藥物代謝動(dòng)力學(xué) 習(xí)題

1、作業(yè)一一、名詞解釋1、藥物代謝動(dòng)力學(xué) ：是定量研究藥物(包括外來(lái)化學(xué)物質(zhì))在生物體內(nèi)吸收、分布、排 泄和代謝(簡(jiǎn)稱(chēng)體內(nèi)過(guò)程)規(guī)律的一門(mén)學(xué)科。2、體內(nèi)過(guò)程(ADM)：藥物的吸收(Absorption )、分布(distributen )、代謝(metabolism ) 和排泄( excretion )，即所謂 ADME。3 、易化擴(kuò)散 ：從濃度低側(cè)向高一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)。 它需要載體， 存在飽和性以及類(lèi)似物間的競(jìng)爭(zhēng)性， 但不需要能量4、吸收 ：是指藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程。5、首過(guò)效應(yīng) ：口服給藥，藥物在到達(dá)體循環(huán)之前，經(jīng)腸道、腸壁和肝臟的代謝分解，使 進(jìn)入體內(nèi)的相對(duì)藥量降低，這種現(xiàn)象稱(chēng)之為首過(guò)效

2、應(yīng) (first pass effect) 。6、 血腦屏障 ：指血-腦( blood-to-blood )及血-腦脊液 (blood-to-cerebrospinalfluid) 構(gòu)成的屏障。7、肝腸循環(huán) ；是指在膽汁中排泄的藥物或其代謝物在小腸中移動(dòng)期間重新被吸收返回肝門(mén)靜脈的現(xiàn)象。8、多藥耐藥 ：對(duì)藥物敏感的腫瘤細(xì)胞長(zhǎng)期用一種抗腫瘤藥物處理后，該細(xì)胞對(duì)藥物敏感 性降低，產(chǎn)生耐藥性，同時(shí)也對(duì)其它結(jié)構(gòu)類(lèi)型的抗腫瘤藥物敏感性也降低。9 、 P-GP 抑制劑 ：可以抑制 P-GP 轉(zhuǎn)運(yùn)底物10、藥物的排泄 ；指藥物或其代謝產(chǎn)物排出體外的過(guò)程 二、問(wèn)答題1、被動(dòng)擴(kuò)散的特點(diǎn)答： 1)順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，

3、即藥物從膜高濃度的一側(cè)向低濃度的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)，其轉(zhuǎn)運(yùn)速度與 濃度差成正比，無(wú)需能量。當(dāng)兩側(cè)濃度相等時(shí)，達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡?？梢?Fick 定律描述藥 物的轉(zhuǎn)運(yùn)速率2) 膜對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物無(wú)選擇性，轉(zhuǎn)運(yùn)速率只與其脂溶性大小及通透性系數(shù)(P)有關(guān)，藥 物的脂溶性通常用油水分配系數(shù)表示。3) 膜對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物量無(wú)飽和現(xiàn)象。4) 無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。2、影響藥物吸收的因素？ 答：影響藥物吸收的因素有：藥物制劑因素和生理因素兩大類(lèi)型。藥物制劑因素主要包 括藥物理化性質(zhì)(如粒徑大小、溶解度和藥物的晶型等) 、處方中賦型劑的性質(zhì)與種類(lèi)、 制備工藝、藥物的劑型以及處方中相關(guān)藥物的性質(zhì)等。生理病理因素主要包括病人的生 理特點(diǎn)如胃

4、腸 pH、 胃腸活動(dòng)性、肝功能及肝腸血流灌注情況、 胃腸結(jié)構(gòu)和腸道菌叢狀況、 年齡、性別、遺傳因素及病人飲食特點(diǎn)等?；颍?除藥物本身因素物外，凡是能影響胃腸活動(dòng)的因素均會(huì)影響藥物的吸收。 1 )藥物 和劑型 2) 胃腸排空作用 3) 首過(guò)效應(yīng) 4) 腸上皮的外排機(jī)制 5) 疾病 6 ) 藥物相互 作)用3、Caco-2 細(xì)胞作為體外吸收模型的優(yōu)點(diǎn)？答： 1) 可作為研究藥物吸收的快速篩選工具 ;2) 在細(xì)胞水平上研究藥物在小腸粘膜中的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝 ;3) 可以同時(shí)研究藥物對(duì)粘膜的毒性 ;4) 由于 Caco-2 細(xì)胞來(lái)源于人 , 不存在種屬的差異性。4、影響透過(guò)血腦屏障的因素？答： 1）

