醫(yī)資源甲狀腺功能減退癥

1、 甲狀腺功能減退癥甲狀腺功能減退癥hypothyroidism 甲狀腺激素合成及分泌不足或甲狀腺激素合成及分泌不足或 組織不能很好利用甲狀腺激素組織不能很好利用甲狀腺激素 導(dǎo)致甲狀腺功能絕對(duì)或相對(duì)不足的全身性疾病導(dǎo)致甲狀腺功能絕對(duì)或相對(duì)不足的全身性疾病 人每日需要補(bǔ)充人每日需要補(bǔ)充100 g的甲狀腺素的甲狀腺素(T4) 合成這些合成這些T4所用的碘，即所用的碘，即 每日最低需碘量為每日最低需碘量為65 g 碘幾乎100%從胃腸道吸收,其中90%從尿排出,10%從糞便排泄. 正常碘攝入時(shí).每天尿碘濃度應(yīng)達(dá)到100g/L 碘超足量（MUI 201-300g/L）和碘過(guò)量（MUI 300g/L） 自

2、身免疫甲狀腺炎和甲減的患病率顯著增加， 促進(jìn)甲狀腺自身抗體陽(yáng)性人群發(fā)生甲減； 可以促進(jìn)亞臨床甲減發(fā)展為臨床甲減。 維持碘攝入量在尿碘100-200g/L安全范圍是防治甲減的基礎(chǔ)措施 對(duì)于有遺傳背景、甲狀腺自身抗體陽(yáng)性和亞臨床甲減的易感人群尤重要 理想碘攝入量： 青春期前兒童120g/d 青少年和成人150g/d 懷孕和哺乳期婦女200g/d 一一 甲狀腺激素的合成及調(diào)節(jié)甲狀腺激素的合成及調(diào)節(jié) 過(guò)多的活性碘, 占據(jù)過(guò)氧化物酶的功能鍵，抑制其活性 干擾酪氨酸的碘化 使甲狀腺激素的合成和釋放受損Wolff-chaikoff效應(yīng) 有潛在的致甲狀腺自身免疫現(xiàn)象 碘充足地區(qū)甲減多源于 自身免疫性疾病 1.

3、碘使甲狀腺組織成分的抗原性增強(qiáng) 2.碘與甲狀腺球蛋白結(jié)合,增加甲狀腺球 蛋白的免疫性, 3.碘刺激B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白. 碘引起甲狀腺功能減退的原因 酸酸 硫酸鹽硫酸鹽 葡萄糖醛葡萄糖醛 丙氨酸脫羧脫胺丙氨酸脫羧脫胺 D1 D3 3 5 3 5 Extrathyroidal Conversion Sites (Liver, kidney, Others) T3 T4 - I - T4 T3 T4 T3 Thyroid TSH Pituitary Hypothalamus T3 T4 TRH + - - - + TSH及TRH促進(jìn)T3和T4的合成 肝腎等1型5脫碘酶使T4脫碘產(chǎn)生T3 不論甲

4、狀腺或外周形成的T3均可反饋抑制垂體 T4到達(dá)垂體后可被垂體中2型5脫碘酶幾乎完全轉(zhuǎn)換成T3抑制垂體分泌 D1 D2 There are few reports about nuclear uptake of T3 - Mori et al. 2002 showed a cytoplasmic thyroid binding protein (CTBP) regulating nuclear and total T3 uptake T3發(fā)揮生理作用過(guò)先與血液中TBG分離，游離的T3通過(guò)細(xì)胞漿膜再與胞漿中的胞漿甲狀腺結(jié)合 蛋白CTBP 結(jié)合，再解離出的T3及尚未結(jié)合的T3通過(guò)核膜進(jìn)入細(xì)胞核與其受

5、體結(jié)合發(fā)生效應(yīng) Whickham 甲減發(fā)生與基線(xiàn)TSH及抗體有關(guān) N=912 隨訪20年 二 甲狀腺功能減退癥 基線(xiàn)時(shí): TSH2mU/L,甲減 抗體陽(yáng)性者發(fā)生率最高,并與滴度相關(guān). 追蹤20年觀察結(jié)果顯示:自發(fā)甲減的年發(fā)病率: 女性為3.50/00, 其中9%在10 開(kāi)始治療 TSH 5-10 每年篩查 分分 類(lèi)類(lèi) 根據(jù)病變發(fā)生部位 原發(fā)性甲減（甲狀腺本身病變）原發(fā)性甲減（甲狀腺本身病變） 占全部甲減的95%以上； 常見(jiàn)原因：自身免疫、甲狀腺手術(shù)或放射碘治療后 中樞性甲減（下丘腦和垂體病變）中樞性甲減（下丘腦和垂體病變） TSH或或TRH分泌減少所致；分泌減少所致； 常見(jiàn)原因：腫瘤、顱咽管瘤

