滅菌制劑與無菌制劑1

1、 GDMCGDMC 第一節(jié)第一節(jié) 概述概述 第二節(jié)第二節(jié) 滅菌制劑與無菌制劑的相關技術和理論滅菌制劑與無菌制劑的相關技術和理論 第三節(jié)第三節(jié) 注射劑注射劑 第四節(jié)第四節(jié) 輸液輸液 第五節(jié)第五節(jié) 注射用無菌粉末注射用無菌粉末 第六節(jié)第六節(jié) 眼用液體制劑眼用液體制劑 GDMCGDMC 2021-6-212021-6-21 3 定義與類型 滅菌制劑：滅菌制劑：滅菌法滅菌法殺滅或除去殺滅或除去所有微生物所有微生物 活體活體的藥物制劑。的藥物制劑。 無菌制劑：無菌制劑：在無菌條件在無菌條件下采用無菌技術進行生下采用無菌技術進行生 產(chǎn)產(chǎn)的的不含不含任何微生物活體任何微生物活體的藥物的藥物制制 劑劑。 活體

2、：微生物的繁殖體和芽孢活體：微生物的繁殖體和芽孢 第一節(jié)第一節(jié) 概述概述 GDMCGDMC 2021-6-212021-6-21 4 無菌制劑 無菌制劑 注射用制劑注射用制劑注射劑注射劑 輸液輸液 粉針劑粉針劑 眼科用制劑眼科用制劑 植植 入入 劑劑 手術或創(chuàng)面手術或創(chuàng)面 用制劑用制劑 滴眼劑滴眼劑 眼用軟膏劑眼用軟膏劑 眼眼 用凝膠劑用凝膠劑 植入片植入片 植入棒植入棒 植入微植入微 球等球等 止血海綿劑止血海綿劑 外傷用溶液劑外傷用溶液劑 軟膏劑和氣霧劑軟膏劑和氣霧劑 GDMCGDMC 2021-6-212021-6-21 5 滅菌和無菌制劑的質量要求 無菌無菌 無熱原無熱原 可見可見異物

3、和不溶性微粒，應符合藥典異物和不溶性微粒，應符合藥典要求要求 安全性安全性：生物相容性，對組織不：生物相容性，對組織不刺激性刺激性 滲透壓滲透壓：等：等滲，等張（大容量注射）滲，等張（大容量注射） pHpH：與血液或組織接近或：與血液或組織接近或相等相等 穩(wěn)定性穩(wěn)定性 降壓物質降壓物質：必須符合要求：必須符合要求 GDMCGDMC 2021-6-212021-6-21 6 第二節(jié)第二節(jié) 滅菌制劑與無菌制劑的滅菌制劑與無菌制劑的 相關技術和理論相關技術和理論 u水處理技術水處理技術 u液體的過濾技術液體的過濾技術 u熱原的去除技術熱原的去除技術 u滅菌和無菌操作技術滅菌和無菌操作技術 GDMCG

4、DMC u原水原水 自來水自來水 深井水深井水 u飲用水飲用水 u純化水純化水 u注射用水注射用水 u滅菌注射用水滅菌注射用水 2021-6-212021-6-21 7 一、水處理技術一、水處理技術 注射用水經(jīng)滅菌制得。注射用水經(jīng)滅菌制得。 作為注射用無菌粉末的作為注射用無菌粉末的 溶劑或某些注射劑的稀溶劑或某些注射劑的稀 釋劑釋劑 符合符合生活飲用水衛(wèi)生標準生活飲用水衛(wèi)生標準， 可用于藥材的可用于藥材的漂漂水洗水洗、制藥用具、制藥用具 的粗的粗洗洗 藥材的提取溶劑藥材的提取溶劑 飲用水飲用水蒸餾法、離子交換法、蒸餾法、離子交換法、 反滲透法或其他適宜方法制得反滲透法或其他適宜方法制得 的供藥

5、用的水的供藥用的水 純化水經(jīng)蒸餾制得的蒸餾水。去純化水經(jīng)蒸餾制得的蒸餾水。去 除細菌內毒素，無熱原除細菌內毒素，無熱原 GDMCGDMC 2021-6-212021-6-21 8 目的目的 除去電解質、顆粒、有機物、微生物除去電解質、顆粒、有機物、微生物 方法方法 原水處理技術原水處理技術 1. 離子交換法離子交換法 2. 反滲透法反滲透法 3. 超濾超濾 4. 電滲析電滲析 5. 電去離子電去離子 6. 蒸餾蒸餾 其中其中: 純化水一般用純化水一般用 1.2.3.4.5或其組合或其組合 注射用水一般注射用水一般 用用2.6(3也有用也有用,但無但無 藥典確認藥典確認) GDMCGDMC 20

