甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià)（經(jīng)典實(shí)用）

1、CHN/THYR/0217/0004 有效期至2018.02 甲亢藥物治療甲亢藥物治療 甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 2 主要內(nèi)容 2 甲亢的病因及危害 甲亢的治療方法2 ATD的臨床選擇3 ATD在特殊人群中的應(yīng)用4 甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 3 因甲狀腺腺體功能亢進(jìn)，產(chǎn)生甲狀腺激素過多而引起以神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和 代謝亢進(jìn)為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征，稱甲狀腺功能亢進(jìn)癥，簡(jiǎn)稱甲亢。 甲狀腺功能亢進(jìn)癥(Hyperthyroidism) 3 功能亢進(jìn)激素合成分泌 興奮性 ，代謝亢進(jìn) 滕衛(wèi)平. 甲狀腺功能亢進(jìn)癥. 見: 葛均波, 徐永健,

2、主編. 內(nèi)科學(xué)(第8版). 北京: 人民衛(wèi)生出版社.2013;685-692. 甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 4 中美兩國(guó)甲亢患病率調(diào)研結(jié)果 1. Hollowell JG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87(2): 489-99. 2.Shan Z, et al. Thyroid. 2016; 26(8): 1125-30. 0.5% 0.89% 0.7% 0.72% 美國(guó)中國(guó) 臨床甲亢亞臨床甲亢 (n=17,353) (n=15,008) 第3次美國(guó)健康及營(yíng)養(yǎng)狀況調(diào)查（NHANES）1，在全美人群中抽樣調(diào)查17353名居民，年齡12歲

3、 2011-2012年中國(guó)10城市流調(diào)2，在我國(guó)中部和東部10個(gè)城市共抽樣調(diào)查15,008名居民，年齡15歲 4 甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 5 其他原因包括：毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫(TMNG)、 毒性腺瘤(TA) 甲狀腺炎、碘甲亢、垂體性甲亢等1 Graves病是甲亢的主要病因 1. Brent GA. N Engl J Med. 2008 Jun 12;358(24):2594-605.; 2. Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-421. 5 GD導(dǎo)致 其他原因?qū)е?甲亢病因以Graves病(GD)最常見1 GD是TRAb刺

4、激TSH受體而引起甲狀腺激素 過度產(chǎn)生的一種自身免疫紊亂狀態(tài)2 感染近期分娩 生活壓力事件 觸發(fā)因素1甲亢病因1 TRAb=TSH受體抗體；TSH=促甲狀腺素 甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 6 垂體 抑制促甲狀腺素(TSH) 心臟 增加心率及收縮力 甲亢心臟病 肝臟 促進(jìn)T3生成，降低總膽固醇及LDL 骨骼 增加骨轉(zhuǎn)換，骨量減少 骨質(zhì)疏松，骨折 生殖-男性 勃起功能障礙，性欲降低 生殖-女性 月經(jīng)紊亂，妊娠婦女的早產(chǎn)、流產(chǎn) 代謝 增加產(chǎn)熱，提高耗氧量 白色脂肪 降低脂肪含量 肌肉 近端肌肉無(wú)力，易疲勞 甲狀腺 分泌T3、T4增加，甲亢危象 Graves病對(duì)身體多器官多系統(tǒng)造成危害 Br

5、ent GA. N Engl J Med. 2008 Jun 12;358(24):2594-605. 6 T3=三碘甲腺原氨酸; T4=甲狀腺素; LDL=低密度脂蛋白 甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 7 來(lái)自真實(shí)世界的研究顯示：甲亢多維度影響患者生存及生活質(zhì)量 1. Brandt F, et al. Eur J Endocrinol. 2015 Nov;173(5):595-602.; 2. Brandt F, et al. Eur J Endocrinol. 2014 Dec 27;170(2):341-8.; 3. Brandt F, et al. PLoS One. 2013

