細菌學復習資料：細菌的感染與致病機制

1、第四章 細菌的感染與致病機制第一節(jié) 感染與致病1感染（infection）：微生物侵入宿主機體后，進行生長繁殖、與機體防御機制相互作用引起不同程度的病理過程。2致病菌或病原菌（pathogen）3非致病菌或非病原菌（nonpathogen）4正常菌群（normal flora）：正常人的體表和與外界相通的口腔、鼻咽腔、腸道、泌尿生殖道等腔道中都寄居著不同種類和數(shù)量的微生物。當人體免疫功能正常時，這些微生物對宿主無害，有些對人還有利。常居菌群（resident flora）：亦稱原籍菌（autochthonous flora），由相對固定的微生物組成，有規(guī)律地定居于特定部位，是宿主不可缺少的組成

2、部分。失調(diào)時可迅速重建。過路菌群（transient flora）：亦稱外籍菌（allochthonous flora），由非致病菌或機會致病菌組成，來自周圍環(huán)境或宿主其他生境，可在皮膚或黏膜上存留數(shù)小時、數(shù)天或數(shù)周。如宿主免疫功能損傷或常居菌群紊亂，過路菌可定植、繁殖和引起疾病。正常菌群生理作用1.生物拮抗：生物屏障、化學屏障、營養(yǎng)競爭2.營養(yǎng)作用：產(chǎn)營養(yǎng)，如大腸埃希菌產(chǎn)生的Vitamin B和K 3.免疫作用：促進免疫系統(tǒng)的正常發(fā)育4.排毒作用：雙歧桿菌5機會致病菌（opportunistic pathogen）機會致病性微生物（opportunistic pathogen）：有些微生物，

3、正常情況下不致病，只在特定情況下導致疾病 致病條件 定位轉(zhuǎn)移（translocation）：寄居部位的改變 宿主免疫功能低下 菌群失調(diào)（dysbacteriosis）：宿主某部位正常菌群中各菌種間的比例發(fā)生較大幅度變化而超出正常范圍的狀態(tài)。此時常引起二重感染（superinfection）或重疊感染。6微生態(tài)學（microecology）：研究正常微生物群的結構功能，以及與其宿主相互關系的學科微生物群、宿主與外部環(huán)境處于動態(tài)平衡時，稱為微生態(tài)平衡（microeubiosis）。正常微生物群之間及正常微生物群與其宿主之間的微生態(tài)平衡，在外界環(huán)境因素影響下，由生理性組合轉(zhuǎn)變?yōu)椴±硇越M合的狀態(tài)，稱為

4、微生態(tài)失調(diào)(microdysbiosis)。由于菌群失調(diào)導致的疾病稱菌群失調(diào)癥（dysbacteriosis）。第二節(jié) 致病機制細菌的致病性或病原性（pathogenicity）是指細菌能引起宿主感染致病的性能。是細菌的重要特性之一。各種病原菌致病性強弱程度不一，并可隨不同宿主而異。同一病原菌不同菌株的致病性也有差異。病原菌的致病機制與細菌的毒力強弱、侵入數(shù)量的多少以及侵入部位是否適當密切相關。 細菌能引起感染的能力稱為致病性（pathogenicity）或病原性。 (質(zhì)) 致病菌的致病性強弱程度稱為毒力（virulence），即致病性的強度(量)1細菌的毒力毒力（virulence）：病原菌

5、致病能力的強弱。毒力是量的概念，常用半數(shù)致死量（50% lethal dose， LD50）或半數(shù)感染量（50% infection dose， ID50）表示。感染致病步驟：I. Adhesion 粘附II. Penetration and spread 滲透和擴散III. Survival and propagation in the host 生存繁殖IV. Tissue injury 組織損傷細菌毒力的物質(zhì)基礎（毒力因子）由致病島(PAI)編碼l 侵襲力l 毒素1.1侵襲力（invasiveness）：致病菌突破宿主皮膚、黏膜生理屏障等免疫防御機制，進入機體定植、生長繁殖和擴散的能力。

6、 在感染早期或初始階段起關鍵作用。 細菌的侵襲力由菌體表面結構和侵襲性物質(zhì)組成。1.1.1菌體的表面結構1.1.1.1粘附素adhesin或黏附因子（adhesive factor）：大多數(shù)細菌表面具有有黏附作用的特殊結構及相關物質(zhì)，黏附是細菌與宿主細胞接觸、定植、引起感染的第一步。這些表層結構或組分稱為黏附因子或黏附素。菌毛黏附素：多存于G-菌，如志賀菌、淋病奈瑟菌等非菌毛黏附素：多存于G+菌，如A群鏈球菌脂磷壁酸；G-菌的外膜亦具有黏附作用。黏附素與宿主上皮細胞表面受體的相互作用具有高度特異性，從而決定感染的組織特異性。1.1.1.2莢膜與微莢膜等抗吞噬結構：M蛋白、Vi抗原、K抗原1.1