6、常見(jiàn)原因：腫瘤、顱咽管瘤 局部放射或手術(shù)局部放射或手術(shù) 及分娩大出血及分娩大出血 甲狀腺激素抵抗綜合征甲狀腺激素抵抗綜合征-周?chē)约诇p周?chē)约诇p 根據(jù)甲狀腺功能減低的程度分類(lèi) 亞臨床甲減（亞臨床甲減（subclinical hypothyroidism） 臨床甲減（臨床甲減（overt hypothyroidism） 粘液性水腫粘液性水腫 根據(jù)發(fā)病年齡分類(lèi) 先天性甲減先天性甲減: 胎兒期或嬰兒期發(fā)病胎兒期或嬰兒期發(fā)病 嬰幼兒及兒童甲減嬰幼兒及兒童甲減 成人甲減成人甲減 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 女性中年以后發(fā)病多，起病隱襲。女性中年以后發(fā)病多，起病隱襲。 .缺乏特異癥狀易與衰老混淆缺乏特異癥狀易與衰老

7、混淆 代謝率減低癥狀代謝率減低癥狀未老先衰未老先衰 怕冷無(wú)汗，貪睡懶動(dòng)怕冷無(wú)汗，貪睡懶動(dòng), 食欲下降但體食欲下降但體 重增加重增加, 腹脹腹脹, 便秘便秘, ， 記憶力減退，反應(yīng)遲鈍記憶力減退，反應(yīng)遲鈍, 月經(jīng)量多月經(jīng)量多, 不孕不孕 關(guān)關(guān) 節(jié)疼痛節(jié)疼痛 溢乳溢乳 甲狀腺疾病家族史甲狀腺疾病家族史 及甲狀腺手術(shù)史及甲狀腺手術(shù)史 放射碘治療史、放射碘治療史、 Graves病病 橋本甲狀腺炎病史橋本甲狀腺炎病史 反應(yīng)遲鈍、表情呆滯、聲音嘶啞、聽(tīng)力障礙，毛發(fā)稀疏 干燥 粘液性水腫面容:蒼白、顏面和/或眼瞼浮腫、唇厚舌大、 有齒壓痕， 皮厚干粗、脫屑、手腳掌皮膚可呈姜黃色， 甲狀腺不大或輕中度腫大,較

8、韌不均勻,無(wú)壓痛 心率緩慢房室傳導(dǎo)阻滯 低體溫 跟腱反射時(shí)間延長(zhǎng)， 漿膜腔積液 心包積液 心力衰竭 蝶鞍增大易誤為垂體泌乳素瘤 體格檢查 甲減的診斷思路甲減的診斷思路 T4減低減低 TSH 原發(fā)和繼發(fā)性甲減的鑒別原發(fā)和繼發(fā)性甲減的鑒別 T4正常, TSH正常無(wú)甲減 T4 TSH原發(fā)甲減 T4 TSH正?；蚶^發(fā)甲減 T4 TSH 激素拮抗綜合征 腫瘤 甲減的實(shí)驗(yàn)室檢查 TSHFT4T3代償代償T3失代償失代償 亞臨床甲減僅有TSH增高 原發(fā)性甲減血清TSH增高，增高的水平與病情程度相關(guān) 成人TSH分泌有晝夜節(jié)律， 23：0002：00最高 自身免疫指標(biāo)自身免疫指標(biāo): TGAb; TPOAb. 多

9、呈強(qiáng)陽(yáng)性多呈強(qiáng)陽(yáng)性 TBAb;TBII 阻斷阻斷TSH作用作用 部分原發(fā)性甲減蝶鞍增大，血清泌乳素升高、需要與 垂體泌乳素瘤鑒別 心肌酶心肌酶 血脂異常血脂異常 貧血貧血 輕、中度正色素性貧血 蛋白尿蛋白尿 三甲減治療 左甲狀腺素鈉（左甲狀腺素鈉（L-T4）替代治療原則）替代治療原則 1. 青、中年: 起始50ug/d, 每間隔一個(gè)月左右上調(diào)25ug/d 50歲病程短無(wú)心臟病者開(kāi)始即可足量替代(1.6ug/公斤理想體重或0.8ug/lb/d) 一般女性: 75100ug/日 男性:100150ug/日治療初期，每間隔4-6周測(cè)定T4 及TSH 治療達(dá)標(biāo)后，需要每6-12個(gè)月復(fù)查一次 2 TSH