6、Jun 20;8(6):e66711.; 4. Brandt F, et al. Thyroid. 2013 Apr;23(4):408-13.; 7 甲亢 顯著增加全因死亡風(fēng)險(xiǎn)42%4 降低工作能力1 增加需要住院治療的精神疾病風(fēng)險(xiǎn)2 CVD、肺部疾病和DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加3 對(duì)丹麥1942名成年甲亢患者，7768名非甲 亢者和584名同性雙胞胎甲亢患者進(jìn)行評(píng)估 ，平均隨訪時(shí)間9年。 從丹麥全國(guó)性數(shù)據(jù)庫(kù)中納入2631例甲亢患者，以1:4比例匹配非 甲亢人群，平均隨訪6年，評(píng)估甲亢與精神疾患發(fā)病關(guān)系。 從丹麥全國(guó)性數(shù)據(jù)庫(kù)中納入2631例甲亢患者及375名雙胞胎 甲亢患者，平均隨訪6年，評(píng)估甲亢與其

7、他疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。 從丹麥全國(guó)性數(shù)據(jù)庫(kù)中納入1291例Graves病 甲亢和861例毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫住院患者， 以1:4比例匹配非甲亢人群，平均隨訪11年， 評(píng)估其與死亡風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系。 甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 8 對(duì)丹麥國(guó)家登記數(shù)據(jù)庫(kù)中1995至2011年間納入的232,447例至少測(cè)量TSH一次的個(gè)體，隨訪7.3年(中位時(shí)間)，甲亢接受治療與未經(jīng) 治療患者死亡率的相關(guān)性。 應(yīng)積極完善甲亢的治療 2016 ETA 大會(huì)報(bào)告 Mads Lillevang-Johansen. Excess Mortality In Hyperthyroidism Is Driven By Lack Of

8、 Treatment. Evidence from a population-based, large-scale, lone- term follow-up, danish registry-study. 8 Excess Mortality In Hyperthyroidism Is Driven By Lack Of Treatment. Evidence from a population- based, large-scale, lone-term follow-up, Danish registry-study. 不完善的治療推動(dòng)了甲亢患者的超額死亡率 甲亢治療患者與甲功正常者死亡

9、風(fēng)險(xiǎn)相比無(wú)顯著差異 大會(huì)報(bào)告 0.811.21.41.6 HR (95% CI)P值 甲亢未治療 VS. 甲功正常 甲亢 (TSH0.3mIU/L) 1.35 (1.29- 1.41)0.0001 甲亢治療 VS. 甲功正常1.00 (0.94- 1.06) 甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 9 甲亢是一組以神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進(jìn)為主要表現(xiàn)的臨床綜合 征，我國(guó)的患病率為1.61% 甲亢的主要病因是Graves病，屬甲狀腺激素過度產(chǎn)生的一種自身免疫紊亂狀態(tài) Graves病對(duì)身體多器官多系統(tǒng)造成危害 應(yīng)積極完善甲亢的治療，甲亢治療后與甲功正常者死亡風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異 小結(jié) 9

10、甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 10 主要內(nèi)容 10 甲亢的病因及危害1 甲亢的治療方法 ATD的臨床選擇3 ATD在特殊人群中的應(yīng)用4 甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 11 一旦確診，有三種治療方法的選擇： 2016ATA指南推薦Graves甲亢確診即需要開始治療 Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-1421. 11 抗甲狀腺藥物 (ATDs) 手術(shù)治療 (甲狀腺切除術(shù)) 131I 治療 (放射碘) 甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 12 甲亢三種治療方法的利弊 Ross DS, et al. Thyroid. 2016

