固體制劑制粒技術(shù)介紹

1、固體制劑制粒技術(shù)介紹 固體制劑固體制劑 制粒技術(shù)介紹制粒技術(shù)介紹 技術(shù)部技術(shù)部 固體制劑制粒技術(shù)介紹 制粒是把粉末、熔融液、水溶液 等狀態(tài)的物料經(jīng)加工制成具有一 定形狀與大小粒狀物的操作，也 稱成粒操作。 固體制劑制粒技術(shù)介紹 改善粉體的流動(dòng)性，避免粘結(jié)。 通常粉體是有尺寸較小且形狀不規(guī)則的 細(xì)粉粒子組成，這些粒子自身重量較小 且由于比表面積較大而呈現(xiàn)出較大的吸 附性（靜電力、范德華力等），這些均 導(dǎo)致粉體的流動(dòng)性較差。 固體制劑制粒技術(shù)介紹 減小物料中不同組份的分離傾向 尺寸及密度的差異是導(dǎo)致顆粒 或細(xì)粉粒子互相分離的主要因 素。 制粒后顆粒中的不同組分已被 粘結(jié)在一起，故即使有顆粒與 顆粒

2、因粒度大小不同的分離， 物料中不同組份的分離仍不會(huì) 發(fā)生。 固體制劑制粒技術(shù)介紹 改善物料的可壓性 粘合劑提供了細(xì)粉粒子或顆粒之間的粘合力。 制粒使顆粒之間的空隙增大，從而使壓片時(shí)空氣易于釋出。 顆粒內(nèi)部的塑性及顆粒之間的機(jī)械互鎖力使其具有更好的可壓 性。 顆粒在干燥時(shí)可溶性物質(zhì)如粘合劑遷移至顆粒表面從而使顆粒 與顆粒更易被粘合。 固體制劑制粒技術(shù)介紹 其他 減少粉塵 降低引濕性 增加松密度 增加活性成分的分散程度 改善活性成分的可潤(rùn)濕性 改變藥物的溶出特性 固體制劑制粒技術(shù)介紹 活性成分（原料） 輔料： 粘合劑 稀釋劑 崩解劑 助流劑、潤(rùn)滑劑 潤(rùn)濕劑（表面活性劑） 釋放延緩劑 色素、矯味劑

3、固體制劑制粒技術(shù)介紹 粘合劑（adhesives):能使無粘性或粘性較小的物 料聚集粘結(jié)成顆粒或壓縮成型的具粘性的固體粉 末或粘稠液體。如聚維酮（PVP）、羥丙甲纖維素 （HPMC）、羧甲纖維素鈉（CMC-Na）、糖漿等。 固體制劑制粒技術(shù)介紹 溶劑 通常為：水、乙醇、異丙醇 水的優(yōu)缺點(diǎn)（相對(duì)于酒精） 優(yōu)點(diǎn)：經(jīng)濟(jì)、環(huán)保、安全 缺點(diǎn)：可能影響藥物的穩(wěn)定性（水解）、 需要更長(zhǎng)的干燥時(shí)間。 固體制劑制粒技術(shù)介紹 粘合劑的選擇 粘合力（粘度、硬度） 價(jià)格 對(duì)崩解及溶出的影響 對(duì)制劑穩(wěn)定性、引濕性的影響 固體制劑制粒技術(shù)介紹 關(guān)于粘合劑的一些參數(shù)： 粘合劑用量 粘合劑粘度（濃度、溫度、溶劑） 粘合劑加入

4、方法 （溶液加入或先干粉加入 再潤(rùn)濕） 固體制劑制粒技術(shù)介紹 在醫(yī)藥生產(chǎn)中廣泛應(yīng)用的制粒方 法可以分為三大類 : 濕法制粒（適應(yīng)面廣） 干法制粒 噴霧制粒 固體制劑制粒技術(shù)介紹 濕法制粒的分類 混和制粒 流化床一步制粒 其他 固體制劑制粒技術(shù)介紹 什么是濕法制粒？ 濕法制粒是在藥物粉末中加入黏合劑，依 靠黏合劑的架橋或黏結(jié)作用使粉末聚結(jié)在一 起而制備顆粒的方法。由混合，制濕粒，干 燥三部分組成。 濕法制粒的原理 黏合劑中的液體將藥物粉粒表面潤(rùn)濕，使 粉粒間產(chǎn)生黏著力，然后在液體架橋與外加 機(jī)械力作用下制成一定形狀和大小的顆粒的 方法，經(jīng)干燥后最終以固體橋的形式固結(jié)。 固體制劑制粒技術(shù)介紹 v成

