卵巢癌化學(xué)藥物治療新進(jìn)展

1、流行病學(xué)調(diào)查 1.Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2007. CA Cancer J Clin. 2007;57:4366. 2.American Cancer Society. Cancer facts and figures 2007. Atlanta (GA): ACS; 2007. Available at:/downloads/STT/CAFF2007P WSecured.pdf.Retrieved August 22, 2007. 流行病學(xué)調(diào)查 患者1-年，5-年及10

2、-年生存率分別為76%，45%及38% 診斷時病灶處于原位(localized stage)的患者，5-年生存率為 93%，但僅有19%患者診斷時處于此期 診斷時病灶存在區(qū)域或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，5-年生存率分別為 69%及30% 【2】 2.American Cancer Society. Cancer facts and figures 2007. Atlanta (GA): ACS; 2007. Available at:/downloads/STT/CAFF2007P WSecured.pdf.Retrieved August 22, 2007. E

3、OC的診斷 EOC的診斷腫瘤標(biāo)志物 3.Schummer M, Ng WV, Bumgarner RE, et al. Comparative hybridization of an array of 21,500 ovarian cDNAs for the discovery of genes overexpressed in ovarian carcinomas. Gene. 1999;238:375-385. EOC的診斷 候選腫瘤標(biāo)志物 HE4 (WFDC2) 【4】 l檢測晚期卵巢癌的敏感性 (sensitivity)與 CA125相當(dāng) l檢測早期卵巢癌的特異性 (specifict

4、y) 明顯高 于CA125 4.Hellstrom I, Raycraft J, Hayden-Ledbetter M, et al. The HE4 (WFDC2) protein is a biomarker for ovarian carcinoma. Cancer Res. 2003;63:3695-3700. OC tissue EOC的治療原則 EOC的治療原則 手術(shù)治療是EOC最有效的治療手段之一 v根據(jù)其目的分為3類：診斷性手術(shù)、治療性手術(shù)以及 姑息性手術(shù) v根據(jù)腫瘤的組織學(xué)類型、臨床分期以及患者的一般 情況采取相應(yīng)的手術(shù)方式 化療是EOC重要的輔助治療手段之一，手術(shù)聯(lián)合術(shù)后

5、化療可以使部分晚期卵巢癌患者達(dá)到完全緩解，長期 無瘤生存 化學(xué)藥物治療 Single-agent therapy Combination chemotherapy Intraperitoneal therapy Biologic agents Immunotherapy Melphalan Chlorambucil Cyclophosphamide Paclitaxel+Carboplatin Paclitaxel+Cisplatin Cisplatin+Cyclophosphamide 干擾素 細(xì)胞因子 單抗 疫苗 化學(xué)藥物治療發(fā)展史 化學(xué)藥物治療適應(yīng)征 為了提高抗癌化學(xué)治療的療效，多采用聯(lián)

6、合化療代替過去的單藥治 療 每種腫瘤在臨床的最佳方案，一般只有45種，不超過10種 聯(lián)合化療的目的：在其毒性能為機體所耐受的條件下,盡可能加強對 腫瘤細(xì)胞的殺滅，爭取達(dá)到CR，有希望獲得根治（高效低毒） 確定聯(lián)合化療方案的原則：是選擇對某種腫瘤較敏感的幾種單藥組 合為聯(lián)合方案，一般包括兩類以上作用機制不同的藥物，并要求所 用各藥毒性不相重復(fù)。 還應(yīng)考慮：細(xì)胞增殖周期，藥物作用的生物化學(xué)原理、藥動學(xué)等 化學(xué)藥物治療理想的化療方案 化學(xué)藥物治療 聯(lián)合化療原則 l 只有當(dāng)單藥治療同一腫瘤 能獲得部分療效時才可用 于聯(lián)合化療 優(yōu)先考慮能使部分患者獲 得完全緩解的藥物 l 當(dāng)同類藥物中有幾種藥物 可以選