11、 Oct;26(10):1343-1421. 12 131I 破壞性治療，發(fā)生不可逆甲 減，需終身替代治療 可加重Graves眼病 避免手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和ATD的潛在 副作用 ATD 需頻繁監(jiān)測(cè)甲功 ATD的潛在副作用 疾病復(fù)發(fā)的可能 非破壞性治療 藥源性甲減可逆 可避免手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和輻射暴露 優(yōu)勢(shì) 不足 手術(shù) 破壞性治療，發(fā)生不可逆的 甲減，需終身替代治療 存在術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn) 快速和完全控制甲亢 避免放射線暴露和ATD的潛 在副作用 ATD=抗甲狀腺藥物 甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 13 Graves病本質(zhì)上是一種 自身免疫性疾病，藥物、 131I、手術(shù)都不是病因性 治療1 ATD已有七十年

12、的使用經(jīng)驗(yàn)，依然是治療Graves病的主要手段 13 藥物治療療效較確切， 副作用較明了，且不會(huì) 破壞甲狀腺組織 而131I治療后甲減并發(fā) 癥的出現(xiàn)難以避免，手 術(shù)治療可能導(dǎo)致永久性 甲減發(fā)生2 3 32 21 1 作用機(jī)制明確：抑制甲狀 腺合成甲狀腺激素 Graves病的特征是TSH 與TSAb結(jié)合導(dǎo)致甲狀 腺細(xì)胞增生和甲狀腺激 素合成、分泌過多，其 臨床表現(xiàn)主要是循環(huán)中 甲狀腺激素過多引起1 1. 滕衛(wèi)平. 甲狀腺功能亢進(jìn)癥. 見: 葛均波, 徐永健, 主編. 內(nèi)科學(xué)(第8版). 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2013, 686. 2. 2007中國(guó)甲狀腺疾病診治指南-甲狀腺功能亢進(jìn)癥. 中華

13、內(nèi)科雜志. 2007; 46(10): 876-82. ATD=抗甲狀腺藥物；TSH=促甲狀腺素; TSAb=甲狀腺刺激抗體 甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 14 全球范圍內(nèi)ATD治療是主要選擇趨勢(shì) 1.Burch HB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(12):4549-58.; 2. Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-421. TES=內(nèi)分泌協(xié)會(huì)；ATA=美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)；AACE=美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)； ATD=抗甲狀腺藥物；RAI=放射性碘 14 北美洲 40.5% 拉丁美洲

14、 73.8% 歐洲 中東 66.7% 亞太 70.6% 85.7% 歐亞以ATD治療為主，美國(guó) 醫(yī)生最常選擇放射碘治療， 但近幾年有下降趨勢(shì)，而 ATD治療有上升趨勢(shì)2 來(lái)自TES/ATA/AACE在2011年發(fā)起的調(diào)研：3個(gè)協(xié)會(huì)共計(jì)730名會(huì)員參與Graves病臨床治療方式的在線問卷調(diào)查，參與者來(lái)自 北美、歐洲、拉丁美洲、亞太和中東等5個(gè)地區(qū)1 甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 15 緩解可能性高的患者(特別是女性，輕度甲亢，甲狀 腺輕度腫大，TRAb陰性或低滴度的患者) 妊娠 年老體弱者 合并嚴(yán)重心、肝、腎疾病不能耐受手術(shù)者 預(yù)期生命有限或不能遵循放射安全守則者 接受過手術(shù)或有頸部照射

15、史的患者 無(wú)法由高手術(shù)量甲狀腺外科醫(yī)生進(jìn)行手術(shù)者 中到重度活動(dòng)性Graves眶病者 適用于ATD治療的患者特點(diǎn) Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-1421 15 ATD=抗甲狀腺藥物； TRAb=TSH受體抗體；TSH=促甲狀腺素 甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 16 ATD常用藥物及作用機(jī)制 Okosieme OE, et al. Expert Opin Pharmacother. 2016;17(15):2005-17. ATD分類化學(xué)名稱作用機(jī)制常用名規(guī)格 咪唑類 甲巰咪唑 （MMI） 主要通過抑制甲狀腺組織內(nèi)的過氧 化物酶