5、粒作用力 粘合劑的粘合力 顆粒對(duì)粘合劑液體的表面張力 黏合劑溶劑揮發(fā)后在細(xì)粉粒子表面形 成的“固體橋” 細(xì)粉粒子之間的吸附力 顆粒之間的機(jī)械互鎖 固體制劑制粒技術(shù)介紹 顆粒的形成 母核的形成 細(xì)粉粒子通過粘合劑粒子所產(chǎn)生的“液體橋”粘結(jié)形成母核； 顆粒是由母核不斷粘結(jié)細(xì)粉粒子或者不同的母核互相粘結(jié)而成； 在粘合劑用量繼續(xù)增加時(shí)，顆粒與顆粒將粘結(jié)成更大的球狀物 （當(dāng)然當(dāng)黏合劑繼續(xù)增加時(shí)物料將成為混懸液）。 在干燥時(shí)“液體橋”中的溶劑被揮發(fā)析出固體成分而成為“固 體橋”。 固體制劑制粒技術(shù)介紹 母核的形成 母核的合并 固體制劑制粒技術(shù)介紹 從液體架橋到固體架橋的過渡 (1) 親水性藥物粉末制粒時(shí)，

6、粉粒間的液體 將接觸的表面部分溶解，在干燥過程中部分 溶解的物料析出而形成固體架橋。 (2) 水不溶性藥物制粒時(shí)，靠加入的黏合劑 溶液作架橋使粉末聚結(jié)成粒，在干燥時(shí)黏合 劑中的溶劑蒸發(fā)，殘留的黏合劑固結(jié)成為固 體架橋。 (3) 含有少量水的藥物制粒時(shí)，將某些藥物 溶解于適宜液體架橋劑中制粒，在干燥過程 中溶質(zhì)析出結(jié)晶而形成固體架橋。 固體制劑制粒技術(shù)介紹 固體制劑制粒技術(shù)介紹 液體的架橋原理 液體加入粉末中量的不同會(huì)造成液體在粉末顆粒間 產(chǎn)生不同的作用力。 (1) 液體加入量少懸擺狀；(2)適當(dāng)增加液體 量索帶狀；(3)液體充滿顆粒內(nèi)部空隙但沒有 潤(rùn)濕顆粒表面毛細(xì)管狀；(4)液體充滿顆粒內(nèi) 部

7、與表面時(shí)泥漿狀。 一般在顆粒內(nèi)液體以懸擺狀存在時(shí)，顆粒松散； 以毛細(xì)管狀存在時(shí)，顆粒發(fā)黏；以索帶狀存在時(shí)可 得到較好的顆粒。 固體制劑制粒技術(shù)介紹 懸擺狀索帶狀 毛析管態(tài) 泥漿狀 固體制劑制粒技術(shù)介紹 混合制粒 快速混合制粒機(jī) 快速混合制粒機(jī)由盛料器、攪拌軸、制粒刀、 電動(dòng)機(jī)、電器控制器和機(jī)架組成。操作時(shí)把 藥粉和各種輔料倒入容器中，攪拌混合，均 勻后加入黏合劑。此時(shí)物料已處于軟材狀態(tài)， 再開啟快速制粒刀，使軟材被切成顆粒狀。 由于容器內(nèi)物料快速的翻轉(zhuǎn)和轉(zhuǎn)動(dòng)，使得每 一部風(fēng)的物料在短時(shí)間內(nèi)能經(jīng)過制粒刀部位， 也就能被切成大小均勻地顆粒。 固體制劑制粒技術(shù)介紹 快速混合制粒機(jī) 固體制劑制粒技術(shù)介

8、紹 快速混合制粒機(jī) 特點(diǎn) 集混合、制粒于一體；生產(chǎn)周期短，顆粒均勻 14- 26 目；烘干后可直接壓片。控制切割刀的轉(zhuǎn)速就可 以控制粒徑！工業(yè)上常稱為三相制粒機(jī)。 固體制劑制粒技術(shù)介紹 濕法制粒機(jī) 改進(jìn)設(shè)備：濕法混合制粒機(jī) 采用變頻電機(jī)控制攪拌槳和制粒刀 的速度可以有效制備所需顆粒的粒 徑。 特點(diǎn)：筒體密封，防止粉塵進(jìn)入。 該系列機(jī)離底面高度控制在0.9米， 能直接與沸騰干燥機(jī)連接，保證物 料的合理周轉(zhuǎn)。 固體制劑制粒技術(shù)介紹 濕法制粒機(jī) 濕法制粒機(jī)原理圖 固體制劑制粒技術(shù)介紹 濕法制粒 混合制粒的重要參數(shù) 制粒鍋、攪拌刀及切割刀的構(gòu)造 預(yù)混時(shí)間 粘合劑噴入速度、用量 攪拌刀及切割刀在不同階段

