)后11例發(fā)生hbv再感染，再

16、感染率21.2%，46例術(shù)前血清hbv dna陰性患者(b+d組)術(shù)后2例發(fā)生hbv再感染，再感染率4.4%， 兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=4.656 1，p=0.030 9)。lam單用方案的患者中， a組術(shù)后hbv再感染率顯著高于b組(2=4.043 4，p=0.044 3)；而lamhbig聯(lián)合方案患者中，c組術(shù)后hbv再感染率與d組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.240 5)。2.2.2  術(shù)后不同預(yù)防措施的影響：40例采用lam單藥方案的患者(a+b組)術(shù)后10例發(fā)生hbv再感染，再感染率25%，58例采用lam+hbig聯(lián)合方案的患者(c+d組)術(shù)后3例發(fā)生hbv再感染，再感染率

17、5.2%，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=5.228 8，p=0.022 2)。術(shù)前血清hbv dna陽性患者中，a組術(shù)后hbv再感染率顯著高于c組(p=0.019)；術(shù)前血清hbv dna陰性的患者中，b組術(shù)后hbv再感染率與d組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.165 2)。2.3  hbv再感染的治療    17例hbv再感染者，15例更改為口服adv治療，13例于治療13個(gè)月后hbv dna降至0；2例hbv dna 波動(dòng)于2.345.37拷貝/ml，其中1例于治療13個(gè)月后hbv dna降至0，另1例于治療24個(gè)月后加用lam聯(lián)合抗病毒治療，2個(gè)月后hbv

18、dna降至0。本組中1例于治療10個(gè)月后hbsag、hbcab轉(zhuǎn)陰，標(biāo)志物呈陰性；1例于治療5個(gè)月后hbsag轉(zhuǎn)陰，單純hbcab陽性；2例出現(xiàn)hbeag/hbeab的血清學(xué)轉(zhuǎn)化，5例hbeag陽性者轉(zhuǎn)陰；1例患者出現(xiàn)hbeag、 hbeab均陰性到hbeab轉(zhuǎn)陽。2例ymdd野生株感染者恢復(fù)口服lam治療，1個(gè)月后hbv dna降至0。3  討論    目前，我國肝移植的主要對象為hbv相關(guān)性終末期肝病患者。因此，術(shù)后hbv再感染的預(yù)防和治療將直接關(guān)系到肝移植患者的長期生存率和生活質(zhì)量。    已有研究表明，術(shù)前患者外周血

19、hbv復(fù)制程度與術(shù)后hbv再感染密切相關(guān)4。本研究中，術(shù)前hbv dna陽性患者其術(shù)后出現(xiàn)hbv再感染的幾率遠(yuǎn)大于hbv dna陰性者(p0.05)，提示術(shù)前hbv dna陽性患者是術(shù)后乙型肝炎復(fù)發(fā)的高危人群。對此類患者術(shù)前應(yīng)積極予以lam抗病毒治療，待血清hbv dna轉(zhuǎn)陰后，再行手術(shù)。若時(shí)間緊急，可采用口服恩替卡韋或聯(lián)用lam和adv，以期在短時(shí)間內(nèi)使之轉(zhuǎn)陰。同時(shí)在本研究中，對于hbv dna陽性患者，術(shù)后采用lam單藥預(yù)防者其hbv再感染率則顯著高于采用lam+hbig聯(lián)合預(yù)防者(p0.05)。而對于所有采用聯(lián)合預(yù)防方案的患者，術(shù)前hbv dna陽性與陰性兩組之間術(shù)后hbv再感染率差異無

20、統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0.05)。這進(jìn)1步顯示出lam+hbig聯(lián)合預(yù)防方案的優(yōu)越性。因此，對于術(shù)前應(yīng)有效抑制病毒復(fù)制以及術(shù)后首選lam+hbig聯(lián)用方案，國內(nèi)外肝臟移植中心已達(dá)成共識(shí)。采用此方案，即便是在hbv再感染的高危人群中，也能將hbv再感染率降至010%5。    我院術(shù)后均采用lam聯(lián)合小劑量hbig肌肉注射的預(yù)防方案，其原因主要在于長期單用lam，可導(dǎo)致移植肝出現(xiàn)ymdd變異株感染，引起乙型肝炎復(fù)發(fā)6。本研究中絕大多數(shù)hbv再感染者存在ymdd變異情況。lam+hbig的聯(lián)合應(yīng)用既經(jīng)濟(jì)有效，又能有效的預(yù)防hbv再感染。lam抑制hbv的復(fù)制，減少了hbsag

21、的合成和hbig用量，以免病毒水平超過hbig的中和能力，又同時(shí)降低了前s/s和ymdd區(qū)域的變異，減少各自引起的病毒變異逃逸的幾率7。    盡管聯(lián)用方案優(yōu)勢明顯，但病毒逃逸和hbig的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)使關(guān)于術(shù)后最佳預(yù)防方案的研究并沒有停止。mohanty和cotler等8報(bào)道29例術(shù)前hbv dna陰性患者，聯(lián)合用藥1個(gè)月后隨機(jī)進(jìn)入lam單用組和繼續(xù)聯(lián)用組，隨訪18個(gè)月，兩組均無復(fù)發(fā)。本研究中術(shù)前hbv dna陰性者術(shù)后采用單用或聯(lián)用防治方案，其hbv再感染率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們對術(shù)前hbv dna陽性者，首選lam+hbig聯(lián)用方案，而對于術(shù)前hbv dna陰性者

22、，考慮到hbig的不足之處以及其高昂的費(fèi)用，術(shù)后采用lam單用方案。此外，本研究中采用lam單用的此類患者中，仍有2例出現(xiàn)再感染，可考慮術(shù)后采用聯(lián)用方案1段時(shí)間后停用hbig。buti等9報(bào)道采用聯(lián)合預(yù)防方案6個(gè)月后，停用hbig，繼續(xù)隨訪12年，預(yù)防失敗率低于10%。目前看來，在hbv再感染低危肝移植人群中，術(shù)后有可能在1段時(shí)間后停用其中1種藥物，而再感染率不會(huì)明顯增加。    對于術(shù)后hbv再感染的治療，因多為ymdd變異株感染，故均改用adv抗病毒治療。本研究中，絕大多數(shù)hbv再感染者改用adv治療后，短期內(nèi)hbv dna即降至0，且2例出現(xiàn)hbsag轉(zhuǎn)陰，治療效果佳且耐受性好，可作為治療肝移植術(shù)后hbv再感染的首選藥物。但研究中也發(fā)現(xiàn)1例應(yīng)用adv后，hbv dna復(fù)制維持于低水平狀態(tài)，聯(lián)用lam后才轉(zhuǎn)陰。adv本