16、及碘的有機(jī)化、氧化、耦聯(lián) 等過程，減少甲狀腺素合成 賽治10mg 他巴唑5mg 嘧啶類 丙基硫氧嘧啶 （PTU） 既有抑制甲狀腺過氧化物酶，又可 抑制外周組織T4向T3轉(zhuǎn)化 丙賽優(yōu)50mg 16 甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 17 主要內(nèi)容 17 甲亢的病因及危害1 甲亢的治療方法2 ATD的臨床選擇 ATD在特殊人群中的應(yīng)用4 甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 18 來(lái)自美國(guó)1991年到2008年的國(guó)家監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)分析顯示，選擇ATD治療Graves病的處方量不斷增加1 PTU鑒于其與罕見但可能致命的肝壞死風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)在被歸入二線治療藥物的位置2 MMI超過PTU成為美國(guó)最常用ATD 1

17、. Emiliano AB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(5):2227-33. 2. Okosieme OE, et al. Expert Opin Pharmacother. 2016;17(15):2005-17. 18 0 200,000 400,000 600,000 800,000 1,000,000 1,200,000 1,400,000 1,600,000 199119931995199719992001200320052007 MMI和PTU年處方量 (年) MMI PTU MMI=甲巰咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶; ATD=

18、抗甲狀腺藥物 甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 19 2016ATA指南推薦 Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-1421.19 ATD治療的每一個(gè)Graves病患者均應(yīng)使用MMI進(jìn)行治療。 除了在妊娠早期、甲亢危象、對(duì)MMI治療不敏感同時(shí)又拒絕RAI或手術(shù)治療的患者推薦選用PTU外。 強(qiáng)烈推薦 ATD=抗甲狀腺藥物; MMI=甲巰咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶 甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 20 2016ATA指南中ATD的治療目標(biāo) Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-14

19、21.20 ATD已經(jīng)使用了七十年。治療的目的是盡可能快速和安全地恢復(fù)患者甲狀 腺功能。 治療目標(biāo) ATD=抗甲狀腺藥物; MMI=甲巰咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶 甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 21 使甲功恢復(fù)正常的時(shí)間：MMI顯著少于PTU Okamura K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 65(4):719-23. 21 回顧性研究比較Graves病患者M(jìn)MI和PTU的療效：MMI組66人，10mg每日3次；PTU組17人，100mg每 日3次；結(jié)果顯示，MMI組平均6.7周即可使甲功恢復(fù)正常，顯著少于PTU組 16.8周 6.7周

20、051015 PTU MMI 使患者甲功恢復(fù)正常的平均時(shí)間(周) P0.05 甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 22 日本一項(xiàng)由4所醫(yī)院參與的前瞻性對(duì)照研究，比較MMI與PTU治療Graves甲亢的療效。診斷為Graves甲亢的患者分為MMI 30mg/d 組(n=135)和PTU 300mg/d組(n=114) 使FT4正常化的患者比例：MMI治療12周顯著優(yōu)于PTU Nakamura H, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(6):2157-62. FT4=游離甲狀腺素; MMI=甲巰咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶 22 52.7% 81.3%

21、96.5% 38.4% 68.5% 78.3% 0 20 40 60 80 100 4周8周12周 MMI 30mg/d PTU 300mg/d P=0.066 P=0.057 P=0.001 治療后FT4正常化患者比例(%) 甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 23 治療新診重度GD患者：MMI使更多患者FT4達(dá)標(biāo) Nakamura H, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(6):2157-62. 23 FT4=游離甲狀腺素; MMI=甲巰咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶 FT4正?；颊弑壤?%) 0 25 50 75 100 4周8周12周 MMI

22、 30mg/d PTU 300mg/d P=0.057P=0.024 P=0.042 38.5% 65.4% 87.0% 57.1% 33.3% 13.0% 日本一項(xiàng)由4所醫(yī)院參與的前瞻性對(duì)照研究，比較MMI與PTU治療Graves甲亢的療效。診斷為Graves甲亢的患者分為 MMI 30mg/d組(n=135)和PTU 300mg/d組(n=114)。將FT47 ng/dl的患者進(jìn)行亞組分析 甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 24 30例新診Graves病患者，隨機(jī)接受MMI (n=15, 15mg/d)或PTU (n=15, 150mg/d)，連續(xù)12周 降低血清TRAb活性：MMI治