7、擇且療效相同時， 應(yīng)遵循其毒性不與聯(lián)合化 療中其他藥物的毒性疊加 的原則加以選擇 l 選擇藥物的最佳劑量和 用法 l 聯(lián)合化療應(yīng)定期實施，因 為延長周期間歇時間會降 低劑量強度，在最敏感的 正常組織（骨髓）得以恢 復(fù)的前提下，應(yīng)盡可能縮 短周期間隔時間 各期EOC化療方案 FIGOIII *GOG = Gynecologic Oncology Group 對I期(IA期和IB期)低分級，低風(fēng)險的EOC患者不建議作 輔助化療【5】 對I期高分級高風(fēng)險的EOC患者, GOG建議患者接受輔 助化療【6】 推薦早期(FIGO I-IIA)卵巢癌患者采用含卡鉑(AUC*為5- 7.5)的化療方案。若方案

8、中卡鉑AUC6，須與紫杉醇聯(lián) 用【7】 *AUCCalvert公式計算曲線下面積 5.Hreshchyshyn MM, Park RC, Blessing JA, et al. The role of adjuvant therapy in Stage I ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol. 1980;138:139-145. 6.Aletti GD, Gallenberg MM, Cliby WA, et al.Current management strategies for ovarian cancer.Mayo Clin Proc. 2007 Ju

9、n;82(6):751-70. 7.du Bois A, Quinn M, Thigpen T, et al. 2004 consensus statements on the management of ovarian cancer: final document of the 3rd International Gynecologic Cancer Intergroup Ovarian Cancer Consensus Conference (GCIG OCCC 2004). Ann Oncol. 2005;16(suppl 8):viii7-viii12. 各期EOC化療方案 FIGOI

10、II GOG Protocol 157 Treatment SchedulesGOG Protocol 157 Treatment Schedules 3 cycles (standard) arm6 cycles arm IV administration of paclitaxel,175 mg/m2 by 3 h infusion IV administration of paclitaxel,175 mg/m2 by 3 h infusion plusplusplusplus IV administration of carboplatin, AUC 7.5 by infusion o

11、ver 30 min every 3 week IV administration of carboplatin, AUC 7.5 by infusion over 30 min every 3 week 4 GOG157對457名早期 (I期和II期) 高風(fēng)險EOC患者進(jìn)行PC方案3療程治療 和6療程治療的比較研究【8】 8.Bell J, Brady MF, Young RC, et al. Randomized phase III trial of three versus six cycles of adjuvant carboplatin and paclitaxel in earl

12、y stage epithelial ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol. 2006 Sep;102:432-439. Epub 2006 Jul 24. 3 cycles V.S. 6 cycles 5-年生存率分別為： 81%和83%，P0.94 (RR=1.02, 95%CI=0.662-1.57) 5-年復(fù)發(fā)率分別為： 25.4%和20.1%，P0.18 (RR=0.761, 95%CI=0.512-1.13) 3療程組副反應(yīng)輕 P6，須與紫杉醇聯(lián)用 7.du Bois A, Quin

13、n M, Thigpen T, et al. 2004 consensus statements on the management of ovarian cancer: final document of the 3rd International Gynecologic Cancer Intergroup Ovarian Cancer Consensus Conference (GCIG OCCC 2004). Ann Oncol. 2005;16(suppl 8):viii7-viii12. 各期EOC化療方案 Advanced 4 GOG0182-ICON*5: 5-arm phase

14、 III randomized trial of paclitaxel (P) and carboplatin (C) vs combination with gemcitabine (G), PEGliposomal doxorubicin (D), or topotecan (T) in patients (pts) with advancedstage epithelial ovarian (EOC) or primary peritoneal (PPC) carcinoma 【9】 結(jié)論 聯(lián)合使用第三種化療藥不能提高患者腫瘤無進(jìn)展生存率 (progression-free surviv

15、al rate) 患者的疾病呈進(jìn)展趨勢 9.Bookman MA. GOG0182-ICON5: 5-arm phase III randomized trial of paclitaxel (P) and carboplatin (C) vs combination with gemcitabine (G), PEGliposomal doxorubicin (D), or topotecan (T) in patients (pts) with advancedstage epithelial ovarian (EOC) or primary peritoneal (PPC) carcin

