共線生產(chǎn)風(fēng)險評估報告

1、.風(fēng)險評估報告風(fēng)險評估名稱綜合車間凍干生產(chǎn)線共線產(chǎn)品風(fēng)險評估參加人起草人/日期批準(zhǔn)人/日期.一、前言我公司綜合車間建于2009，為低污染和交叉污染的風(fēng)險，并根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝程及相應(yīng)潔凈級別要求，對廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備進(jìn)合設(shè)計、選型和布局，于20103月取得藥品gmp證書。本報告擬對生產(chǎn)共線產(chǎn)品安全進(jìn)風(fēng)險評估，以期對其生產(chǎn)安全風(fēng)險能正確認(rèn)識并采取低安全風(fēng)險預(yù)見的控制措施，使生產(chǎn)質(zhì)的風(fēng)險低到可以接受的水平。二、目的本報告是對公司多品種共線生產(chǎn)的安全性進(jìn)風(fēng)險管的報告，報告對多品種共線生產(chǎn)過程中可能產(chǎn)生混淆和交叉污染的風(fēng)險要素進(jìn)分析判定。對于每種風(fēng)險可能產(chǎn)生損害的嚴(yán)重（s）和危害的發(fā)生概（p

2、）進(jìn)估計。在某一風(fēng)險水平可接受時，提出低風(fēng)險預(yù)見的控制措施，以期將剩余風(fēng)險低到可以接受的水平。三、適用范圍本報告適用于綜合生產(chǎn)車間凍干線的產(chǎn)品生產(chǎn)四、引用資藥品生產(chǎn)質(zhì)管規(guī)范2010（國家食品藥品監(jiān)督管局）五、共線產(chǎn)品說明1、共線產(chǎn)品情況綜合車間凍干線1、注射用哌西鈉粉針線1、注射用美西鈉2、注射用哌西鈉他唑巴坦鈉8：12、注射用阿西鈉3、注射用哌西鈉他唑巴坦鈉4：13、注射用氨芐西鈉舒巴坦鈉4、注射用哌西鈉舒巴坦鈉4：1.4、注射用氨芐西鈉氯唑西鈉2、凍干線共線產(chǎn)品特性序號共線產(chǎn)品名稱.5、注射用替卡西鈉克維酸鉀共線產(chǎn)品性質(zhì)1注射用哌西鈉高致敏性化學(xué)藥品、-內(nèi)酰氨類。主要成分：哌西鈉、白色，無

3、臭極引濕、該品在水中或甲醇中極溶解，在無水乙醇中溶解，在丙酮中溶，隨溫升高溶解增加。2注射用哌西鈉高致敏性化學(xué)藥品、-內(nèi)酰氨類。他唑巴坦鈉8：1主要成分：1、哌西鈉：白色，無臭極引濕、該品在水中或甲醇中極溶解，在無水乙醇中溶解，在丙酮中溶，隨溫升高溶解增加。2、他唑巴坦鈉：白色，在水中溶，在乙醇、丙酮中溶解，隨溫升高溶解增加。3注射用哌西鈉高致敏性化學(xué)藥品、-內(nèi)酰氨類。他唑巴坦鈉4：1主要成分：1、哌西鈉：白色，無臭極引濕、該品在水中或甲醇中極溶解，在無水乙醇中溶解，在丙酮中溶，隨溫升高溶解增加。2、他唑巴坦鈉：白色，在水中溶，在乙醇、丙酮中溶解，隨溫升高溶解增加。4注射用哌西鈉主要成分：1、

4、哌西鈉：白色，無臭極引濕、該品在水舒巴坦鈉4：1中或甲醇中極溶解，在無水乙醇中溶解，在丙酮中溶，隨溫升高溶解增加。2、舒巴坦鈉：白色，微有特臭、在水中溶，本甲醇中溶，.隨溫升高溶解增加。3、共線產(chǎn)品生產(chǎn)工藝及預(yù)期用途序號共線產(chǎn)品名稱共線產(chǎn)品生產(chǎn)工藝1注射用哌西鈉非最終滅菌產(chǎn)品，原輔：哌西、碳酸氫鈉、活性炭肌注、靜注2注射用哌西鈉非最終滅菌產(chǎn)品，原輔：哌西、他唑巴坦、碳酸氫鈉、他唑巴坦鈉8：1活性炭肌注、靜注3注射用哌西鈉非最終滅菌產(chǎn)品，原輔：哌西鈉、他唑巴坦鈉、碳酸他唑巴坦鈉4：1氫鈉、活性炭肌注、靜注4注射用哌西鈉非最終滅菌產(chǎn)品，原輔：哌西鈉、舒巴坦鈉、碳酸氫舒巴坦鈉4：1鈉、活性炭肌注、靜