9、的轉(zhuǎn) 速 制粒時(shí)間 制粒終點(diǎn)（功率、轉(zhuǎn)矩） 固體制劑制粒技術(shù)介紹 功率粘合劑用量曲線 攪拌機(jī)功率 粘合劑用量或者制粒時(shí)間 階段 固體制劑制粒技術(shù)介紹 固體制劑制粒技術(shù)介紹 制粒終點(diǎn)的判定 制粒程度 固體制劑制粒技術(shù)介紹 方法優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn) 制粒時(shí)間簡(jiǎn)單有時(shí)失效 加粘合劑量簡(jiǎn)單經(jīng)常失效 水分成本低使用受限 轉(zhuǎn)矩技術(shù)成熟影響因素多，太敏感 功率技術(shù)成熟影響因素多，太敏感 電流技術(shù)成熟影響因素多，太敏感 數(shù)碼光學(xué)圖像直接技術(shù)新，不夠成熟 近紅外適用廣非直接 聲學(xué) 傳熱速率技術(shù)新 固體制劑制粒技術(shù)介紹 濕法制粒 轉(zhuǎn)動(dòng)制粒工作原理 在藥物粉末中加入一定 量的黏合劑，在轉(zhuǎn)動(dòng)、 搖動(dòng)、攪拌等作用下使 粉末聚結(jié)成球

10、形粒子的 方法稱為轉(zhuǎn)動(dòng)制粒法。 轉(zhuǎn)動(dòng)制粒法多用于藥丸 的生產(chǎn)。 轉(zhuǎn)動(dòng)制粒過程分為三個(gè) 階段：母核的形成；母 核的長(zhǎng)大；壓實(shí)階段。 固體制劑制粒技術(shù)介紹 轉(zhuǎn)動(dòng)造粒（小丸） 固體制劑制粒技術(shù)介紹 流化床制粒 工作原理 物料粉末粒子在原料容 器(流化床)中呈環(huán)形流 化狀態(tài)，受到經(jīng)過凈化 后的熱空氣預(yù)熱和混合， 將黏合劑溶液霧化噴入， 使若干粒子聚集成含有 黏合劑的團(tuán)粒，由于熱 空氣對(duì)物料的不斷干燥， 使團(tuán)粒中水分蒸發(fā)，黏 合劑凝固，此過程不斷 重復(fù)進(jìn)行，形成理想的、 均勻地多微孔顆粒。 固體制劑制粒技術(shù)介紹 流化床制粒原理圖 0.5 - 2 m/ min/ kg 物料物料 30 - 70 C 3 -

11、 10 g/min/ kg 物料物料 2 bar 25 C 25 C 固體制劑制粒技術(shù)介紹 流化床制粒的 一般操作步驟 預(yù)混/預(yù)熱 噴霧制粒 干燥 整粒 固體制劑制粒技術(shù)介紹 流化床制粒的重要參數(shù) 進(jìn)風(fēng)溫度 進(jìn)風(fēng)流量 噴液速率 / 霧化壓力 過濾袋振蕩設(shè)置 出風(fēng)溫度（物料溫度） 顆粒含水量 顆粒粒度大?。▏娨航K點(diǎn)） 固體制劑制粒技術(shù)介紹 流化床制粒的特點(diǎn) 預(yù)混、噴液及干燥均在一個(gè)設(shè)備中完成； 顆粒形狀較混合制粒更接近球形、粒度分布較為集中； 顆?？障堵瘦^混合制粒為大； 制粒時(shí)間較長(zhǎng)； 要求原輔料具有相似的粒度、密度乃至粘結(jié)特性。 固體制劑制粒技術(shù)介紹 濕法制粒的局限 通常操作步驟長(zhǎng)，制粒及干燥

12、耗時(shí)較長(zhǎng)，需要較多的設(shè)備； 通常使藥物的溶出減慢（晶形變化或“粗化”現(xiàn)象）； 原副料的粒度、密度、空隙率、比表面積乃至黏合劑溫度或配制 方法的變化嚴(yán)重影響制粒的重現(xiàn)性； 一些藥物對(duì)水分或受熱敏感，濕法制粒影響藥物的穩(wěn)定性。 固體制劑制粒技術(shù)介紹 濕法制粒的改良 熔融法制粒 將一些低熔點(diǎn)的粘合劑如PEG以干粉的形式加入配方 中，在混合制粒機(jī)內(nèi)先預(yù)混, 然后加熱,低熔點(diǎn)的粘合 劑開始熔化并產(chǎn)生粘性, 顆粒在攪拌及剪切作用下形成, 冷卻后只需對(duì)顆粒進(jìn)行整粒即可用于壓片。 高速混合制粒機(jī)的改良 在高速混合制粒機(jī)的基礎(chǔ)上增加真空、微波或氣流干 燥等的功能。 固體制劑制粒技術(shù)介紹 擠壓制粒 工作原理 把藥