5、藥物因素： 藥物的脂溶性 ： 通常用正丁醇 / 水分配系數(shù)反映藥物的脂溶性大小， 對(duì)于被動(dòng)擴(kuò)散的 藥物而言， 脂溶性大的藥物容易透過(guò)血腦屏障。分子量大?。河捎诩?xì)胞間緊密聯(lián)結(jié)， 極性大的水溶性藥物只能通過(guò)“水通道或孔”轉(zhuǎn)運(yùn)。2）生理因素和病理因素：滲透壓：高滲透性溶液可顯著開(kāi)放血腦屏障，促進(jìn)藥物進(jìn)入腦內(nèi)。各種作用于中樞 神經(jīng)系統(tǒng)的藥物或毒物通過(guò)各方式影響 BBB的功能。電荷性改變 各種原因引起的腦 損傷如腦缺血、缺氧，腦外傷等均可不同程度地影響血腦屏障的通透性。炎癥及其炎 癥介質(zhì)通過(guò)各種機(jī)制促進(jìn)BBB開(kāi)放。3）藥物相互作用 ：某些藥物可能通過(guò)作用于同一載體，而影響藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。5、血腦屏障的特點(diǎn)？

6、答：6、藥物的相互作用對(duì)吸收的影響？7、藥物分布的影響因素？8、藥物腎排泄的影響因素？9、P-GP的生理功能？答：在人中，P-GP主要表達(dá)于一些特殊組織如腸、腎、肝、腦血管內(nèi)皮、睪丸和胎盤(pán)等， 成為血腦屏障、血-睪屏障和胎盤(pán)屏障的一部分。P-GP將毒物從細(xì)胞排出胞外，保護(hù)相應(yīng) 組織，免受毒物的危害。P-GP也與一些藥物的治療失敗和某些疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。 1）血腦屏障上的功能胎盤(pán)屏障 P-GP 存在于胎盤(pán)合胞體滋養(yǎng)層頂側(cè)面膜上。 3）血睪屏障和血神經(jīng)屏障 4）在肝 - 膽和腸中作用5）腎中 P-GP 也表達(dá)于近曲小管的腔側(cè)面，也可能是促進(jìn)藥物從血 液側(cè)進(jìn)入尿中。10、舉例說(shuō)明藥代動(dòng)力學(xué)在藥劑學(xué)

7、中的應(yīng)用11、舉例說(shuō)明藥代動(dòng)力學(xué)在藥物化學(xué)中的應(yīng)用作業(yè)二一、名詞解釋1、消除；2、前體藥物； 有些藥物本身沒(méi)有藥理活性，需在體內(nèi)經(jīng)代謝激活，才能發(fā)揮作用，稱(chēng)這 種藥物為前體藥物 （prodrug） 。3、房室模型；把機(jī)體看成是由若干個(gè)房室組成的一個(gè)完整的系統(tǒng)，稱(chēng)之為房室模型4、表觀(guān)分布容積；是指藥物在體內(nèi)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，體內(nèi)藥量與血藥濃度相互關(guān)系的一 個(gè)比例常數(shù)5、生物利用度；是指藥物經(jīng)血管外給藥后，藥物被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度和程度的一 種量度，它是評(píng)價(jià)藥物吸收程度的重要指標(biāo)6、負(fù)荷劑量；7、線(xiàn)性房室模型；8、肝藥酶誘導(dǎo)劑；9、肝藥酶抑制劑；10、清除率：是指單位時(shí)間內(nèi)多少表觀(guān)分布容積內(nèi)的藥

