腎淀粉樣變性疾病發(fā)病機(jī)制及診斷治療進(jìn)展

1、腎淀粉樣變性的發(fā)病機(jī)制腎淀粉樣變性的發(fā)病機(jī)制 診斷及治療進(jìn)展診斷及治療進(jìn)展 內(nèi)內(nèi) 容容 v概述、定義及流行病學(xué)概述、定義及流行病學(xué) v腎淀粉樣變性的病因及分類腎淀粉樣變性的病因及分類 v腎淀粉樣變性的臨床表現(xiàn)腎淀粉樣變性的臨床表現(xiàn) v腎淀粉樣變性的診斷、治療及預(yù)后腎淀粉樣變性的診斷、治療及預(yù)后 概概 述述 v17世紀(jì)，發(fā)現(xiàn)肝、脾表面蠟樣覆蓋物，世紀(jì)，發(fā)現(xiàn)肝、脾表面蠟樣覆蓋物，“西米脾西米脾” v1854年，德國(guó)科學(xué)家年，德國(guó)科學(xué)家Rudolf Virchow用碘磺酸染用碘磺酸染 色，首次提出色，首次提出“淀粉樣物質(zhì)淀粉樣物質(zhì)”(amyloid)的概念的概念 v1883年年, 剛果紅被發(fā)現(xiàn)，剛果

2、紅被發(fā)現(xiàn)，1922年用于淀粉樣變?cè)\斷年用于淀粉樣變?cè)\斷 v1959年年, Cohen用電鏡觀察淀粉樣物質(zhì)，呈纖維樣用電鏡觀察淀粉樣物質(zhì)，呈纖維樣 v形態(tài)學(xué)：形態(tài)學(xué)：1969年，年，Cohen等通過(guò)等通過(guò)X線衍射分析，發(fā)現(xiàn)所有線衍射分析，發(fā)現(xiàn)所有 類型的淀粉樣變其多肽主鏈呈現(xiàn)共同的類型的淀粉樣變其多肽主鏈呈現(xiàn)共同的片層折疊片層折疊的構(gòu)象，的構(gòu)象， 肽鏈軸與纖維軸呈直角，并在組織勻漿中發(fā)現(xiàn)血清淀粉樣肽鏈軸與纖維軸呈直角，并在組織勻漿中發(fā)現(xiàn)血清淀粉樣 物質(zhì)物質(zhì)P（SAP）形成的直徑約）形成的直徑約9nm的五邊形五聚體的五邊形五聚體 v分子生物學(xué)：分子生物學(xué)：發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)20余種不同淀粉樣物質(zhì)前體蛋白，它

3、們余種不同淀粉樣物質(zhì)前體蛋白，它們 氨基酸序列、結(jié)構(gòu)、功能各異，但形成相同的纖維氨基酸序列、結(jié)構(gòu)、功能各異，但形成相同的纖維 概概 述述 淀粉樣物質(zhì)（淀粉樣物質(zhì)（amyloid） 剛果紅染色后，偏振光下呈蘋(píng)果綠雙折射光剛果紅染色后，偏振光下呈蘋(píng)果綠雙折射光 電鏡下纖維直徑約電鏡下纖維直徑約810nm, 不分支不分支 細(xì)胞外成分滿足以上兩項(xiàng)中的任意一項(xiàng)稱為細(xì)胞外成分滿足以上兩項(xiàng)中的任意一項(xiàng)稱為淀淀 粉樣物質(zhì)粉樣物質(zhì)，淀粉樣物質(zhì)沉積于全身不同臟器，即，淀粉樣物質(zhì)沉積于全身不同臟器，即 稱為該臟器的稱為該臟器的淀粉樣變性疾病。淀粉樣變性疾病。 流流 行行 病病 學(xué)學(xué) (%) 尸檢患病率尸檢患病率 活

4、檢患病率活檢患病率 1968年1987年 1993年 2001年 AAAA在活檢或尸檢中的患病率在活檢或尸檢中的患病率 流流 行行 病病 學(xué)學(xué) 部分地區(qū)部分地區(qū)ALAL的發(fā)病率的發(fā)病率 (/百萬(wàn)人百萬(wàn)人/年年) 流流 行行 病病 學(xué)學(xué) 美國(guó)美國(guó)英格蘭英格蘭蘇格蘭蘇格蘭荷蘭荷蘭 流流 行行 病病 學(xué)學(xué) 青少年慢性關(guān)節(jié)炎青少年慢性關(guān)節(jié)炎(JCA)(JCA)診斷診斷1515年后發(fā)生年后發(fā)生AAAA的比率的比率 流流 行行 病病 學(xué)學(xué) 特特 點(diǎn)點(diǎn) v淀粉樣變性疾病屬發(fā)病率、患病率較低的一類疾病淀粉樣變性疾病屬發(fā)病率、患病率較低的一類疾病 v近年來(lái)，因慢性感染引起的近年來(lái)，因慢性感染引起的AA逐漸減少，