23、療8周降低TRAb水平顯著高于PTU He CT, et al. Clin Endocrinol (Oxf), 2004; 60(6): 676-681 24 TRAb=TRAb=TSH受體抗體; TRAb活性表示為125 I標(biāo)記的牛TSH與TSH受體結(jié)合的抑制百分比； TSH=促甲狀腺素; MMI=甲巰咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶 0 20 40 60 80 100 0周4周8周12周 TRAb活性 (%) PTU MMI * * *P0.001 甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 25 MMI強(qiáng)效抑制 甲狀腺激素合成 Okamura K, et al. J Clin Endocrinol

24、Metab. 1987;65(4):719-23. 抑制甲狀腺激素合成：MMI顯著強(qiáng)于PTU 25 72.5% 28.6% 0 20 40 60 80 100 MMIPTU 24小時(shí)后甲狀腺激素合成 被抑制的患者比例(%) P0.001 MMI=甲巰咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶 日本研究，納入97名新診Graves甲亢患者進(jìn) 行過氯酸鹽排泄試驗(yàn)檢查，其中6名未服用抗 甲狀腺藥物，其余口服MMI或PTU治療，比 較兩藥治療Graves甲亢的療效 結(jié)果提示，MMI的甲狀腺過氧化物酶(TPO) 活性抑制效果顯著強(qiáng)于PTU 甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 26 AERS：1968-2008 年間，

25、17歲以下年齡組 中MMI無(wú)嚴(yán)重肝損報(bào)告 0 23 0 5 10 15 20 25 MMIPTU 不良反應(yīng)報(bào)告例數(shù) 嚴(yán)重肝損 PTU因嚴(yán)重肝臟不良反應(yīng)而被警告 Rivkees SA, Szarfman A. J Clin Endocrinol Metab. 2010, 95(7):3260-7. AERS=美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)；FDA=美國(guó)食品和藥物管理局 26 FDA建議： 甲巰咪唑、放射性碘或外科手術(shù)不 耐受的患者，可選擇使用PTU PTU可用于妊娠早期3個(gè)月或僅妊 娠前使用 CFDA建議： 患者需知可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，服 用丙硫氧嘧啶時(shí)需定期檢查血常 規(guī)、尿常規(guī)、肝生化

26、指標(biāo)及腎功 能，若出現(xiàn)不良反應(yīng)及時(shí)就醫(yī)。 甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 27 Pubmed上搜索1993年至2015年相關(guān)文獻(xiàn)（應(yīng)用ATD藥物治療，ANCA或ANCA相關(guān)血管炎）145篇，共找到滿足條件患者261例。 PTU引起的ANCA陽(yáng)性小血管炎更常見 Balavoine AS, et al. Thyroid. 2015;25(12):1273-81. 27 25% PTUMMI/CMZ 75% 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)：75%的ATD相關(guān)ANCA陽(yáng)性小血管炎報(bào)道 源于PTU藥物治療 研究發(fā)現(xiàn)ATD相關(guān)ANCA 血管炎危險(xiǎn)因素： 應(yīng)用PTU 兒科人群 長(zhǎng)期應(yīng)用ATD人群 ANCA高滴度人群 ANC

27、A=抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體; MMI=甲巰咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶; CBM=卡比馬唑 甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 28 國(guó)內(nèi)北大醫(yī)橫斷面院研究將216例甲亢患者分為4組：未治療組，PTU組，MMI組及MMI與PTU治療組，結(jié)果顯示PTU與引起 ANCA陽(yáng)性血管炎相關(guān)，這種血管炎罕見于MMI 中國(guó)人群研究亦顯示PTU引起的ANCA陽(yáng)性血管炎比例更高 Gao Y, et al. Endocr Res. 2004;30(2):205-13. *，與未治療組相比差異顯著，P 0.05 5.9 22.6 6.5 27.9 2.9 22.6 0 16.3 2.90 6.5 16.3 0 10