6、21-6-212021-6-21 9 初濾和精濾初濾和精濾 除去原水中懸浮固體雜質的有效方法除去原水中懸浮固體雜質的有效方法 組合過濾裝置組合過濾裝置 石英砂濾器石英砂濾器活性炭濾器活性炭濾器細過濾器細過濾器 較大較大 固體固體 雜質雜質 吸附吸附 有機有機 物如物如 熱原熱原 5m 以上以上 微粒微粒 GDMCGDMC 2021-6-212021-6-21 10 電滲析法電滲析法 電滲析是依據(jù)在電場作用下離子定向遷移及電滲析是依據(jù)在電場作用下離子定向遷移及 交換膜的選擇性透過而設計的。交換膜的選擇性透過而設計的。 主要特點：主要特點：經(jīng)濟，節(jié)約酸堿，但水的比電阻低，經(jīng)濟，節(jié)約酸堿，但水的比電

7、阻低， 一般在一般在5 5萬萬1010萬萬 cmcm 應用范圍：應用范圍：用于原水用于原水的脫鹽預處理的脫鹽預處理 陰陰 極極 陽陽 離離 子子 膜膜 淡水區(qū)淡水區(qū)陰陰 離離 子子 膜膜 陽陽 極極 濃水區(qū)濃水區(qū) 濃水區(qū)濃水區(qū) GDMCGDMC 2021-6-212021-6-21 11 反滲透法反滲透法 主要用于原水處理，也可以用于制備注射用水主要用于原水處理，也可以用于制備注射用水 半透膜半透膜：只允許水通過：只允許水通過 濃度差：產(chǎn)生滲透壓濃度差：產(chǎn)生滲透壓 外壓力：大于滲透壓，達到鹽、水分離外壓力：大于滲透壓，達到鹽、水分離 特點特點：能將大部分的溶解鹽和顆粒、細菌和熱原能將大部分的溶

8、解鹽和顆粒、細菌和熱原 去除去除 GDMCGDMC 滲透滲透 2021-6-212021-6-21 12 GDMCGDMC 反滲透反滲透 2021-6-212021-6-21 13 GDMCGDMC 2021-6-212021-6-21 14 離子交換法離子交換法 1）離子交換樹脂）離子交換樹脂 陽離子強酸性交換樹脂（陽離子強酸性交換樹脂（ 732 732） 氫型：氫型： RSORSO3 3- - H H+ + 鈉型（穩(wěn)定）鈉型（穩(wěn)定） RSORSO3 3- - Na Na+ + 陰離子強堿性交換樹脂（陰離子強堿性交換樹脂（717717） 氫氧型：氫氧型： RN RN + +(CH(CH3 3

9、) )3 3OHOH- - 氯型（穩(wěn)定）：氯型（穩(wěn)定）： RN RN + +(CH3)(CH3)3 3 Cl Cl- - 陽陽 床床 陰陰 床床 GDMCGDMC 2021-6-212021-6-21 15 樹脂柱組合形式：樹脂柱組合形式： 單床：單床： 復合床：復合床： 混合床：混合床： 聯(lián)合床：聯(lián)合床：復合床復合床混合床混合床 Or GDMCGDMC 2021-6-212021-6-21 16 2）離子交換原理離子交換原理 2RSO2RSO3 3- - H H+ + + +Ca Ca2 2 2Cl2Cl 1 1 (RSO(RSO3 3- -) )2 2 Ca Ca2 2 + 2 + 2H

10、HClCl RN(CHRN(CH3 3) )+ +OHOH- - + + H H+ + HCOHCO3 3 1 1 RN(CHRN(CH3 3) )+ +HCOHCO3 3- - + + H H2 2O O GDMCGDMC 飲用水飲用水 純化水純化水 飲飲 用用 水水 通通 過過 樹樹 脂脂 柱柱 的的 順順 序序 GDMCGDMC 2021-6-212021-6-21 18 3）離子交換法的特點）離子交換法的特點 設備簡單，耗能小，成本低設備簡單，耗能小，成本低 水純度高，可除去部分的陰、陽離子水純度高，可除去部分的陰、陽離子 對熱原、細菌有一定的清除作用對熱原、細菌有一定的清除作用 對樹