5、慢性風(fēng)濕性逐漸減少，慢性風(fēng)濕性 疾病成為疾病成為AA的主要原因的主要原因 v歐洲國(guó)家歐洲國(guó)家AA發(fā)病率高于美國(guó)發(fā)病率高于美國(guó) v國(guó)內(nèi)流行病學(xué)資料較少，北大醫(yī)院腎內(nèi)科活檢病例中，國(guó)內(nèi)流行病學(xué)資料較少，北大醫(yī)院腎內(nèi)科活檢病例中， 有淀粉樣變性者占有淀粉樣變性者占0.21% 內(nèi)內(nèi) 容容 v概述、定義及流行病學(xué)概述、定義及流行病學(xué) v腎淀粉樣變性的分類及病因腎淀粉樣變性的分類及病因 v腎淀粉樣變性的臨床表現(xiàn)腎淀粉樣變性的臨床表現(xiàn) v腎淀粉樣變性的診斷、治療及預(yù)后腎淀粉樣變性的診斷、治療及預(yù)后 分分 類類 v按病因分類：原發(fā)性、繼發(fā)性按病因分類：原發(fā)性、繼發(fā)性 較陳舊的分類方法較陳舊的分類方法 部分病因

6、明確的病變?nèi)詺w為原發(fā)性病變：如部分病因明確的病變?nèi)詺w為原發(fā)性病變：如MM 一些遺傳性淀粉樣變性疾病無(wú)法歸類一些遺傳性淀粉樣變性疾病無(wú)法歸類 v按淀粉樣物質(zhì)沉積部位：全身性（系統(tǒng)性，除腦）按淀粉樣物質(zhì)沉積部位：全身性（系統(tǒng)性，除腦） 和和 局灶性局灶性 v按形成淀粉樣變的前體蛋白分類：按形成淀粉樣變的前體蛋白分類：AA、AL、A等等 隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展逐漸出現(xiàn)的分類方法隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展逐漸出現(xiàn)的分類方法 覆蓋面廣，有助于指導(dǎo)治療判斷預(yù)后覆蓋面廣，有助于指導(dǎo)治療判斷預(yù)后 原纖維的蛋白類型分類最常用原纖維的蛋白類型分類最常用 分分 類類 類型類型組成蛋白組成蛋白受累器官受累器官臨床環(huán)境臨床環(huán)境

7、 局部型局部型 ACalACal降鈣素降鈣素甲狀腺甲狀腺甲狀腺髓樣癌甲狀腺髓樣癌 AIAPPAIAPPAmylinAmylin胰腺胰腺2 2型型DMDM、胰島素瘤、胰島素瘤 AANFAANF心房利鈉因子心房利鈉因子心臟心臟孤立心房淀粉樣變孤立心房淀粉樣變 AAAA蛋白前體蛋白前體腦腦阿爾茨海默癥、唐氏綜合征阿爾茨海默癥、唐氏綜合征 AproApro催乳素催乳素垂體垂體催乳素瘤催乳素瘤 AprPAprP朊蛋白朊蛋白腦腦羊瘙癢癥、瘋牛病、克魯病羊瘙癢癥、瘋牛病、克魯病 分分 類類 類型類型組成蛋白組成蛋白受累器官受累器官臨床環(huán)境臨床環(huán)境 老年型老年型 ATTRATTR甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋

8、白( (野生型野生型) ) 心臟心臟老年性心臟淀粉樣變老年性心臟淀粉樣變 系統(tǒng)型系統(tǒng)型 AAAASAASAA腎、肝、脾腎、肝、脾 炎癥性疾病、感染、惡性炎癥性疾病、感染、惡性 腫瘤腫瘤 ALAL輕鏈輕鏈 腎、心、神經(jīng)腎、心、神經(jīng) 多發(fā)性骨髓瘤、其他漿細(xì)多發(fā)性骨髓瘤、其他漿細(xì) 胞病胞病AHAH重鏈重鏈 A2MA2M22微球蛋白微球蛋白關(guān)節(jié)周圍、韌帶關(guān)節(jié)周圍、韌帶 長(zhǎng)期透析長(zhǎng)期透析 分分 類類 類型類型組成蛋白組成蛋白受累器官受累器官臨床環(huán)境臨床環(huán)境 遺傳型遺傳型 AAAASAASAA腎腎家族性地中海熱、家族性地中海熱、TRAPSTRAPS MuckleWellsMuckleWells綜合征綜合征