5、注4、公司廠房、公用設(shè)施、設(shè)備及防污染與交叉污染情況說明本公司生產(chǎn)廠房綜合車間，車間為封閉式廠房，室內(nèi)墻和吊頂采用表面光、清洗的彩鋼板防火材，為青霉素專用生產(chǎn)車間。內(nèi)設(shè)的兩條生產(chǎn)線，分別為凍干粉針劑生產(chǎn)線和粉針劑生產(chǎn)線，所有產(chǎn)品均為青霉素類?？照{(diào)系統(tǒng)兩條生產(chǎn)線，共有5條hvac系統(tǒng)，相互獨的送風(fēng)系統(tǒng)，每條系統(tǒng)均有一臺獨的中央空調(diào)箱，初、中效過濾器采用聯(lián)袋式無紡布過濾袋?；仫L(fēng)與進(jìn)風(fēng)混合開初效前，用止回閥防止新風(fēng)倒灌，在空調(diào)箱中，新風(fēng)和回風(fēng)一起經(jīng)初級過濾后，經(jīng)溫濕調(diào)節(jié)，最后經(jīng)中效過濾后，由風(fēng)管送至每個房間獨的高效送風(fēng)口，為生產(chǎn)區(qū)提供凈化空氣。其中凍干生產(chǎn)線有組空氣凈化系統(tǒng)：jk1-1，額定風(fēng)310

6、00m3/h，為凍干十萬級與萬級有.菌區(qū)域提供凈化空氣；jk1-2，額定風(fēng)28000m3/h，為凍干萬級無菌區(qū)域提供凈化空氣；jk2-1額定風(fēng)30000m3/h，為粉針十萬級與萬級有菌區(qū)域提供凈化空氣；jk2-3額定風(fēng)3500m3/h，為粉針萬級無菌區(qū)域（分裝室）提供凈化空氣；jk2-2額定風(fēng)30000m3/h，為粉針萬級無菌區(qū)域（混合、稱、輔助等）提供凈化空氣新風(fēng)風(fēng)口位于本綜合車間南側(cè)，凍干線排風(fēng)位于廠房東側(cè)，粉針線排風(fēng)位于廠房西側(cè)，排風(fēng)均經(jīng)過naoh及高效過濾排放；各生產(chǎn)線、空調(diào)系統(tǒng)互干擾。純化水系統(tǒng)采用一級反滲透二級反滲透，產(chǎn)水為5噸/小時。原水經(jīng)砂濾、活性炭過濾、保安過濾、一級反滲透、

7、二級反滲透后進(jìn)入貯罐。貯罐中的純化水再經(jīng)紫外燈消毒后送入循環(huán)管道，循環(huán)管道分別分為c1支（凍干）、c2支（粉針）與c3（在線清洗支）。貯罐和循環(huán)管道均采用內(nèi)壁拋光的316l銹鋼，貯罐的通氣口安裝0.22m的疏水性除菌濾器。純化水儲罐和輸送管道定期用純蒸汽消毒，炭濾器定期用巴氏消毒。注射用水采用純化水為原水，經(jīng)過效蒸餾水機(jī)蒸餾，產(chǎn)水為1噸/小時。注射用水循環(huán)管道分別分為z1支（凍干）、z2支（粉針）與z3（在線清洗支）。貯罐和循環(huán)管道均采用內(nèi)壁拋光的316l銹鋼，貯罐的通氣口安裝0.22m的疏水性除菌濾器。注射用水采用70以上循環(huán)，80以上保溫，儲罐和輸送管道定期用純蒸汽消毒。壓縮空氣為采用：空

