藥物研究二氫吡啶類鈣通道阻滯藥物研究

1、藥物分析 第九章第九章: : 二氫吡啶類鈣二氫吡啶類鈣 通道阻滯藥物的分析通道阻滯藥物的分析 Company Logo 前言 二氫吡啶二氫吡啶 類鈣通道類鈣通道 阻滯藥物阻滯藥物 鈣通道鈣通道? 是一種跨越細(xì)胞膜的結(jié) 構(gòu)，它嚴(yán)格控制著鈣離 子進(jìn)入細(xì)胞的過程。 鈣離子信號與很多重要生理功能 相關(guān)，例如心臟收縮、基因轉(zhuǎn)錄 等，因此調(diào)節(jié)鈣離子進(jìn)入細(xì)胞的 精確反饋機(jī)制就至關(guān)重要。 Company Logo 前言 二氫吡啶二氫吡啶 類鈣通道類鈣通道 阻滯藥物阻滯藥物 離子通道離子通道 Company Logo 前言 二氫吡啶二氫吡啶 類鈣通道類鈣通道 阻滯藥物阻滯藥物 鈣通道鈣通道? Company L

2、ogo 前言 二氫吡啶二氫吡啶 類鈣通道類鈣通道 阻滯藥物阻滯藥物 能能抑制抑制跨膜跨膜鈣內(nèi)流鈣內(nèi)流及細(xì)胞及細(xì)胞 內(nèi)的內(nèi)的鈣釋放鈣釋放，降低細(xì)胞內(nèi)，降低細(xì)胞內(nèi) 游離鈣濃度及其利用率游離鈣濃度及其利用率 Company Logo 前言 二氫吡啶二氫吡啶 類鈣通道類鈣通道 阻滯藥物阻滯藥物 能抑制能抑制ATP酶的活性，降低心肌酶的活性，降低心肌 收縮力；使平滑肌細(xì)胞松弛，血收縮力；使平滑肌細(xì)胞松弛，血 管擴(kuò)張，降低外周血管阻力管擴(kuò)張，降低外周血管阻力 Company Logo 前言 二氫吡啶二氫吡啶 類鈣通道類鈣通道 阻滯藥物阻滯藥物 又稱鈣又稱鈣 拮抗劑拮抗劑 主要用于治療高血壓，心絞痛、主要用

3、于治療高血壓，心絞痛、 心律失常、充血性心肌病及缺心律失常、充血性心肌病及缺 血性心臟病等。此外，還用于血性心臟病等。此外，還用于 原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、缺血性腦原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、缺血性腦 卒中、肥厚性心肌病等卒中、肥厚性心肌病等 Company Logo 前言 二氫吡啶二氫吡啶 類鈣通道類鈣通道 阻滯藥物阻滯藥物 根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，鈣拮抗劑根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，鈣拮抗劑 可分為可分為4類；類；二氫吡啶類；二氫吡啶類； 苯基烷胺類；苯并硫類；二苯基烷胺類；苯并硫類；二 苯基哌嗪類等。其中苯基哌嗪類等。其中二氫吡啶類二氫吡啶類 鈣拮抗劑鈣拮抗劑是上世紀(jì)是上世紀(jì)60年代后期研年代后期研 究開發(fā)的一類新

4、型藥物。究開發(fā)的一類新型藥物。 Company Logo 第一節(jié):二氫吡啶類藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì) R5 R4 NCH3R1 COOR3R2OOC H 1 2 3 4 5 6 本類藥物均含有苯基本類藥物均含有苯基-1,4-二氫吡啶的母核二氫吡啶的母核 1,4二氫吡啶二氫吡啶 環(huán)和環(huán)和NH基是必基是必 需基團(tuán)，若二需基團(tuán)，若二 氫吡啶環(huán)氧化氫吡啶環(huán)氧化 或還原，就會或還原，就會 失去活性；失去活性； 3,5位酯基為必位酯基為必 要基團(tuán)，酯基要基團(tuán)，酯基 中烷氧基不同中烷氧基不同 時(shí)活性增大；時(shí)活性增大； 4位為苯環(huán)取代，位為苯環(huán)取代， 苯環(huán)鄰位或間位苯環(huán)鄰位或間位 有吸電子基團(tuán)時(shí)有吸電子基團(tuán)時(shí) 活性增