9、 ATTRATTR甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白( (突變型突變型) )神經(jīng)、心臟神經(jīng)、心臟家族性淀粉樣多神經(jīng)病家族性淀粉樣多神經(jīng)病 ACysACysCystatin CCystatin C腦動(dòng)脈腦動(dòng)脈遺傳性腦出血（冰島）遺傳性腦出血（冰島） AGelAGel溶膠蛋白溶膠蛋白眼、神經(jīng)系統(tǒng)眼、神經(jīng)系統(tǒng)先天性家族淀粉樣變先天性家族淀粉樣變 AFibAFib纖維蛋白原纖維蛋白原A A 腎、肝腎、肝遺傳性非神經(jīng)性淀粉樣變遺傳性非神經(jīng)性淀粉樣變 AApoAAApoA載脂蛋白載脂蛋白AA腎、肝腎、肝遺傳性淀粉樣變遺傳性淀粉樣變 AApoAAApoA載脂蛋白載脂蛋白AA腎、肝腎、肝遺傳性非神經(jīng)性淀粉樣變遺

10、傳性非神經(jīng)性淀粉樣變 AAAA蛋白前體蛋白前體腦動(dòng)脈腦動(dòng)脈遺傳性腦出血（荷蘭）遺傳性腦出血（荷蘭） ALysALys溶菌酶溶菌酶腎、肝腎、肝遺傳性非神經(jīng)性淀粉樣變遺傳性非神經(jīng)性淀粉樣變 病病 因因 一、一、AA型淀粉樣變性疾病型淀粉樣變性疾病 慢性風(fēng)濕性疾?。呵嗌倌曷躁P(guān)節(jié)炎慢性風(fēng)濕性疾?。呵嗌倌曷躁P(guān)節(jié)炎(JCA)、類風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性 關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、Reiters綜綜 合征、白塞病、成人合征、白塞病、成人Still病、克隆病病、克隆病 慢性感染：結(jié)核、麻風(fēng)、骨髓炎、支氣管擴(kuò)張、褥瘡慢性感染：結(jié)核、麻風(fēng)、骨髓炎、支氣管擴(kuò)張、褥瘡 惡

11、性腫瘤：惡性腫瘤：Hodgkins淋巴瘤、卡斯?fàn)柭Y、腎透明細(xì)淋巴瘤、卡斯?fàn)柭Y、腎透明細(xì) 胞癌、毛細(xì)胞白血病胞癌、毛細(xì)胞白血病 遺傳性：家族性地中海熱、遺傳性：家族性地中海熱、Muckle-Wells綜合征、綜合征、 TRAPS 病病 因因 一、一、AA型淀粉樣變性疾病型淀粉樣變性疾病 在過(guò)去在過(guò)去40年中，年中，AA的病因在變遷，慢性風(fēng)濕性疾病逐的病因在變遷，慢性風(fēng)濕性疾病逐 漸取代慢性感染稱為首要病因，而在許多發(fā)展中國(guó)家，漸取代慢性感染稱為首要病因，而在許多發(fā)展中國(guó)家， 結(jié)核、麻風(fēng)、骨髓炎等仍是最重要的相關(guān)原發(fā)病結(jié)核、麻風(fēng)、骨髓炎等仍是最重要的相關(guān)原發(fā)病 SLE、多發(fā)性肌痛、潰瘍性結(jié)腸炎

12、中，、多發(fā)性肌痛、潰瘍性結(jié)腸炎中，AA淀粉樣變性淀粉樣變性 特別少見(jiàn)，可能與這些疾病中特別少見(jiàn)，可能與這些疾病中SAA升高較少有關(guān)升高較少有關(guān) 近年有皮下注射海洛因成癮者發(fā)生近年有皮下注射海洛因成癮者發(fā)生AA淀粉樣變并囊性淀粉樣變并囊性 纖維化和皮膚膿腫的報(bào)道纖維化和皮膚膿腫的報(bào)道 病病 因因 二、二、AL型淀粉樣變性疾病型淀粉樣變性疾病 多發(fā)性骨髓瘤，約占多發(fā)性骨髓瘤，約占AL病因的病因的1/3 漿細(xì)胞良性（或惡性）增生漿細(xì)胞良性（或惡性）增生 原發(fā)性原發(fā)性AL 發(fā)病機(jī)制 蛋白折疊紊亂使正?？扇苄缘鞍壮蔀椴蝗苄缘鞍渍郫B紊亂使正常可溶性蛋白成為不溶性 的原纖維，體內(nèi)的原纖維，體內(nèi)20多種蛋白可