7、.1.3鞭毛：鞭毛運動利于黏附和定植，如幽門螺桿菌1.1.1.4細菌形成的生物被膜（bacterial biofilm）：由細菌、胞外多糖、藻酸鹽等多種成分組成，具有屏障作用，對抗菌藥物、消毒劑表現(xiàn)出更強的抗性，同時還可抵御機體免疫防御機制的清除。1.1.2. 侵襲性物質(zhì)1.1.2.1侵襲素（invasin）：致病菌與宿主細胞黏附后啟動侵襲過程，有的可直接由黏膜上皮細胞包裹而侵入；有的須經(jīng)一系列的信號轉(zhuǎn)導、細胞骨架重排等復雜過程才能進入宿主細胞；有的被吞噬細胞吞噬后，不被殺死，隨吞噬細胞轉(zhuǎn)移至淋巴液和血液，而擴散。1.1.2.2侵襲性酶類：如凝固酶、透明質(zhì)酸酶（透明質(zhì)酸）、鏈激酶（纖維蛋白）、

8、鏈道酶（DNA）等。1.1.3. 逃避宿主的防御機制1）抗吞噬和消化作用：莢膜和微莢膜具有抗吞噬作用；胞內(nèi)菌逃避免疫殺傷的機制包括：避免進入吞噬溶酶體、阻止吞噬體和溶酶體的融合、抑制吞噬溶酶體的酸化、產(chǎn)生過氧化氫酶和過氧化物歧化酶。2）產(chǎn)生IgA蛋白酶：淋病奈瑟菌3）抗原變異：淋病奈瑟菌的菌毛和外膜蛋白PII抗原的變異4）干擾補體活性：銅綠假單孢菌分泌的蛋白酶可滅活C3a、C5a等，抑制趨化作用。1.2毒素外毒素（exotoxin）多數(shù)革蘭陽性菌和少數(shù)革蘭陰性菌在生長繁殖過程中釋放到菌體外的蛋白質(zhì)。內(nèi)毒素（endotoxin）革蘭陰性菌細胞壁的脂多糖，菌體死亡崩解時游離出來1.2.1外毒素神經(jīng)

9、毒素細胞毒素腸毒素分子結構：1）A-B型毒素A：活性亞單位，毒性部分B：結合亞單位，免疫原性強 2）單肽鏈毒素（金葡菌a溶素）：損傷細胞膜1.2.2內(nèi)毒素的生物學作用：毒性作用相同由脂質(zhì)A決定(主要毒性部分)，免疫原性弱發(fā)熱反應 白細胞反應 內(nèi)毒素血癥與內(nèi)毒素休克彌漫性血管內(nèi)凝血2細菌侵入的數(shù)量病原菌侵入機體造成感染，要有足夠的數(shù)量。所需細菌的多少與該菌的毒力有關，毒力強，所需細菌數(shù)量少；毒力弱，所需細菌數(shù)量較大。也與機體免疫力有關3細菌侵入的部位細菌必須通過合適的部位侵入機體，才能造成感染。適當?shù)那秩氩课皇菢嫵筛腥镜闹匾h(huán)節(jié)。如破傷風梭菌的芽孢必須進入深部傷口才能感染。第三節(jié) 細菌感染的發(fā)生

10、與發(fā)展1傳染源 1.1外源性感染（exogenous infection）：病原體來源于宿主體外病人：是傳染病的主要來源帶菌者：攜帶有某些致病菌的健康人，傳染病恢復期仍排菌者（重要傳染源）病畜和帶菌動物：人畜共患病1.2內(nèi)源性感染來源于宿主體內(nèi)或體表，大多為正常菌群，少數(shù)為致病菌 內(nèi)源性感染已成為臨床細菌感染中的常見病，是細菌感染的新動向，也是醫(yī)院內(nèi)感染的常見現(xiàn)象之一。2傳播途徑經(jīng)黏膜感染：呼吸道（結核分枝桿菌、白喉棒狀桿菌等）消化道糞口途徑（沙門菌、志賀菌、霍亂弧菌）泌尿生殖道（大腸埃希菌、淋淋病奈瑟菌、梅毒螺旋體等）經(jīng)皮膚感染：如破傷風梭菌、致病性葡萄球菌 性接觸：如淋病奈瑟菌，性傳播疾病

11、（STD）多途徑感染：結核分枝桿菌、炭疽芽孢桿菌3感染的類型病原菌侵入機體與宿主免疫系統(tǒng)相互作用，兩者作用力量的對比及其變化，決定著感染的發(fā)生、發(fā)展與結局。不同的臨床感染類型：隱性感染、顯性感染、帶菌狀態(tài)3.1隱性感染（inapparent infection）：侵入的病菌毒力較弱、數(shù)量不多，機體的抗感染免疫力較強，感染后對機體損害較輕，不出現(xiàn)或出現(xiàn)不明顯的臨床癥狀。 特點：機體獲得足夠的特異免疫力，是傳染源。 3.2顯性感染（apparent infection）(傳染病)宿主細胞組織受到不同程度的損害，生理功能發(fā)生改變，并出現(xiàn)一系列的臨床癥狀和體征。根據(jù)感染部位不同分為： 1局部感染（lo