5、強(qiáng)；活性增強(qiáng)； 2，6位多為低級位多為低級 烷基，至少一側(cè)烷基，至少一側(cè) 為低級烷基時(shí)有為低級烷基時(shí)有 利于增加活性；利于增加活性； Company Logo 第一節(jié):二氫吡啶類藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì) R5 R4 NCH3R1 COOR3R2OOC H 1 2 3 4 5 6 本類藥物均含有苯基本類藥物均含有苯基-1,4-二氫吡啶的母核二氫吡啶的母核 這種構(gòu)像能增強(qiáng)這種構(gòu)像能增強(qiáng) 與受體結(jié)合能力與受體結(jié)合能力 X射線衍射表明，射線衍射表明， 1,4二氫吡啶環(huán)二氫吡啶環(huán) 為船式結(jié)構(gòu)，為船式結(jié)構(gòu)， 苯環(huán)上的鄰位或苯環(huán)上的鄰位或 間位取代基使苯間位取代基使苯 環(huán)同二氫吡啶環(huán)環(huán)同二氫吡啶環(huán) 呈垂直狀態(tài)，苯呈

6、垂直狀態(tài)，苯 環(huán)上的取代基與環(huán)上的取代基與 4位位H同側(cè)，同側(cè)， Company Logo 硝苯地平 NO2 NCH3H3C COOCH3H3COOC H Company Logo 尼群地平 NCH3H3C COOCH3CH3CH2OOC NO2 H Company Logo 尼莫地平 NCH3H3C COO(CH2)2OCH3(CH3)2CHOOC NO2 H Company Logo 尼索地平 NCH3H3C COOCH3(CH3)2CHCH2OOC NO2 H Company Logo 苯磺酸氨氯地平 NCH3H2NCH2CH2OCH2 COOCH3CH3CH2OOC Cl H SO3H

7、 Company Logo 非洛地平 NCH3H3C COOCH3CH3CH2OOC Cl Cl H Company Logo 拉西地平 NCH3H3C COOCH2CH3CH3CH2OOC COOC(CH3)3 H Company Logo 伊拉地平 H NCH3H3C COOCH3(CH3)2CHOOC N O N Company Logo 尼伐地平 H NCH3NC COOCH(CH3)2CH3OOC NO2 Company Logo 鹽酸尼卡地平 H NCH3H3C COO(CH2)2N(CH3)CH2C6H5CH3OOC NO2 HCl Company Logo Company Lo

8、go 與堿作用時(shí)與堿作用時(shí),1,4-位氫均可位氫均可 發(fā)生解離發(fā)生解離,形成形成p-共軛而共軛而 發(fā)生顏色變化發(fā)生顏色變化,利用該類反利用該類反 應(yīng)可鑒別本類藥物應(yīng)可鑒別本類藥物 遇光極不穩(wěn)定遇光極不穩(wěn)定,易發(fā)易發(fā) 生光化學(xué)歧化反應(yīng)生光化學(xué)歧化反應(yīng) Company Logo Company Logo Company Logo Company Logo Company Logo Company Logo Company Logo Company Logo Company Logo Company Logo Company Logo Company Logo Company Logo Compan

9、y Logo Company Logo Company Logo Company Logo Company Logo Company Logo Company Logo Company Logo Company Logo Company Logo Company Logo Company Logo 太辛苦了,能否看個(gè)電影呢? 好好 Company Logo 七、LC-MS/MS Company Logo v四極桿質(zhì)量分析器由四根帶有特定直流電 壓DC和射頻電壓RF的平行桿組成。相對的 兩組桿上分別加有電壓(DC+RF)和- (DC+RF)， 四級桿上的電壓變化時(shí)，通過 質(zhì)譜儀來過濾具有不同 m