10、靶值0.5-2.5-3mU/l ，使FT4 水平略高 保持 T3正常 3. 老年人、有基礎(chǔ)心臟病者：起始劑量要小(12.525-50ug/d) 心電圖監(jiān)測(cè) 4-8周增加12.525ug/d 直到TSH正常老年人和年輕人達(dá)標(biāo)不同 4. 妊娠甲減應(yīng)繼續(xù)用藥, 孕期最后3個(gè)月需要量增加3050% 5甲腫區(qū)域妊娠婦女: L-T4+碘 從25-50g/天開(kāi)始，每1-2周增加25g，直到 達(dá)標(biāo) 口服T4鈉鹽 小腸上段吸收 ：吸收率80%左右，甲減不影響 吸收 吸收后99.97%與蛋白結(jié)合 : 2/3與TBG 1/3Transthyretine 少數(shù)為T(mén)BA 生物半衰期190h:每日組織更新10% 峰值2-

11、4h(高于基值1015%)維持6h T3升高慢,但保持穩(wěn)定 影響T4的吸收的因素 腸道吸收不良-氫氧化鋁、碳酸鈣、消膽胺、硫糖鋁、 硫酸亞鐵 加速L-T4的清除的藥物- 苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、雷米封、洛伐他汀、 胺碘酮、 TSH與甲狀腺素劑量與甲狀腺素劑量 L-T4劑量(ug/dl) TSH水平(mU/L) R=98 P0.01 Kabadi 1989 L-T4 Dose Correlations Santinl. F. et al. J Clin Endocrinol Metab 2005 Body Weight Lean Body Mass Fat Mass 年齡變老影響甲

12、狀腺功能 老人甲減常見(jiàn)，甲狀腺素劑量隨年齡增加而下降 老年濾泡細(xì)胞功能進(jìn)行性減退, 攝碘減少40-50% 激素 生物合成減少 因激素降解減低而平衡 T4半衰期-年 輕人6.9天 老人9.1天 TT3 FT3 TT4 FT4及TSH無(wú)變化 但TSH對(duì)TRH反應(yīng) 變低 老年人肌肉量（LBM）減少而所需T4劑量減少；但吸 收率下降又增加需要量 隨時(shí)間延長(zhǎng)病情發(fā)展常易合并其他疾病而減少劑量 現(xiàn)狀是治療不足和過(guò)量在老年人是相等的 老年人甲狀腺狀態(tài)與累計(jì)死亡率（老年人甲狀腺狀態(tài)與累計(jì)死亡率（3.71.4年）年） Gussekloo, J. et al. JAMA 2004:292:2591-2599. 低

13、FT4 正常FT4 累計(jì)死亡率在低累計(jì)死亡率在低TSH（4.8 ）組）組 4.8 Goal TSH in Hypothyroidism Young (age 26) vs. old (age 71) McDermott et al.Thyroid 2001 Survey of ATA members(n=162) 1234 Age 26 Age71 TSH 調(diào)查美國(guó)ATA會(huì)員治療甲減年輕人（平均26歲）和 老年人（平均71歲）替代治療達(dá)標(biāo)范圍分別是0-2及1-4 甲減治療經(jīng)驗(yàn) Variations in L-T4 Replacement with Different Causes of Hyp

14、othyroidism Gordon and Gordon,1999 Atrophic Thyroiditis (n=36) Hashimotos Thyroiditis (n=36) Gravess/p 131IRx (n=37) Thyroid Cancer (normal TSH) (n=36) Median Daily Dose (mcg/d) P0.001 for all comparisons 萎縮性甲狀腺炎最少，其次是GD術(shù)后及131碘治療后，甲狀腺癌用量最大橋本甲狀腺炎用量略少于甲狀腺癌 甲減不同原因平均每日L-T4 劑量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差別 Decreased Thyroxine

15、 Requirements in the Elderly: Effects of Other Illness Kabadi et al. 1987 Age Body Weight (kg) TSH L-T4 Dose (mcg/d) L-T4 Mcg/kg TSH on therapy Sick7258*4797*1.67*3.6 Healthy7167711442.153.0 * P20 Hypothyroid NTIS 14% 50%50%86% T4 T3 TSH DECREASED T3 PRODUCTION DECREASED TSH AND T4 PRODUCTION The Tw

16、o Major Nonthyroidal-Illness syndromes Time (days or weeks)Time (days or weeks) Decreased Serum Thyroxine- the More Serious Change Decreased Triiodothyronine Production in Nonthyroidal Illness:Is Treatment Indicated? Patients need not be very ill. This change may reduce protein catabolism,which is p