12、calized infection）: 癤、癰 2全身感染（systemic infection）：菌血癥（bacteremia）由局部侵入血流，但未在血流中生長繁殖，只是短暫的一過性或間斷性侵入血循環(huán) 傷寒（2次菌血癥）、立克次體（2次菌血癥）、螺旋體（梅毒、鉤端）、波浪熱（布魯菌病）。毒血癥（toxemia）只在機體局部生長繁殖，病菌不進入血循環(huán)，但其產(chǎn)生的外毒素入血白喉、破傷風、氣性壞疽內(nèi)毒素血癥（endotoxemia）革蘭陰性菌侵入血流，并在其中大量繁殖、崩解后釋放出大量內(nèi)毒素；也可由病灶內(nèi)大量革蘭陰性菌死亡、釋放的內(nèi)毒素入血所致 急性中毒性菌痢敗血癥（septicemia）致病菌侵

13、入血流后，在其中大量繁殖 鼠疫耶氏菌、炭疽芽胞桿菌、傷寒后期、膿毒血癥（pyemia）化膿性致病菌侵入血流后，在其中大量繁殖，并通過血流擴散至宿主的其他組織或器官，產(chǎn)生新的化膿性病灶。 金黃色葡萄球菌的膿毒血癥3.3帶菌狀態(tài)（carrier state）在感染后（隱性感染、顯性感染），病原菌未被完全清除，而繼續(xù)在體內(nèi)存留一段時間，并不斷被排出體外，即為帶菌狀態(tài)。處于帶菌狀態(tài)的人稱為帶菌者。帶菌者是重要的傳染源之一第四節(jié) 抗細菌感染免疫1固有免疫1.1屏障結構皮膚黏膜屏障：機械阻擋和排除、分泌殺菌物質(zhì)、正常菌群的拮抗作用血腦屏障：由軟腦膜、脈絡叢的毛細血管內(nèi)皮細胞和星形膠質(zhì)細胞組成胎盤屏障：由母

14、體子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒絨毛膜組成1.2吞噬細胞吞噬殺菌過程：游走（migration）識別：模式識別受體（pattern recognition receptor, PRR）：TLR、甘露糖受體、清道夫受體，識別病原相關分子模式（pathogen-associated molecular pattern, PAMP）吞入（ingestion）：內(nèi)體（endosome）、吞噬體（phagosome）殺滅吞噬細胞殺菌機制：l 氧非依賴性殺菌系統(tǒng)：溶酶體酶、酸性pH等l 氧依賴性殺菌系統(tǒng)：O2存在，產(chǎn)生活性氧中介物(reactive oxygen intermediate, ROI)，或通過MPO

15、系統(tǒng)殺菌l 氮依賴性殺菌系統(tǒng)：NO、NO2-、 NO3-吞噬作用的后果：完全吞噬和不完全吞噬1.3免疫分子補體：細胞毒作用、調(diào)理作用（C3b、C4b）、炎癥和趨化作用（C3a、C5a）細胞因子：IL-1、IL-6和TNF-a介導發(fā)熱和炎癥反應，IL-8趨化和激活中性粒細胞。急性期蛋白：LPS、IL-6等刺激肝細胞產(chǎn)生的一組血漿蛋白，包括CRP（C反應蛋白）、LBP（脂多糖結合蛋白）、MBL（甘露糖結合凝集素）發(fā)揮激活補體和調(diào)理吞噬的作用。2適應性免疫2.1黏膜免疫呼吸道、消化道和泌尿生殖道黏膜有MALT黏膜免疫的誘導部位：Peyers patches黏膜免疫的效應部位：上皮內(nèi)和LPM細胞：轉(zhuǎn)運

16、捕獲的抗原sIgA：1）阻止病原菌的黏附和定植 2）中和病原菌產(chǎn)生的毒素和侵襲性酶類2.2體液免疫(抗菌抗體調(diào)理素，抗外毒素抗體抗毒素)中和細菌外毒素：主要為IgG抗毒素調(diào)理吞噬：IgG、IgM調(diào)理素抑制病原體黏附：Ab與細菌表面結構結合激活補體：殺傷和溶解細菌，C3b的調(diào)理作用ADCC: NK細胞、巨噬細胞、中性粒細胞2.3細胞免疫某些胞外菌能激活CD4細胞和CD8細胞，產(chǎn)生CKs，輔助B細胞產(chǎn)生抗體。CD4+Th1：分泌細胞因子，并激活巨噬細胞的吞噬和殺菌功能。CTL：殺傷胞內(nèi)菌感染的靶細胞3抗胞外菌（extracellular bacteria）感染的免疫胞外菌：寄居于宿主細胞外的組織間隙、血液、淋巴液和組織液等體液中。胞外菌的致病機制：產(chǎn)生內(nèi)、外毒素引起炎癥反應，可有二三型的超敏反應主要免疫機制：中性粒細胞吞噬、殺滅，黏膜免疫和體液免疫4抗胞內(nèi)菌感染的免疫對人致病的兼性（facultative）胞內(nèi)菌：結核分枝桿菌、傷寒沙門菌、布魯菌、嗜肺軍團菌、產(chǎn)單核細胞李斯特菌等。專性(obligate)胞內(nèi)菌：只可活細胞，立克次體和衣原體