10、/z 值的離子。 Company Logo 可使用概念模型來說明單四極桿質(zhì)譜儀的理論 樣品在外部 電離源中離 子化，生成 的所有離子 收集在漏斗 中。不同顏 色和大小的 球代表具有 不同 m/z 值 的不同離子。 四極桿質(zhì)量 過濾器用移 動(dòng)帶表示， 通過移動(dòng)帶 上不同大小 的孔（代表 不同的電壓 組合）過濾 離子，離子 從漏斗經(jīng)過 過濾器到達(dá) 檢測器。 當(dāng)帶（質(zhì)量分析器）移動(dòng)時(shí)，或桿上的電壓變化 時(shí)，通過質(zhì)譜儀來 過濾具有不同 m/z 值的離子 Company Logo 三重四極桿質(zhì)譜儀的工作原理模型 在此示例中，使用第一 級四極桿來選擇前級離 子，并將其發(fā)送到六級 桿碰 撞反應(yīng)池以進(jìn)行碎 裂

11、。然后通過第三級四 極桿來掃描碎片離子 （產(chǎn)物離子）。 Company Logo 具體機(jī)理就不具體機(jī)理就不 深入講解了深入講解了 Company Logo v總離子流色譜圖 v在GC-MS或LC-MS等方法中使用的一種色譜 圖。質(zhì)量分析器在可能出現(xiàn)的質(zhì)荷比范圍內(nèi) 以固定時(shí)間間隔重復(fù)地掃描，檢測系統(tǒng)就可 連續(xù)不斷的得到變化著的質(zhì)譜信號。計(jì)算機(jī) 一邊收集存儲，一邊將每次掃描的離子流求 和，獲得總離子流。 總離子流隨時(shí)間變化的 圖譜稱為總離子流色譜圖(TIC)。在TIC中， 縱坐標(biāo)表示收集存儲離子的電流總強(qiáng)度，橫 坐標(biāo)表示離子的生成時(shí)間或連續(xù)掃描的掃描 次數(shù)。 Company Logo 提取離子色譜

12、圖 vEIC是Extracted Ion Chromatogram，即提取 離子色譜圖，就是從TIC中提取的某個(gè)離子的 色譜圖；SIM是一種掃描模式，single ion monitor or select ion monitor。 Company Logo 質(zhì)譜定量時(shí),是以后面產(chǎn)生的碎片峰（子離子）定量, 但是這一子離子是由母離子在碰撞室產(chǎn)生的特征性碎 片，所以用MRM定量靈敏度會比用SIM定量好很多。 建立方法的步驟是：用一定溶度的標(biāo)準(zhǔn)品溶液（1- 10 ug/mL）Tune化合物的一級質(zhì)譜條件，找到母離子 的最佳質(zhì)譜條件，然后對母離子進(jìn)行打碎，優(yōu)化碰撞 能量，得到其特征性的子離子。最后利用該質(zhì)譜條件 和該母離子-子離子對進(jìn)行定量。 Company Logo 6.2.2 質(zhì)譜儀工作過程及基本原理 （1）將樣品由貯存器送入電離室。 （2）樣品被高能量（70100ev）的電子流沖擊。通常，首先被打 掉一個(gè)電子形成分子離子（母離子），若干分子離子在電子流的 沖擊下，可進(jìn)一步裂解成較小的子離子及中性碎片，其中正離子 被安裝在電離室的正電壓裝置排斥進(jìn)入加速室。（只要正離子的 壽命在105106s）。 Company Logo （3）加速室中有2000V的高壓電場，正離子在高壓電場的作用下得 到加速，然后進(jìn)入分離管。在加速室里，正離子所獲得的動(dòng)能應(yīng) 該等于加速電壓和離子電荷的乘積（