8、物被清除掉。二、問(wèn)答題1、藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后的活性有哪幾種變化？2、P450酶的生物學(xué)特性答：1. P450酶是一個(gè)多功能的酶系，可以催化 60種以上的代謝反應(yīng)，它可作為單加氧 酶、脫氫酶、還原酶、過(guò)氧化酶、酯酶等而催化代謝反應(yīng)2. P450酶對(duì)底物的結(jié)構(gòu)特異性不強(qiáng)，可代謝各種類(lèi)型化學(xué)結(jié)構(gòu)的底物，每一種P450酶 都有廣泛的底物，既能代謝大分子底物，也能代謝小分子的底物3. P450 酶存在有明顯的種屬、性別和年齡的差異，不同種屬、性別和年齡的個(gè)體，其 P450酶的量、種類(lèi)、活性均有不同4. P450酶具有多態(tài)性，即同一種屬的不同個(gè)體間某一P450酶的活性存在較大的差異， 可將個(gè)體按代謝速度的快

9、慢分為快代謝型 RM或強(qiáng)代謝型EMs及慢代謝型SM或弱代謝型 PMs。5. P450酶具有可誘導(dǎo)和可抑制性，一方面很多化學(xué)異物（其中包括藥物）可對(duì)P450酶 產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，使某些P450酶的量和活性明顯增加。另一方面，許多外源性的化學(xué)異物包括許多藥物可以選擇性地抑制某些P450酶，使其活性明顯降低，因而可以抑制其對(duì)其它化學(xué)異物的代謝3、影響藥物代謝的因素？答：一.代謝相互作用 二. 種屬差異性 三. 年齡和性別差異四. 遺傳變異性 五.病理狀態(tài)4、藥物的體內(nèi)代謝研究的過(guò)程？ 答：藥物的體內(nèi)代謝研究主要是在整體水平上進(jìn)行的，給予一定劑量的藥物后，于不同 的時(shí)間段分別收集膽汁、尿液和糞便，然后采用

10、HPLCLC-MS和LC-MS/MS等方法從膽汁、 尿液和糞便尋找藥物的代謝產(chǎn)物 （包括I相和U相代謝物），并對(duì)代謝產(chǎn)物進(jìn)行初步的分 析和鑒定，最終確定藥物在體內(nèi)的代謝途徑。5、藥物的體外代謝研究方法有哪些？答：1、肝微粒體體外溫孵法2、重組P450酶體外溫孵法.3、肝細(xì)胞體外溫孵法.4 、離體肝灌流法 5、肝切片法6、藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化步驟？7、靜脈滴注給藥的動(dòng)力學(xué)特性？8、肝外藥酶的種類(lèi)主要有哪些？9、房室模型的判別和選擇？10、血管外給藥的動(dòng)力學(xué)特性答：（1）.血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)為一條雙指數(shù)曲線(xiàn)，這條雙指數(shù)曲線(xiàn)可以看成是由兩條具 有相同截距的直線(xiàn)相減而成 C=Ie-kt-Ie-kat

11、，? （2）.在這條雙指數(shù)曲線(xiàn)中因?yàn)閗ak,當(dāng)t充分大時(shí)e-kat先趨于零，即e-kat f 0o?（3） .血藥濃度 -時(shí)間曲線(xiàn)可分為三相即：吸收分布相、平衡相和消除相。作業(yè)三一、名詞解釋1 、雙交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)；2、波動(dòng)系數(shù)（FD）:研究緩控釋制劑得到穩(wěn)態(tài)時(shí)的波動(dòng)情況3、 延遲商 ；單劑量給藥后，定義血藥濃度維持在峰濃度以上的時(shí)間長(zhǎng)短（half value duration ）為 HVD4、非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué) ；5、生物等效性：是指兩個(gè)不同的制劑（但其成分、制劑的類(lèi)型相同）的吸收速率和程度統(tǒng)計(jì)學(xué)上的比較，即在一定的概率水平上，仿制制劑與被仿制的制劑相應(yīng)的藥代動(dòng)力學(xué) 參數(shù)的差異是否在規(guī)定的允許范圍內(nèi)。