16、oma abstract. J Clin Oncol. 2006;24(18S, suppl):5002. *ICON=International Collaborative Ovarian Neoplasm 腹腔化療概況 腹腔化療的優(yōu)點： 腫瘤局部的藥物濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于靜脈化療所能達(dá)到的 安全劑量范圍內(nèi)的藥物濃度 對腫瘤的滲透和殺傷力強，同時降低了靜脈化療的 毒副作用 治療卵巢癌的新研究方向 10.Laurie E, Thomas KO, Janice K, et al. Intraperitoneal Chemotherapy in the First- line Treatment of W

17、omen With Stage III Epithelial Ovarian Cancer A Systematic Review With Metaanalyses. Cancer. 2007;109(4):692-702 1990s至今， 腹腔化療治 療EOC的 文獻(xiàn)共8篇， 其中大型隨 機研究3項 研究結(jié)果提示 IP化療將具 有良好的應(yīng) 用前景 腹腔化療 研究現(xiàn)狀 Trials Treatments Schedule Outcomes IV armIP arm Alberts DS. et al. 【11】 (GOG 104) IV cisplatin, 100 mg/m2 IV cyc

18、lophosphamide, 600 mg/m2 IP cisplatin, 100 mg/m2 IV cyclophosphamide, 600 mg/m2 Survival of 41 vs 49 months for the IP arm Markman M. et al. 【12】 (GOG 114) IV paclitaxel,135 mg/m2 IV cisplatin, 75 mg/m2 every 3 week 6 cycles IV carboplatin, AUC 9, twice IV paclitaxel,135 mg/m2 IP cisplatin at 100 mg

19、/m2 every 3 week 6 cycles Overall survival was 52.5 vs 63.2 months for the IP arm Armstrong DK. et al. 【13】 (GOG 172) IV paclitaxel,135 mg/m2, 24h IV cisplatin, 75 mg/m2 every 3 week 6 cycles IV paclitaxel,135 mg/m2, 24h IP cisplatin, 100 mg/m2, D2 IP paclitaxel, 60 mg/m2, D8 every 3 week 6 cycles M

20、edian progression-free survival was 18.3 vs 23.8 months for the IP arm Median overall survival was 49.7 vs 65.6 months for the IP arm 11.Alberts DS, Liu PY, Hannigan EV, et al. Intraperitoneal cisplatin plus intravenous cyclophosphamide versus intravenous cisplatin plus intravenous cyclophosphamide

21、for stage III ovarian cancer. N Engl J Med. 1996;335:1950-1955. 12.Markman M, Bundy BN, Alberts DS, et al. Phase III trial of standarddose intravenous cisplatin plus paclitaxel versus moderately high-dose carboplatin followed by intravenous paclitaxel and intraperitoneal cisplatin in small-volume st

22、age III ovarian carcinoma: an intergroup study of the Gynecologic Oncology Group, Southwestern Oncology Group, and Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol. 2001;19:1001-1007. 腹腔化療 研究現(xiàn)狀 IP化療副作用、患者依從性及患者生活質(zhì)量 在Armstrong DK. et al.【13】(GOG 172)研究中，IV/IP組 化療副作用嚴(yán)重?；颊叱霈F(xiàn)疼痛、乏力、骨髓抑制、胃 腸道及神經(jīng)毒性 病人依從性較差

23、，IV/IP組中僅有42%的患者完成了6療 程治療。其中與IP治療導(dǎo)管密切相關(guān)的因素(catheter- related complications)為患者拒絕繼續(xù)接受治療的主 要原因 IV/IP組患者在接受治療的最初1年生活質(zhì)量較IV組患者 差，1年后2組生活質(zhì)量評分相當(dāng) 13.Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, et al, Gynecologic Oncology Group. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med. 2006;354:34-43. 腹

24、腔化療 研究現(xiàn)狀 基于上述3個隨機分組研究得到的良好結(jié)論，NCI在 2007年4月發(fā)表一篇Clinical Advisory： NCI issues clinical announcement for preferred method of treatment for advanced ovarian cancer. (Available at: /databases/alerts/ovarian_ip_chemo.html) 文中指出： 腹腔化療的適應(yīng)征、具體化療方案、實施細(xì)則、對其 他各期EOC的治療效果及在其他類型卵巢腫瘤中的應(yīng) 用是亟待解決的問題 鞏固治療