13、形成異常原纖維，多種蛋白可形成異常原纖維， 沉積組織中，逐漸破壞器官的結(jié)構(gòu)和功能。沉積組織中，逐漸破壞器官的結(jié)構(gòu)和功能。 一級(jí)結(jié)構(gòu) 四級(jí)結(jié)構(gòu)三級(jí)結(jié)構(gòu) 二級(jí)結(jié)構(gòu) 折疊折疊 螺旋螺旋 發(fā) 病 機(jī) 制 一、蛋白水解增加一、蛋白水解增加 v所有淀粉樣物質(zhì)均由不同蛋白的水解產(chǎn)物組成所有淀粉樣物質(zhì)均由不同蛋白的水解產(chǎn)物組成 免疫球蛋白免疫球蛋白輕鏈、重鏈輕鏈、重鏈ALAL、AHAH蛋白前體蛋白前體ALAL、AHAH 炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)血清淀粉樣物質(zhì)血清淀粉樣物質(zhì)A A（SAASAA） AAAA蛋白前體蛋白前體AAAA v水解水解疏水區(qū)暴露疏水區(qū)暴露少量纖維形成少量纖維形成大量纖維加速形成大量纖維加速形成 v

14、可能還與蛋白特性、可能還與蛋白特性、PHPH值、離子濃度、溫度等有關(guān)值、離子濃度、溫度等有關(guān) 發(fā) 病 機(jī) 制 二、相關(guān)蛋白合成增加或排泄減少二、相關(guān)蛋白合成增加或排泄減少 vSAA為一急性期反應(yīng)蛋白，常與為一急性期反應(yīng)蛋白，常與CRP同時(shí)增高，慢性炎癥同時(shí)增高，慢性炎癥 性疾病患者性疾病患者SAA增多，導(dǎo)致淀粉樣變性疾病增多，導(dǎo)致淀粉樣變性疾病 v慢性腎衰竭患者血中慢性腎衰竭患者血中2微球蛋白排泄減少，導(dǎo)致微球蛋白排泄減少，導(dǎo)致A2M v但單純的合成增加似乎并不一定形成淀粉樣變，慢性炎癥但單純的合成增加似乎并不一定形成淀粉樣變，慢性炎癥 性疾病中許多患者性疾病中許多患者SAA增加，但并不形成淀

15、粉樣變?cè)黾?，但并不形成淀粉樣?發(fā) 病 機(jī) 制 SAA 合成部位：肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、粥樣硬化的血管平滑合成部位：肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、粥樣硬化的血管平滑 肌細(xì)胞、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜肌細(xì)胞、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜 在活動(dòng)性炎癥中，可在在活動(dòng)性炎癥中，可在24-48h內(nèi)由內(nèi)由3g/24者約者約30 50，如診斷時(shí)無(wú)蛋白尿，一般不會(huì)進(jìn)展至腎綜，如診斷時(shí)無(wú)蛋白尿，一般不會(huì)進(jìn)展至腎綜 高血壓：高血壓：一般不嚴(yán)重，可能與自主神經(jīng)病或腎上腺機(jī)能減退有關(guān)一般不嚴(yán)重，可能與自主神經(jīng)病或腎上腺機(jī)能減退有關(guān) 腎靜脈血栓：腎靜脈血栓：腰痛、血尿、腎功能損害，嚴(yán)重但少見(jiàn)腰痛、血尿、腎功能損害，嚴(yán)重但少見(jiàn) 大量蛋白尿、活檢間質(zhì)纖