28、20 30 未治療組PTU治療組MMI治療組PTU與MMI治療組 IFF陽(yáng)性 IIF-ANCA陽(yáng)性 IIF-ANA陽(yáng)性 陽(yáng)性患者占比 (%) * (n=34)(n=62)(n=77)(n=43) 28 IFF=間接免疫熒光測(cè)定; ANCA=抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體; ANA=抗核抗體; MMI=甲巰咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶 甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 總不良反應(yīng)發(fā)生率：PTU顯著高于MMI Nakamura H, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92(6):2157-62. 29 30% 51.9% 0 20 40 60 MMI 30mg/d

29、PTU 300mg/d 來(lái)自日本的一項(xiàng)由4所醫(yī)院參與的前瞻性對(duì)照研 究，比較MMI與PTU治療Graves甲亢的療效及 副作用 診斷為Graves甲亢的患者，分為MMI 30mg/d組（n=135）和PTU 300mg/d組 （n=114） 不良反應(yīng)包括皮疹、肝損、白細(xì)胞減少及其他 P=0.007 不良反應(yīng)發(fā)生率（%） MMI=甲巰咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶 甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 30 患者的依從性是決定GD治療有效的重要影響因素 30 MMI (1次/日) PTU (3次/日) VS GD=Graves病; MMI=甲巰咪唑; PTU=丙硫氧嘧啶 治療1218個(gè)月能盡可能減少

30、復(fù)發(fā) Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-1421. MMI依從性更好 甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 31 MMI與PTU臨床應(yīng)用大比拼 Okamura K, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1987; 65(4):719-23; Nakamura H, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(6):2157-62; Rivkees SA, Szarfman A. J Clin Endocrinol Metab. 2010, 95(7):3260-7; Fum

31、arola A, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2010;118(10):678-84. 特性MMIPTU 療效 甲狀腺激素正?；瘯r(shí)間（W）6.74.6周16.0813.7周 12w內(nèi)使FT4正常的患者比例96.5%78.3% 機(jī)制甲狀腺激素合成抑制率72.5%28.6% 安全性 總不良反應(yīng)率 PTU顯著高于MMI 肝損發(fā)生率 作用時(shí)間 半衰期（h）6812 臨床作用持續(xù)時(shí)間（h）401224 依從性患者依從性更好較差 31 甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 32 即“原創(chuàng)新藥”,研發(fā)過程極其復(fù)雜 (從開發(fā)到上市需經(jīng)過高通量篩選、理化特性研究、體

32、內(nèi)外篩選和嚴(yán)格臨床試驗(yàn)) 原研藥久經(jīng)考驗(yàn)、質(zhì)量有保障 1.原研藥與仿制品質(zhì)量差異對(duì)患者的影響.中華器官移植雜志.2009;30(1):插1頁(yè).; 2.談原研藥與仿制藥的不同.北方藥學(xué).2011;8(8):83-4. 32 賽治-進(jìn)口“原研藥”，2001年中國(guó)上市，品質(zhì)保證 唯一進(jìn)口的甲巰咪唑，德國(guó)品質(zhì) 研究和臨床試驗(yàn)時(shí)間長(zhǎng)，規(guī)模大，療效確切 上市后廣泛使用，強(qiáng)效快速 以原研藥為參比，一般只需進(jìn)行生物等效 性研究，不需做大規(guī)模臨床和研究試驗(yàn) 原研藥1 仿制藥2 (主藥成分與原研藥一致，但輔料成分、 工藝等缺并非總是一致) 甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 33 將72例中國(guó)甲亢患者分為治療組