11、脂需要進行預處理，再生處理，需用對樹脂需要進行預處理，再生處理，需用 到大量的酸堿到大量的酸堿 GDMCGDMC 2021-6-212021-6-21 19 4）離子交換水的質量控制）離子交換水的質量控制 比電阻法（電導儀測定）比電阻法（電導儀測定） 比電阻越大，水中離子越少比電阻越大，水中離子越少 一般要求比電阻在一般要求比電阻在100100萬萬. .cmcm-1 -1以上 以上 GDMCGDMC 2021-6-212021-6-21 20 5 5）離子交換水的應用范圍）離子交換水的應用范圍 主要供主要供蒸餾法制備注射用水蒸餾法制備注射用水 用于洗瓶等也較多用于洗瓶等也較多 目前不能達到注射

12、用水的標準目前不能達到注射用水的標準 GDMCGDMC 2021-6-212021-6-21 21 蒸餾法是制備注射用水最經(jīng)典的方法。蒸餾法是制備注射用水最經(jīng)典的方法。 水源的要求：以去離子水為水源的要求：以去離子水為水源水源 除去不揮發(fā)性微粒和可溶鹽除去不揮發(fā)性微粒和可溶鹽 一般過程：純化水一般過程：純化水蒸發(fā)蒸發(fā)隔膜裝置隔膜裝置冷凝冷凝 加熱蒸發(fā)加熱蒸發(fā)冷凝冷凝 蒸餾設備蒸餾設備 小量生產(chǎn)小量生產(chǎn) 塔式和亭式蒸餾水器塔式和亭式蒸餾水器 大量生產(chǎn)大量生產(chǎn) 多效蒸餾水機或汽壓式蒸餾水器多效蒸餾水機或汽壓式蒸餾水器 注射用水的制備技術注射用水的制備技術 GDMCGDMC 2021-6-21202

13、1-6-21 22 飲用水 純化水 注射用水 電滲析或反滲透裝置細過濾器 陽離子樹脂床 陰離子樹脂床脫氣塔 多效蒸餾水機或氣壓式蒸餾水機混合樹脂床 熱貯水器（80）或70以上保溫循環(huán)或4以下無菌狀態(tài)貯存 注射用水的制備工藝注射用水的制備工藝流程流程: : GDMCGDMC 2021-6-212021-6-21 23 注射用水的收集與貯存注射用水的收集與貯存 1. 1. 初餾液不要初餾液不要 2. 2. 檢查合格后帶有無菌過濾裝置的密閉系統(tǒng)收集檢查合格后帶有無菌過濾裝置的密閉系統(tǒng)收集 3. 803. 80C C以上保溫、以上保溫、7070C C 以上保溫循環(huán)或于以上保溫循環(huán)或于4 4C C 以下

14、無菌狀態(tài)下貯存以下無菌狀態(tài)下貯存 4. 124. 12內小時用完內小時用完 GDMCGDMC 2021-6-212021-6-21 24 注射用水的質量檢查注射用水的質量檢查 常規(guī)檢查項目如酸堿度、氨、氯化物、硫酸常規(guī)檢查項目如酸堿度、氨、氯化物、硫酸 鹽與鈣鹽、重金屬等鹽與鈣鹽、重金屬等 注射用水：內毒素含量注射用水：內毒素含量0.25EU/mL0.25EU/mL， pHpH值值 5.0-7.0,5.0-7.0,氨含量氨含量0.000020.00002 GDMCGDMC 2021-6-212021-6-21 25 液體的過濾技術液體的過濾技術 概述概述 過濾：借助多孔性材料把固體過濾：借助多

15、孔性材料把固體 微粒阻留而使液體通過，將微粒阻留而使液體通過，將固固 體微粒與液體分離體微粒與液體分離的過程的過程 濾材濾材 濾漿濾漿 濾餅濾餅 濾液濾液 濾材濾材 濾漿濾漿 濾餅濾餅 濾液濾液 GDMCGDMC 2021-6-212021-6-21 26 過濾機制與影響因素過濾機制與影響因素 過濾過程過濾過程 介質過濾介質過濾 表面過濾表面過濾 深層過濾深層過濾 濾餅過濾濾餅過濾 截留在介質表面截留在介質表面 分離度高分離度高 微孔濾膜、超濾膜微孔濾膜、超濾膜 和反滲透膜和反滲透膜 截留在介質截留在介質“內部內部” 慣性、重力、擴散慣性、重力、擴散“架橋架橋”； 被被吸附吸附 沙濾棒、垂熔玻