8、氣桿空壓機(jī)卻儲氣罐油水分離器干機(jī)f178ig常規(guī)保護(hù)過濾器f178ih密過濾器f178ia活性炭過濾器各壓縮空氣使用崗位0.22聚四氟過濾使用點。進(jìn)入潔凈車間的管道采用304銹鋼。凍干線共用的生產(chǎn)設(shè)備主要有洗瓶機(jī)、隧道、配制系統(tǒng)、無菌過濾系統(tǒng)、灌裝機(jī)、軋蓋機(jī)、包裝貼標(biāo)機(jī)。車間工藝程布局基本合，人、物分開，生產(chǎn)工序按工藝要求劃分為一般生產(chǎn)區(qū)、十萬級潔凈區(qū)（洗瓶），萬級有菌區(qū)（配、軋蓋、容器具清洗、輔助），萬級無菌區(qū)（無菌灌裝），各自有相應(yīng)的衣室、衛(wèi)生通道、緩沖區(qū)。為防止藥品的交叉污染和混淆，車間每一操.作間及生產(chǎn)用設(shè)備、容器均有能夠指明正在生產(chǎn)的產(chǎn)品或物的名稱、批號及數(shù)等的狀態(tài)標(biāo)志。生產(chǎn)用的設(shè)備

9、、容器、輸送藥液的管道等用后均即按規(guī)定進(jìn)清潔。各生產(chǎn)操作嚴(yán)格依照公司管規(guī)定和崗位操作法執(zhí)，有防止物混淆、交叉污染的檢查和措施。車間生產(chǎn)采用的是階段性生產(chǎn)，一個品種生產(chǎn)結(jié)束清場合格后才生產(chǎn)另外的品種，避免混淆的發(fā)生。車間按生產(chǎn)區(qū)域環(huán)境、個人、設(shè)備工具、物的衛(wèi)生要求，建有清潔衛(wèi)生制及清潔規(guī)程，定期檢查并記錄。質(zhì)管部派專職質(zhì)監(jiān)員（qa）到車間代表質(zhì)管部使質(zhì)監(jiān)督管的職權(quán)，對藥品生產(chǎn)的全過程實質(zhì)監(jiān)控，各工序配備兼職質(zhì)檢員對進(jìn)入工序的原輔、進(jìn)入下道工序的中間產(chǎn)品、半成品進(jìn)質(zhì)監(jiān)督，管監(jiān)督層次清晰，能夠保證生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)。品、半成品進(jìn)質(zhì)監(jiān)督，管監(jiān)督層次清晰，能夠保證生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)。、多品種共線生產(chǎn)風(fēng)險識別（1）4個品

10、種均為青霉素類凍干制劑，功能主治相近，基本工藝程相同，因此確定產(chǎn)品共線的可性。（2）沿工藝線，產(chǎn)品的共線生產(chǎn)從配制開始，配制罐、配制管等為產(chǎn)品共用，存在殘超標(biāo)風(fēng)險；洗瓶階段有10ml、20ml、30ml三種規(guī)格西瓶，存在清場徹底同規(guī)格相混的風(fēng)險；貯液桶、管、陶瓷泵、分液器、灌裝針等器具共用，存在殘超標(biāo)風(fēng)險；膠為同一規(guī)格，經(jīng)超聲波清洗、注射用水漂洗后送滅菌烘干箱中滅菌干燥后使用，暫無因共線生產(chǎn)導(dǎo)致的風(fēng)險；軋蓋過程中產(chǎn)生的鋁屑造成產(chǎn)品污染子的風(fēng)險；燈檢存在清場徹底混批的風(fēng)險；包裝存在清場徹底混批的風(fēng)險。七、風(fēng)險分析根據(jù)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝，我們對車間生產(chǎn)可能出現(xiàn)的導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)風(fēng)險進(jìn)分析，認(rèn)為多品種共線產(chǎn)品引

11、起的交叉污染主要存在可以從以下幾個方面分析：.1、多品種共用生產(chǎn)廠房情況：廠房從設(shè)計上于清潔、維護(hù)、保養(yǎng)；符合特殊藥品生產(chǎn)要求2、工藝布局、人、物情況：工藝布局設(shè)計合；人、物分開，各操作區(qū)域能得到有效控制。3、共用設(shè)備清潔徹底，及清潔的有效性：洗瓶機(jī)：將西瓶用超聲波清洗后，用注射用水和壓縮空氣交替沖洗，再送入隧道烘箱中經(jīng)一定溫滅菌一定時間送入分裝區(qū)使用。接觸產(chǎn)品，交叉污染的風(fēng)險可以接受。規(guī)格同，瓶大、小同，清場辨識。膠清洗滅菌：膠經(jīng)超聲波清洗、注射用水漂洗后送滅菌烘干箱中滅菌干燥，送入分裝區(qū)使用。接觸產(chǎn)品，交叉污染的風(fēng)險可以接受。稱：分別按指稱原輔。在稱過程可能存在交叉污染的風(fēng)險配：同產(chǎn)品共用