33、(賽治 +普萘洛爾)和對(duì)照組(國(guó)產(chǎn)甲巰咪唑+普萘洛爾)，治療6個(gè)月后評(píng)價(jià)療效。結(jié)果顯示賽治 組的總有效率為91.7%，明顯高于國(guó)產(chǎn)甲巰咪唑組的69.4%，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05) 賽治療效顯著優(yōu)于國(guó)產(chǎn)甲巰咪唑 陳莉華,等.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生. 2013;51(18):66-7,69. 33 91.7% 25% 38.9% 27.8% 8.3% 69.4% 16.7% 22.2% 30.6%30.6% 0 20 40 60 80 100賽治 國(guó)產(chǎn)甲巰咪唑 百分比 (%) 總有效率臨床控制顯效有效無(wú)效 甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 34 將72例中國(guó)甲亢患者分為治療組(賽治+普萘洛爾)

34、和對(duì)照組(國(guó)產(chǎn)甲巰咪唑+普萘洛爾)，治療6個(gè)月后評(píng)價(jià)療效。結(jié)果顯示兩組不良 反應(yīng)發(fā)生率差異明顯，賽治組明顯少于國(guó)產(chǎn)甲巰咪唑組(P=0.029) 賽治不良反應(yīng)顯著少于國(guó)產(chǎn)甲巰咪唑 陳莉華,等.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生. 2013;51(18):66-7,69. 34 0 10 20 30 40 50 發(fā)生率（%） 總發(fā)生率 13.9% 36.1% 3 11 0 9 1 2 1 0 10 20 30 40 50 賽治國(guó)產(chǎn)甲巰咪唑 發(fā)生例數(shù) (n) 皮疹關(guān)節(jié)損害肝功能損害粒細(xì)胞缺乏 甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 35 MMI治療甲亢的規(guī)范用藥及療程 1.賽治中國(guó)說(shuō)明書(2016年版).; 2. Okos

35、ieme OE, et al. Expert Opin Pharmacother. 2016 Oct;17(15):2005-17. 依疾病嚴(yán)重程度： 2040mg，12次 依病情逐步調(diào)整劑量 減量時(shí)大約24周減藥一次 35 起始 26周3個(gè)月 減量 FT3=游離三碘甲腺原氨酸; FT4=游離甲狀腺素; TSH=促甲狀腺素; MMI=甲巰咪唑 減少甲亢復(fù)發(fā)，預(yù)防甲減 主要目標(biāo)：使FT4濃度在 正常范圍 維持期注意事項(xiàng)2 初始治療(日劑量) 1 12年 甲功正常后，2.510mg，建議早餐后每日一次服用 病情嚴(yán)重患者，劑量可以適當(dāng)增加 維持治療(日劑量) 1 每隔46周監(jiān)測(cè)FT3、FT4及TSH

36、2 療程：通常6月2年。從統(tǒng)計(jì)學(xué)看，延長(zhǎng)療程可使緩解率增加1 因存在甲功波動(dòng)，需定期監(jiān)測(cè)甲功2 維持 甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 36 0 10 20 30 40 50 60 70 Allannic 1990Garcia 1995Weetman 1994Maugendre 1998Mazza 2008 復(fù)發(fā)率(%) 6個(gè)月 18個(gè)月12個(gè)月24個(gè)月6個(gè)月 12個(gè)月18個(gè)月42個(gè)月 15 個(gè)月 1990至2008年多項(xiàng)多位學(xué)者對(duì)抗甲藥物治療療程和復(fù)發(fā)率關(guān)系的研究結(jié)果?？梢娭委煏r(shí)間小于12個(gè)月大大增加 復(fù)發(fā)率，而治療時(shí)間大于18個(gè)月復(fù)發(fā)率無(wú)顯著降低，因此最佳治療時(shí)間在12至18個(gè)月之間。