16、璃漏斗、多孔沙濾棒、垂熔玻璃漏斗、多孔 陶瓷、石棉過濾陶瓷、石棉過濾 GDMCGDMC 2021-6-212021-6-21 27 架橋現(xiàn)象架橋現(xiàn)象 濾餅過濾濾餅過濾 深層過濾深層過濾 GDMCGDMC 2021-6-212021-6-21 28 影響過濾的因素影響過濾的因素 液體的流動遵循液體的流動遵循 PoiseuilePoiseuile公式：公式： V=V=P P r r4 4t/8t/8 L L V V單位面積上的過濾容量；單位面積上的過濾容量； P P操作壓力；操作壓力； r r流過層中毛細管半徑；流過層中毛細管半徑； t t過濾時間；過濾時間； 液體粘度；液體粘度； L L毛細管長

17、度；毛細管長度； V/tV/t過濾速度。過濾速度。 操作壓力越大，濾速操作壓力越大，濾速越快越快 孔徑越窄，阻力越大，濾孔徑越窄，阻力越大，濾 速越慢速越慢 粘度愈大，濾速愈慢粘度愈大，濾速愈慢 濾速與毛細管長度成反比，濾速與毛細管長度成反比， 因此沉積的濾餅量愈多，因此沉積的濾餅量愈多， 濾速愈慢濾速愈慢 GDMCGDMC 2021-6-212021-6-21 29 增加濾速的方法有增加濾速的方法有 提高壓力差提高壓力差 升溫升溫降低黏度降低黏度 預濾減少濾餅厚度預濾減少濾餅厚度 使顆粒變粗使顆粒變粗 GDMCGDMC 2021-6-212021-6-21 30 常用的助濾劑：常用的助濾劑：

18、 硅藻土硅藻土( (主要成分二氧化硅主要成分二氧化硅) )； 活性炭活性炭( (有較強的吸附熱原和微生物的能力，有較強的吸附熱原和微生物的能力， 能吸附生物堿類藥物能吸附生物堿類藥物) )； 滑石粉滑石粉( (吸附性小，能吸附溶液中過量不溶吸附性小，能吸附溶液中過量不溶 性的揮發(fā)油和色素，適用于含粘液、樹膠較多性的揮發(fā)油和色素，適用于含粘液、樹膠較多 的液體的液體) )； 紙漿紙漿( (有助濾和脫色作用，中藥注射劑中應有助濾和脫色作用，中藥注射劑中應 用較多用較多) )。 GDMCGDMC 2021-6-212021-6-21 31 濾器的種類濾器的種類 垂熔玻璃器垂熔玻璃器 砂濾棒砂濾棒 微

19、孔濾膜濾器微孔濾膜濾器 板框壓濾機板框壓濾機 鈦濾器鈦濾器 GDMCGDMC 優(yōu)點：化學性質穩(wěn)定優(yōu)點：化學性質穩(wěn)定 對藥物無吸附對藥物無吸附 無渣脫落無渣脫落 易于清洗易于清洗 2021-6-212021-6-21 32 垂熔玻璃濾器 適于精濾或膜適于精濾或膜濾前濾前 的預濾的預濾 垂熔玻璃濾器垂熔玻璃濾器( (垂熔玻璃漏垂熔玻璃漏 斗、濾器球和濾棒斗、濾器球和濾棒) ) 1 1號和號和G2G2號常壓過濾；號常壓過濾； 4 4號和號和G3G3號減壓或加壓過號減壓或加壓過 濾；濾； G5G5、G6G6號用于無菌過濾；號用于無菌過濾； 使用完畢用水抽洗，并使用完畢用水抽洗，并 以以1%-2%1%-