13、物粉末用適當(dāng)?shù)酿ず蟿┙?jīng)設(shè)備制成軟材之后， 用強(qiáng)制擠壓的方式使其通過具有一定大小篩孔的 孔板或篩網(wǎng)而制粒的方法。在擠壓制粒過程中制 軟材是關(guān)鍵步驟。搖擺式顆粒機(jī)一般與槽式混合 機(jī)配套使用。 固體制劑制粒技術(shù)介紹 固體制劑制粒技術(shù)介紹 干法制粒 干法制粒是將藥物與輔料未混合均勻后壓成大片狀或 板狀，然后再粉碎所需大小的顆粒的方法。該方法依 靠壓縮力的作用使粒子間產(chǎn)生結(jié)合力。 固體制劑制粒技術(shù)介紹 干法制粒 工作原理 粉狀物料有振動(dòng)料斗進(jìn) 入攪拌器被攪拌脫氣后， 由定量加料器螺旋送至兩 個(gè)上下設(shè)置的軋輥的弧形 槽內(nèi)并被預(yù)壓。兩個(gè)軋輥 在一對(duì)相互齒合的齒輪傳 動(dòng)下反向等速運(yùn)動(dòng)，粉料 在通過軋輥的瞬間被

14、軋成 致密的料片，料片通過軋 輥后在彈性恢復(fù)的作用下 脫離軋輥落下，少量未脫 落的料片被刮刀刮下。料 片落入破碎整粒機(jī)整粒后 振動(dòng)篩過篩分級(jí)，得到符 合要求的顆粒產(chǎn)品。 固體制劑制粒技術(shù)介紹 適用于一些對(duì)濕熱 敏感的藥物 干法制粒的步驟： 預(yù)混（活性成分干粘合劑抗粘劑其他輔料）； 將粉末擠壓成塊狀或薄片狀； a.將其破碎成所需的顆粒（有時(shí)需將細(xì)粉篩出重新干擠）。 固體制劑制粒技術(shù)介紹 固體制劑制粒技術(shù)介紹 干擠制粒的重要參數(shù) 滾輪轉(zhuǎn)速 輸料螺桿轉(zhuǎn)速 擠壓力 “片狀物”厚度、強(qiáng)度 固體制劑制粒技術(shù)介紹 （滾輪法） 固體制劑制粒技術(shù)介紹 干擠制粒的特點(diǎn) 顆?？障堵实?、強(qiáng)度高； 要求配方有一定的可壓

15、性（通常需干粘合 劑）； 制成的片劑硬度高，但有時(shí)會(huì)崩解時(shí)間過 長(zhǎng)影響溶出度。 固體制劑制粒技術(shù)介紹 噴霧制粒 是將原、輔料與粘合劑混合，不斷攪拌制成含固 體量約為50%-60%的藥物溶液或混懸液，再用 泵通過高壓噴霧器噴霧于干燥室內(nèi)的熱氣流中， 使水分迅速蒸發(fā)以直接制成球形干燥細(xì)顆粒的方 法。 固體制劑制粒技術(shù)介紹 噴霧制粒 工作原理 在干燥室中，稀料液經(jīng) 霧化器霧化后，在與熱 空氣接觸過程中，水分 迅速汽化。物料失去水 分后形成固體粉末落于 器底。干燥粉末可連續(xù) 成間歇出料。 固體制劑制粒技術(shù)介紹 噴霧制粒 固體制劑制粒技術(shù)介紹 噴霧制粒 特點(diǎn)：由液體直接得到固體粉狀顆粒，霧滴比表面 積大，熱風(fēng)溫度高，干燥速度非?？?，物粒的受熱時(shí) 間極短，干燥物料的溫度相對(duì)較低，適合于熱敏性物 料的處理。 缺點(diǎn)：設(shè)備費(fèi)用高、能量消耗大、操作費(fèi)用高。 噴霧干燥制粒技術(shù)主要適用于抗生素粉針的生產(chǎn)、微 型膠囊的制備、固體分散體的研究以及中藥提取液的 干燥等。 固體制劑制粒技術(shù)介紹 旋轉(zhuǎn)整粒機(jī) Comil 旋轉(zhuǎn)整粒刀，固定篩網(wǎng) 搖擺式整粒機(jī) 旋轉(zhuǎn)整粒刀，固定篩網(wǎng) 一步制粒機(jī)旋轉(zhuǎn)式快速整粒機(jī) 旋轉(zhuǎn)