12、設(shè)備，因清潔徹底風(fēng)險較大。無菌過濾：濾芯專用，濾殼、管產(chǎn)品共用，因清潔徹底風(fēng)險較大。灌裝：貯液桶、管、陶瓷泵產(chǎn)品共用，因清潔徹底風(fēng)險較大。軋蓋：軋蓋過程中產(chǎn)生的鋁屑造成產(chǎn)品污染子的風(fēng)險。燈檢：人工目檢，獨生產(chǎn)線，產(chǎn)品已密閉，產(chǎn)生交叉污染的風(fēng)險可以接受。包裝：一條獨包裝生產(chǎn)線，qa清場檢查，產(chǎn)生混淆的風(fēng)險可以接受。4、物管狀態(tài)：從物在貯存、使用、加工過程中因物管及可能產(chǎn)生污染與交叉污染的風(fēng)險。七、風(fēng)險等級評估方法（fmea）說明1、進(jìn)風(fēng)險評估所用的方法遵循fmea技術(shù)（失效模式與影響分析），它包括以下幾點：1.1風(fēng)險確認(rèn)：可能影響產(chǎn)品質(zhì)、產(chǎn)、工藝操作或數(shù)據(jù)完整性的風(fēng)險。1.2風(fēng)險判定：包括評估先

13、前確認(rèn)風(fēng)險的后果，其基礎(chǔ)建在嚴(yán)重程、可能性及可檢測性上。.1.3嚴(yán)重程（s）：測定風(fēng)險的潛在后果，主要針對可能危害產(chǎn)品質(zhì)、病患健康及數(shù)據(jù)完整性的影響。嚴(yán)重程分為四個等級，如下：嚴(yán)重程（s）描述直接影響產(chǎn)品質(zhì)要素或工藝與質(zhì)數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可關(guān)鍵（4）跟蹤性。此風(fēng)險可導(dǎo)致產(chǎn)品能使用。直接影響gmp原則，危害生產(chǎn)廠區(qū)活動。直接影響產(chǎn)品質(zhì)要素或工藝與質(zhì)數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可高（3）跟蹤性。此風(fēng)險可導(dǎo)致產(chǎn)品召回或退回。未能符合一些gmp原則，可能引起檢查或?qū)徲嬛挟a(chǎn)生偏差。盡管存在對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)的相關(guān)影響，但仍間接影響產(chǎn)品質(zhì)要中（2）素或工藝與質(zhì)數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風(fēng)險可能造成資源的極

14、費或?qū)ζ髽I(yè)形象產(chǎn)生較壞影響。盡管此類風(fēng)險對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)產(chǎn)生最終影響，但對產(chǎn)品質(zhì)要素低（1）或工藝與質(zhì)數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性仍產(chǎn)生較小影響。1.4可能性程（p）：測定風(fēng)險產(chǎn)生的可能性。根據(jù)積的經(jīng)驗、工藝/操作復(fù)雜性知識或小組提供的其他目標(biāo)數(shù)據(jù)，可獲得可能性的數(shù)值。為建統(tǒng)一基線，建以下等級：可能性（p）極高（4）高（3）中（2）低（1）描述極發(fā)生，如：復(fù)雜手工操作中的人為失誤。偶爾發(fā)生，如：簡單手工操作中因習(xí)慣造成的人為失誤。很少發(fā)生，如：需要初始配置或調(diào)整的自動化操作失敗。發(fā)生可能性極低，如：標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備進(jìn)的自動化操作失敗。1.5可檢測性（d）：在潛在風(fēng)險造成危害前，檢測發(fā)現(xiàn)的可能性，定義如下

15、：可檢測性（d）描述.極低（4）低（3）中（2）高（1）.存在能夠檢測到錯誤的機(jī)制通過周期性手動控制可檢測到錯誤通過應(yīng)用于每批的常規(guī)手動控制或分析可檢測到錯誤自動控制裝置到位，監(jiān)測錯誤（：警報）或錯誤明顯（：錯誤導(dǎo)致能繼續(xù)進(jìn)入下一階段工藝）1.6rpn（定分級值）計算，將各同因素相乘：嚴(yán)重程、可能性及可檢測性，可獲得風(fēng)險系數(shù)（rpn=s*p*d）高風(fēng)險水平：rpn16或嚴(yán)重程=4由嚴(yán)重程為4導(dǎo)致的高風(fēng)險水平，必須將其低至rpn最大=8。中等風(fēng)險水平：16rpn8低風(fēng)險水平：rpn7.八、風(fēng)險評估1、工藝布局、人、物序步驟/操可能的事s可能原因p現(xiàn)有的控制措施d起始建議采取的號作單元件rpn1廠