20、2%硝酸鈉硫酸液浸泡硝酸鈉硫酸液浸泡 處理。處理。 GDMCGDMC 2021-6-212021-6-21 33 微孔濾膜濾器 內裝微孔濾膜 進液口 出液口 主要用于注射劑精主要用于注射劑精 濾和除菌過濾濾和除菌過濾 高分子材料為過濾介質，高分子材料為過濾介質， 0.250.25m m1414m m 優(yōu)點：優(yōu)點：孔徑小，截留能力強；孔徑小，截留能力強； 孔徑大小均勻，不易泄漏孔徑大小均勻，不易泄漏；吸；吸 附性??；濾附性??；濾速快；濾膜無介質速快；濾膜無介質 的遷移；無交叉污染。的遷移；無交叉污染。 缺點：缺點：易堵塞，有些濾膜化易堵塞，有些濾膜化 學性質不理想。學性質不理想。 常用材料及使用

21、常用材料及使用 水系微孔濾膜：醋酸纖維素膜、硝酸纖維素膜、水系微孔濾膜：醋酸纖維素膜、硝酸纖維素膜、 混酯膜、再生纖維素膜、聚醚砜等混酯膜、再生纖維素膜、聚醚砜等 有機系微孔膜：聚四氟乙烯膜有機系微孔膜：聚四氟乙烯膜(PTFE)、聚偏二氟、聚偏二氟 乙烯膜乙烯膜(PVDF)、聚偏氟乙烯、聚偏氟乙烯 混合濾膜過濾：混合濾膜過濾：尼龍膜尼龍膜、改性聚偏氟乙烯、改性、改性聚偏氟乙烯、改性 聚四氟乙烯膜、改性聚偏二氟乙烯膜。聚四氟乙烯膜、改性聚偏二氟乙烯膜。 應用應用 濾除藥液中的微粒，作為終端濾器（孔徑：濾除藥液中的微粒，作為終端濾器（孔徑： 0.650.8m）。）。 用于熱敏性藥物溶液的除菌（孔徑

22、：用于熱敏性藥物溶液的除菌（孔徑： 0.22m）。）。 GDMCGDMC 2021-6-212021-6-21 34 砂濾棒 適于高粘度和高濃適于高粘度和高濃 度藥液的濾過度藥液的濾過 硅藻土濾棒：質松，硅藻土濾棒：質松， 適用于高粘液。適用于高粘液。 多孔素瓷棒：適于低多孔素瓷棒：適于低 粘液體。粘液體。 砂濾棒易脫沙，對砂濾棒易脫沙，對 藥液吸附性強，改變藥藥液吸附性強，改變藥 液液pH，難清洗。，難清洗。 GDMCGDMC 2021-6-212021-6-21 35 濾過方式濾過方式 常用組合（二級過濾）：常用組合（二級過濾）： 砂濾棒砂濾棒垂熔玻璃濾器垂熔玻璃濾器微孔膜濾器微孔膜濾器

23、濾過動力：濾過動力： a.a.高位靜壓：壓力穩(wěn)定，濾速較慢高位靜壓：壓力穩(wěn)定，濾速較慢 b.b.加壓濾過：壓力穩(wěn)定，濾速快加壓濾過：壓力穩(wěn)定，濾速快 c.c.減壓濾過：壓力不穩(wěn)減壓濾過：壓力不穩(wěn) GDMCGDMC 2021-6-212021-6-21 36 定義定義: :熱原熱原( (pyrogenpyrogen) )是是微生物微生物產(chǎn)生的產(chǎn)生的內毒素內毒素，微量，微量 即可引起恒溫動物體溫異常升高。即可引起恒溫動物體溫異常升高。 內毒素：磷脂、脂多糖、蛋白質組成內毒素：磷脂、脂多糖、蛋白質組成 脂多糖脂多糖具有很強的熱原活性。具有很強的熱原活性。 熱原內毒素脂多糖熱原內毒素脂多糖 熱原的分子量一般為熱原的分子量一般為10106 6左右左右 熱原的去除技術熱原的去除技術 GDMCGDMC 危害：危害： 含熱原的注射劑輸入人體后，約半小時人體就含熱原的注射劑輸入人體后，約半小時人體就 發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、全身痛、出汗、惡心發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、全身痛、出汗、惡心 嘔吐等嘔吐等 嚴重時高燒嚴重時高燒40度，甚至死亡。度，甚至死亡。 2021-6-212021-6-21 37 GDMCGDMC 2021-6-212021-6-21 38 u熱原的污染途徑熱原的污染途徑 1.1.溶劑帶入溶劑帶入 2.2.原料帶入原料帶入 3.3.容器、用具、管道和裝置等帶入容器、用具、管道和