37、 ATD的最佳治療時(shí)間為12至18個(gè)月 Fumarola A, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2010;118(10):678-84. 36 甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 37 甲亢停藥指標(biāo)及病情緩解的判定 停藥1年，血清TSH及甲狀腺激素 正常者為甲亢緩解 TSH=促甲狀腺素；TRAb=TSH受體抗體 37 停藥指標(biāo)1病情緩解的判定2 MMI治療12-18個(gè)月 TRAb陰性 TSH正常 1.Ross DS, et al. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-421. 2. 滕衛(wèi)平. 甲狀腺功能亢進(jìn)癥. 見: 葛均波,

38、 徐永健, 主編. 內(nèi)科學(xué), 第8版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2013, 690. 甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 38 甲亢復(fù)發(fā)的治療 1. 賽治中國(guó)說(shuō)明書(2016年版). 2. Ross DS, et al. Thyroid. 2016;26(10):1343-421. 3.2007中國(guó)甲狀腺疾病診治指南-甲狀腺功能亢進(jìn)癥. 中華內(nèi)科雜志.2007;46(10):876-882. 4. Fumarola A, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2010;118(10):678-84. ATD=抗甲狀腺藥物；MMI=甲巰咪唑 根據(jù)患者意愿及

39、客觀情況，可選擇： 38 ATD治療失敗或過敏 中、重度甲亢復(fù)發(fā) 復(fù)發(fā)者甲狀腺較大 or 繼續(xù)低劑量MMI (2.5-10mg /日1) 治療12-18個(gè)月2 長(zhǎng)期應(yīng)用ATD 131I治療3 手術(shù)治療3 131I與手術(shù)的并發(fā)癥均為甲減，需權(quán)衡利弊后謹(jǐn)慎選擇3 應(yīng)重視ATD規(guī)范化治療，初始治療持續(xù)12-18個(gè)月可明顯減少?gòu)?fù)發(fā)4 甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 39 ATD治療期間的其他重點(diǎn)監(jiān)測(cè)指標(biāo)及注意事項(xiàng) 出現(xiàn)癢疹、黃疸、大便顏色變淺、 尿色加深、關(guān)節(jié)痛、腹痛或腹脹、 食欲減退、惡心或疲乏時(shí)，需監(jiān)測(cè) 肝功能和肝細(xì)胞完整性 出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛立即查白細(xì)胞 白細(xì)胞4.0109/L但中性粒細(xì)胞 1

40、.5109/L時(shí)減量不停藥，加升白藥物 中性粒細(xì)胞1.5109/L時(shí)需停藥 1. Ross DS, et al. Thyroid. 2016;26(10):1343-421. 2.2007中國(guó)甲狀腺疾病診治指南-甲狀腺功能亢進(jìn)癥. 中華內(nèi)科雜志.2007;46(10):876-882. 3.滕衛(wèi)平. 甲狀腺功能亢進(jìn)癥. 見:葛均波, 徐永健, 主編. 內(nèi)科學(xué)(第8版). 北京:人民衛(wèi)生出版社. 2013;685-92. ATD治療前、后均需要監(jiān)測(cè) 肝功能1 白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)2,3 治療前檢測(cè)肝功能和白細(xì)胞 分類計(jì)數(shù)是為了便于判斷這 些指標(biāo)的異常是由甲亢本身 引起還是ATD治療引起 39 甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 40 主要內(nèi)容 40 甲亢的病因及危害1 甲亢的治療方法2 ATD的臨床選擇3 ATD在特殊人群中的應(yīng)用 甲亢藥物治療-甲亢藥物治療的臨床評(píng)價(jià) 41 分娩后第一天，母親被診斷為 Graves?。卓海?。詢問病史： 母親在過去1年不明原因體重下降 28kg，孕期體重下降6kg 新英格蘭雜志一篇病例報(bào)道 母體Graves病會(huì)對(duì)子代產(chǎn)生嚴(yán)重影響 Bisschop PH, et al. N Engl J Med