12、二、問(wèn)答題1、藥物的吸收時(shí)間曲線(xiàn)可為緩釋制劑提供的信息有哪些？答：2、中國(guó)SFDA隹薦使用的AUC計(jì)算方法答：3、MRT與半衰期的關(guān)系？答：對(duì)于靜脈注射給藥的 MR是一種類(lèi)似于半衰期(t1/2)的統(tǒng)計(jì)矩。4、評(píng)價(jià)緩控釋制劑的方法有哪些？答： 吸收曲線(xiàn) 波動(dòng)情況血藥濃度維持時(shí)間5、生物利用度試驗(yàn)中取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)？答： 取樣點(diǎn)設(shè)計(jì)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性起著十分重要的作用。一個(gè)完整的血藥濃度- 時(shí)間曲線(xiàn)應(yīng)包括吸收相、平衡相和消除相。在每個(gè)時(shí)相應(yīng)有足夠的取樣點(diǎn)。一般在吸收相和平衡相各 有 2-3 個(gè)取樣點(diǎn)，消除相內(nèi)有 4-5 個(gè)取樣點(diǎn)。對(duì)于血藥濃度 - 時(shí)間曲線(xiàn)變化規(guī)則不明顯的制 劑如緩、控釋制劑，取樣點(diǎn)應(yīng)

13、相應(yīng)增加。整個(gè)采樣時(shí)間至少應(yīng)為 3-5 個(gè)半衰期，或采樣持續(xù) 到血藥濃度為峰濃度的 1/10-1/20 。6、參比制劑的選擇原則？答： 進(jìn)行絕對(duì)生物利用度研究時(shí)，選靜脈注射劑為參比制劑。進(jìn)行相對(duì)生物利用度研究時(shí)， 首先考慮選擇國(guó)內(nèi)外已經(jīng)上市的相同劑型的制劑或被仿制的原制劑為參比制劑。只有沒(méi)有相 應(yīng)的制劑時(shí)，才考慮用其他類(lèi)型的制劑為參比制劑，并充分說(shuō)明理由。7、生物利用度和生物等效性評(píng)價(jià)的主要參數(shù)？ 答：在進(jìn)行制劑的生物利用度和生物等效性評(píng)價(jià)時(shí)，主要考慮下列三個(gè)參數(shù)： 血藥濃度 - 時(shí)間曲線(xiàn)下面積( area under the curve, AUC ) 血藥濃度達(dá)峰時(shí)間(peak Time,

14、Tmax) 血漿藥物峰濃度(peak concentration, Cmax )通常用AUC反映藥物的吸收程度，同一受試者，AUC大,表示吸收程度大。生物利用度研 究就是在同一受試者中比較兩個(gè)制劑 AUC大小。Cmax和Tmax的大小綜合反映藥物制劑的 吸收、分布、排泄和代謝情況，在同一受試者中， Cmax和Tmax主要與藥物制劑有關(guān)，其 他參數(shù)T1/2、MRT和血藥濃度也可用作生物等效性評(píng)價(jià)的指標(biāo)。8、非房室模型與房室模型的優(yōu)缺點(diǎn)比較？ 答：非房室模型的最基本的優(yōu)點(diǎn)是限制性假設(shè)較少，只要求藥時(shí)曲線(xiàn)的尾端符合指數(shù)消 除，而這一點(diǎn)容易被實(shí)驗(yàn)所證實(shí)。此外，解決了不能用相同房室模型擬合全部實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù) 的問(wèn)題。例如，有的實(shí)驗(yàn)對(duì)象其數(shù)據(jù)符合一房室模型，另有部分對(duì)象數(shù)據(jù)符合二房室模 型，很難比較各參數(shù)。而用非房室模型分析，不管指數(shù)項(xiàng)有多少，都可以比較各組參數(shù)， 如 AUC、 MRT、 Cl 等。但是從另