16、房從設(shè)計廠房墻壁有2設(shè)計缺陷1工程部按廠房維護(hù)24工程部按廠上于清縫，屋頂、樓自然災(zāi)害保養(yǎng)程序進(jìn)維護(hù)養(yǎng)程序進(jìn)維潔、消毒、維護(hù)、保養(yǎng)；面水等；燈具、管道口、風(fēng)口出現(xiàn)密封性好保養(yǎng)；軋蓋區(qū)鋁屑廠房交叉污染2設(shè)計缺陷1軋蓋區(qū)與潔凈走24軋蓋區(qū)與潔污染環(huán)境有緩沖控制，對軋緩沖控制，蓋間與走保持正走保持正壓壓，分別在緩沖區(qū)緩沖區(qū)兩側(cè)兩側(cè)安裝壓差計，計，控制氣控制氣向稱間的設(shè)稱間保持相對負(fù)產(chǎn)品交叉污染3設(shè)計缺陷216稱間保持相計于防壓，上抽式吸塵，上抽式吸塵止交叉污吸塵器一直處于開直處于開啟染；啟狀態(tài)，活性炭與炭與原輔進(jìn)原輔進(jìn)物隔隔斷，分別斷，分別在抽風(fēng)兩個罩下稱罩下稱2未經(jīng)授權(quán)人廠房、產(chǎn)品污人工控制，4設(shè)

17、計缺陷114檢查車間的員進(jìn)入車間染進(jìn)入車間有批準(zhǔn)并記錄及人.人員未進(jìn)廠房、產(chǎn)品污4條合sop2設(shè)計上只有經(jīng)過18檢查車間的正確的衣染培訓(xùn)當(dāng)衣才能進(jìn)入及人；進(jìn)入車間或sop到位檢查衛(wèi)生衣進(jìn)入另一洗手及消毒設(shè)施到經(jīng)過衣確認(rèn)同級別生產(chǎn)位培養(yǎng)基灌裝區(qū)人向在廠房、產(chǎn)品污4設(shè)計控制衣室為氣鎖218衣室在人向進(jìn)出時在共染當(dāng)，符合sop到位檢查sop（衛(wèi)用區(qū)域交叉sop非預(yù)期物物包裝的污培訓(xùn)到位設(shè)計上只有經(jīng)過過34128檢查車間的進(jìn)入車間染導(dǎo)致產(chǎn)品污符合sop清潔消毒、滅菌才及物；物進(jìn)入車染能進(jìn)入車間；檢查進(jìn)入潔間前的清潔物進(jìn)入控制；遞消毒記錄空間足sop到位；無菌區(qū)的滅檢查衛(wèi)生s位發(fā)、稱產(chǎn)品交叉污染4符合s

18、op1發(fā)、稱時雙人14發(fā)、稱時雙錯誤培訓(xùn)到位復(fù)核；核；qa檢查2、共用設(shè)備清潔及清潔有效性序步驟/操可能的事s可能原因p現(xiàn)有的控制措施d起始建議采取的號作單元件rpn1配制罐清潔產(chǎn)品交叉污染4符合sop2在線cip216引入新產(chǎn)品徹底培訓(xùn)到位經(jīng)過清潔驗證驗證sop到位清潔后增加狀態(tài)標(biāo)識明確檢查.qa清潔后檢查加強(qiáng)人員培2管道、過濾產(chǎn)品交叉污染4符合sop1濾芯品種專用28引入新產(chǎn)品系統(tǒng)清潔培訓(xùn)到位經(jīng)過清潔驗證驗證徹底sop到位清潔后增加狀態(tài)標(biāo)識明確檢查qa清潔后檢查加強(qiáng)人員培3灌裝機(jī)及灌產(chǎn)品交叉污染4符合sop經(jīng)過清潔驗證2216引入新產(chǎn)品裝硅膠管等培訓(xùn)到位sop到位驗證容器具清潔狀態(tài)標(biāo)識明確清潔后增加徹底qa清潔后檢查檢查加強(qiáng)人員培清潔方法的4產(chǎn)品交叉污染3人員變、人人員必須經(jīng)培訓(xùn)合216人員必須