17、revented by replacement of triiodothyronine. No evidence of other benefit of replacement. Time (days or weeks) Decreased Thyroxine and Triiodothyronine Production in Nonthyroidal Illness: Is Treatment Indicated? Patients are usually very ill. No benefit of thyroxine therapy, and harm in one study. O

18、ne study of high-dose triiodothyronine-no benefit. Time (days or weeks) Thyroxine Therapy in Patients with Acute Renal Insufficiency ThyroxinePlacebo No. of patients2831 Serum creatinine(mg/dl)3.23.8 Base-line serum TSH(mU/L)0.91.1 Base-line serum free thyroxine(ng/dl)0.70.7 Base-line serum free tri

19、iodothyronine(ng/dl) 0.10.1 Required dialysis18(64%)15(48%) Recovery of normal renal function15(54%)20(64%) Mortality12(43%)4(13%) (Treatment was four doses of 150ug of thyroxine,given intravenously at 12-hour intervals.) Acker CG.et al. Kidney international 2000.57,293 D1 D3 3 5 3 5 Whickham 甲減發(fā)生與基

20、線(xiàn)TSH及抗體有關(guān) N=912 隨訪20年 二 甲狀腺功能減退癥 基線(xiàn)時(shí): TSH2mU/L,甲減 抗體陽(yáng)性者發(fā)生率最高,并與滴度相關(guān). 追蹤20年觀察結(jié)果顯示:自發(fā)甲減的年發(fā)病率: 女性為3.50/00, 其中9%在45歲被診斷, 51%在4564歲被診斷. 男性年發(fā)病率為0.6/1000. 患病率 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 女性中年以后發(fā)病多，起病隱襲。女性中年以后發(fā)病多，起病隱襲。 .缺乏特異癥狀易與衰老混淆缺乏特異癥狀易與衰老混淆 代謝率減低癥狀代謝率減低癥狀未老先衰未老先衰 怕冷無(wú)汗，貪睡懶動(dòng)怕冷無(wú)汗，貪睡懶動(dòng), 食欲下降但體食欲下降但體 重增加重增加, 腹脹腹脹, 便秘便秘, ， 記憶力減

21、退，反應(yīng)遲鈍記憶力減退，反應(yīng)遲鈍, 月經(jīng)量多月經(jīng)量多, 不孕不孕 關(guān)節(jié)疼痛關(guān)節(jié)疼痛 溢乳溢乳 甲狀腺疾病家族史甲狀腺疾病家族史 及甲狀腺手術(shù)史及甲狀腺手術(shù)史 放射碘治療史、放射碘治療史、 Graves 病病 橋本甲狀腺炎病史橋本甲狀腺炎病史 反應(yīng)遲鈍、表情呆滯、聲音嘶啞、聽(tīng)力障礙，毛發(fā)稀疏 干燥 粘液性水腫面容:蒼白、顏面和/或眼瞼浮腫、唇厚舌大、 有齒壓痕， 皮厚干粗、脫屑、手腳掌皮膚可呈姜黃色， 甲狀腺不大或輕中度腫大,較韌不均勻,無(wú)壓痛 心率緩慢房室傳導(dǎo)阻滯 低體溫 跟腱反射時(shí)間延長(zhǎng)， 漿膜腔積液 心包積液 心力衰竭 蝶鞍增大易誤為垂體泌乳素瘤 體格檢查 甲減的實(shí)驗(yàn)室檢查甲減的實(shí)驗(yàn)室檢查

22、 TSHFT4T3代償代償T3失代償失代償 亞臨床甲減僅有亞臨床甲減僅有TSH增高增高 原發(fā)性甲減血清原發(fā)性甲減血清TSH增高，增高的水平與病情程度相關(guān)增高，增高的水平與病情程度相關(guān) 成人成人TSH分泌有晝夜節(jié)律，分泌有晝夜節(jié)律， 23：0002：00最高最高 自身免疫指標(biāo)自身免疫指標(biāo): TGAb; TPOAb. 多呈強(qiáng)陽(yáng)性多呈強(qiáng)陽(yáng)性 TBAb;TBII 阻斷阻斷TSH作用作用 部分原發(fā)性甲減蝶鞍增大，血清泌乳素升高、需要與部分原發(fā)性甲減蝶鞍增大，血清泌乳素升高、需要與 垂體泌乳素瘤鑒別垂體泌乳素瘤鑒別 心肌酶心肌酶 血脂異常血脂異常 貧血貧血 輕、中度正色素性貧血輕、中度正色素性貧血 蛋白尿蛋白尿 Variations in L-T4 Replacement wit