25、 鞏固治療對降低復(fù)發(fā)率和延長生存時間 無明顯幫助，在2004年GCIG OCCC*會 議中明確提出不應(yīng)將其列為臨床隨機對 照試驗的標(biāo)準(zhǔn)治療組 【14】“二次探查術(shù)”后腹腔內(nèi)注射 32P 【15】化療后全腹部放射治療 【16】化療+干細(xì)胞支持療法 14.Varia MA, Stehman FB, Bundy BN, et al. Intraperitoneal radioactive phosphorus (32P) versus observation after negative second-look laparotomy for stage III ovarian carcinoma:

26、a randomized trial of the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol. 2003;21:2849-2855. 15.Sorbe B. Consolidation treatment of advanced ovarian carcinoma with radiotherapy after induction chemotherapy. Int J Gynecol Cancer. 2003; 13(suppl 2):192-195. 16.Cure H, Battista C, Guastalla JP, et al. Phase

27、III randomized trial of high-dose chemotherapy and peripheral blood stem cell support as consolidation in patients with advanced ovarian cancer: 5-year follow-up of GINECO/FNCLCC/SFGM-TC study abstract. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23: 449A. Abstract 5006. *GCIG OCCC=Gynecologic Cancer Intergroup Ov

28、arian Cancer Consensus Conference 維持治療 Markman et al.報道在一線化療方案有效的基礎(chǔ)上，持續(xù)使用 12個月紫杉醇化療較僅使用3個月化療的患者無復(fù)發(fā)生存時間 延長，總體生存時間無差異【17】 GOG 212是一正在進(jìn)行的大規(guī)模隨機分組試驗：在一線化療方 案有效的基礎(chǔ)上，比較使用12療程紫杉醇維持治療、12療程紫 杉醇聚氨葡糖維持治療和隨訪觀察組之間的療效差別 17.Markman M, Liu PY, Wilczynski S, et al. Phase III randomized trial of 12 versus 3 months of

29、maintenance paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer after complete response to platinum and paclitaxel-based chemotherapy: a Southwest Oncology Group and Gynecologic Oncology Group trial. J Clin Oncol. 2003;21:2460-2465. 新輔助化療概況 適應(yīng)征： 診斷時已失去手術(shù)機會的患者 診斷時已存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，IV期患者 新輔助化療效果對后期是否行姑息手術(shù)具 有指導(dǎo)意

30、義 暫時未見大規(guī)模隨機臨床試驗報道 新輔助化療研究現(xiàn)狀 現(xiàn)有報道指出，新輔助化療可提高晚期EOC患者的手術(shù) 切除率，術(shù)中殘留腫瘤組織6，須與紫杉醇聯(lián) 用【7】 *AUCCalvert公式計算曲線下面積 5.Hreshchyshyn MM, Park RC, Blessing JA, et al. The role of adjuvant therapy in Stage I ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol. 1980;138:139-145. 6.Aletti GD, Gallenberg MM, Cliby WA, et al.Current mana

31、gement strategies for ovarian cancer.Mayo Clin Proc. 2007 Jun;82(6):751-70. 7.du Bois A, Quinn M, Thigpen T, et al. 2004 consensus statements on the management of ovarian cancer: final document of the 3rd International Gynecologic Cancer Intergroup Ovarian Cancer Consensus Conference (GCIG OCCC 2004). Ann Oncol. 2005;16(suppl 8):viii7-viii12. 各期EOC化療方案 Advanced TC方案，即泰素+卡鉑是目前公認(rèn)的晚期 EOC首選的一線化療方案【7】 D1：泰素175mg/m2，靜脈滴注3h D2：卡鉑AUC (57.5) 21天為1個療程 6療程 若方案中卡鉑AUC6，須與紫杉醇聯(lián)用 7.du Bois A, Quinn M, Thigpen T, et al. 2004 consensus statements on the management of ovarian cancer: final docume