微移植模式的理念

1、. 微移植模式的理念形成與主要 價值 . 理念形成 無論是傳統(tǒng)的AST髓系和淋巴系的徹底 清除、新的NST淋巴系的徹底清除及一 定程度的髓系清除，還是近年來的減毒方 案，均強調(diào)受體一定強度的預(yù)處理和免疫 抑制是供體細胞穩(wěn)定植入及誘導(dǎo)GVL效應(yīng)的 基礎(chǔ)和必要條件。與傳統(tǒng)的清髓方案相比， 非清髓等減毒方案只是相對減輕了預(yù)處理 相關(guān)的并發(fā)癥，但預(yù)處理本身所包含的放 化療、移植后免疫抑制藥的應(yīng)用以及免疫 功能低下所致的細菌、真菌及病毒等嚴重 感染并發(fā)癥依然存在。所以，AST和NST實 際上均未能從根本上解決移植及預(yù)處理相 關(guān)的毒性和并發(fā)癥等，此成為了限制allo HSCT療效的瓶頸問題。 . 去除預(yù)處

2、理的移植方案具有以下 優(yōu)勢 降低預(yù)處理相關(guān)毒性。去除了預(yù)處理方 案中的放化療及免疫抑制藥物，使預(yù)處理 相關(guān)的并發(fā)癥及移植后免疫抑制狀態(tài)所致 的感染等并發(fā)癥大大減少。減輕GVHD。 預(yù)處理中包含的放化療對宿主細胞和組織 的損傷，可激活DC等抗原提呈細胞，促使 炎性因子在短期內(nèi)大量釋放，宿主抗原以 及黏附分子的表達上調(diào)最終激活效應(yīng)細胞 引起組織細胞的損傷導(dǎo)致GVHD的產(chǎn)生。 操作簡便，適用范圍廣等。 . 微移植的作用原理 一、同種異基因過繼性免疫治療，通過CTL 發(fā)揮GVT/RVT效應(yīng) 國外病例報道，惡性腫瘤（如黑色素瘤） 患者，接受造血干細胞移植后腫瘤可獲得 緩解。造血干細胞移植患者，不但重建了

3、 造血系統(tǒng)，還移植了健康供者的免疫系統(tǒng)， 機體重建腫瘤免疫監(jiān)視，發(fā)揮移植物抗腫 瘤（GVT）效應(yīng)，達到對原有腫瘤的遏制。 但是，受HLA配型、治療費用、患者體能等 多因素制約，能夠接受造血干細胞移植的 實體瘤患者極少。并且，移植后相關(guān)并發(fā) 癥也是此種治療的附加損害。 微移植在惡性血液病中的應(yīng)用經(jīng)驗提示我 們，配合強化療的間斷多次造血干細胞輸 注，能夠協(xié)助抵御化療的骨髓抑制，獲得 微嵌合植入，產(chǎn)生CTL，發(fā)揮移植物抗白血 病/淋巴瘤（GVL）效應(yīng)或受者抗白血病/淋 巴瘤（RVL）效應(yīng)。 供者動員后外周血造血干細胞采集物成分 中，除1%左右的CD34+造血干細胞之外， 含有T淋巴細胞、B淋巴細胞、

4、NK細胞等免 疫活性細胞，體外激活處理不超過24小時， 理論上能夠用于腫瘤免疫治療。相比自體 細胞的免疫治療，異基因細胞對腫瘤細胞 的識別和殺傷更強烈。 . 二、設(shè)計強化療殺傷腫瘤細胞，通過造血 干細胞促進造血恢復(fù) 與目前臨床常見的過繼性免疫治療不同， 在微移植治療實體瘤程序中加入了強化療 理念，在微移植細胞促進造血恢復(fù)的保障 下，更強的化療有助于最大程度減輕瘤負 荷、清除微小殘留病（MRD）。 . 三、間斷輸注干細胞促微嵌合植入，達到 更持久免疫治療作用 已有結(jié)果證實間斷的造血干細胞輸注能夠 獲得供者成分的微嵌合植入，無需服用免 疫抑制劑預(yù)防GVHD。并且，檢測到CTL與 微嵌合同在。雖然隨

5、著時間的延長，微嵌 合逐漸消失，但與傳統(tǒng)過繼性免疫治療相 比，發(fā)揮了更持久的治療作用。 . 微移植適應(yīng)癥 1.治療急性白血病 適用于老年急性髓性白血病誘導(dǎo)及強化治 療，中青年急性髓性白血病及急性淋巴細 胞白血病第一次完全緩解后治療，按年齡 及危險度分層治療 患者 供者 低危/中危 高危 年齡60歲 HLA不相合 微移植 微移植 . 2.治療其他惡性血液病 慢性粒細胞白血病慢性期（CML-CP） 骨髓增生異常綜合癥（MDS） 中危和高危非霍奇金淋巴瘤（NHL） 高危四期霍奇金淋巴瘤（HL） 多發(fā)性骨髓瘤（MM） 無HLA 配型相合的重型再生障礙性貧血 （SAA） . 3.治療實體瘤 實體瘤手術(shù)、

6、放療、化療后序貫治療 對手術(shù)、放化療不能耐受的患者 常規(guī)放化療不敏感的腫瘤 . 主要價值 異基因移植成功率與HLA配型相合的程度有 直接相關(guān)性，因兄弟姐妹間存在HLA全相合 供者的概率為25%，中華骨髓庫供者數(shù)量 雖然在不斷增加，但華人HLA無關(guān)相合的概 率仍只有110萬到120萬，因此移植成 功率仍較低。另外年齡大于60歲，有其他 臟器功能損傷的患者，無法經(jīng)受干細胞移 植的預(yù)處理放化療，失去移植的機會。即 使HLA無關(guān)及親緣半相合移植，由于移植后 免疫摧毀，造血功能抑制，出現(xiàn)嚴重感染 和嚴重的移植物抗宿主病，移植長期存活 率低，也是干細胞移植的主要難關(guān)。 . 與傳統(tǒng)的異基因造血干細胞移植完全不同， “微移植”即具備傳統(tǒng)移植抗白血病作用 強、造血恢復(fù)快的優(yōu)點，但又巧妙避免了 “移植物抗屬主病”等傳統(tǒng)移植的難題， 非常安全簡便，并發(fā)癥輕微。為血液病和 腫瘤提供了新的更