16、維化、皮質(zhì)小管減少大量蛋白尿、活檢間質(zhì)纖維化、皮質(zhì)小管減少是預(yù)后不良的標(biāo)志，是預(yù)后不良的標(biāo)志， 而淀粉樣物質(zhì)沉積量與預(yù)后無(wú)絕對(duì)關(guān)系而淀粉樣物質(zhì)沉積量與預(yù)后無(wú)絕對(duì)關(guān)系 診斷到透析中位時(shí)間約診斷到透析中位時(shí)間約18月月 AL淀粉樣變性 v心臟病型：約占心臟病型：約占AL患者的患者的25 心力衰竭：心力衰竭：最常見(jiàn)的表現(xiàn)最常見(jiàn)的表現(xiàn) 限制型心肌?。合拗菩托募〔。撼Ｒ?jiàn)于心臟淀粉樣變性常見(jiàn)于心臟淀粉樣變性 室性心律失常：室性心律失常：見(jiàn)于見(jiàn)于57患者，患者，29為致命性二聯(lián)律為致命性二聯(lián)律 超聲心動(dòng)圖：超聲心動(dòng)圖：可見(jiàn)心肌上明亮的斑點(diǎn)，心房壁常增厚可見(jiàn)心肌上明亮的斑點(diǎn)，心房壁常增厚 預(yù)后較差，預(yù)后較差，

17、中位生存期中位生存期 623個(gè)月，心衰和猝死是最常個(gè)月，心衰和猝死是最常 見(jiàn)死因見(jiàn)死因 ALAL淀粉樣變性淀粉樣變性 超聲心動(dòng)圖，心臟橫切面，明亮的白色斑點(diǎn)為淀粉樣物質(zhì)沉積超聲心動(dòng)圖，心臟橫切面，明亮的白色斑點(diǎn)為淀粉樣物質(zhì)沉積 ALAL淀粉樣變性淀粉樣變性 v消化病型消化病型 肝臟：肝臟：腫大，可伴有堿性磷酸酶升高，但膽紅素和肝腫大，可伴有堿性磷酸酶升高，但膽紅素和肝 酶不高酶不高 脾臟：脾臟：較少腫大，但可出血而迅速腫大較少腫大，但可出血而迅速腫大 小腸：小腸：吸收不良，可有類腫瘤表現(xiàn)，腸梗阻，腸出血吸收不良，可有類腫瘤表現(xiàn)，腸梗阻，腸出血 舌：舌：該組該組15可見(jiàn)巨舌，伴側(cè)面齒痕可見(jiàn)巨舌，

18、伴側(cè)面齒痕 ALAL淀粉樣變性淀粉樣變性 AL患者，因脾臟出血在患者，因脾臟出血在3天內(nèi)迅速增大，發(fā)現(xiàn)后即行脾切除術(shù)天內(nèi)迅速增大，發(fā)現(xiàn)后即行脾切除術(shù) 無(wú)脾臟腫大無(wú)脾臟腫大3天后，脾臟明顯增大天后，脾臟明顯增大 AL淀粉樣變性病患者淀粉樣變性病患者 ALAL淀粉樣變性淀粉樣變性 巨舌巨舌 巨舌側(cè)面齒痕巨舌側(cè)面齒痕 ALAL淀粉樣變性淀粉樣變性 v神經(jīng)疾病組神經(jīng)疾病組 有有15AL患者以神經(jīng)病變?yōu)樽钪饕呐R床癥狀患者以神經(jīng)病變?yōu)樽钪饕呐R床癥狀 主要表現(xiàn)為肢端麻木、疼痛、直立性低血壓、主要表現(xiàn)為肢端麻木、疼痛、直立性低血壓、 惡心、嘔吐、陽(yáng)痿等惡心、嘔吐、陽(yáng)痿等 v其它臨床表現(xiàn)其它臨床表現(xiàn) 紫癜：

19、可發(fā)生在眼周、面部、頸部紫癜：可發(fā)生在眼周、面部、頸部 腕管綜合征、肩墊征腕管綜合征、肩墊征 骨痛、脊椎塌陷：需與骨痛、脊椎塌陷：需與MM引起的骨骼浸潤(rùn)鑒別引起的骨骼浸潤(rùn)鑒別 口干、眼干：淀粉樣物質(zhì)浸潤(rùn)唾液腺、淚腺口干、眼干：淀粉樣物質(zhì)浸潤(rùn)唾液腺、淚腺 ALAL淀粉樣變性淀粉樣變性 AL淀粉樣變性 AL淀粉樣變性患者面部紫癜淀粉樣變性患者面部紫癜 正面正面?zhèn)让鎮(zhèn)让?內(nèi)內(nèi) 容容 v概述、定義及流行病學(xué)概述、定義及流行病學(xué) v腎淀粉樣變性的分類及病因腎淀粉樣變性的分類及病因 v腎淀粉樣變性的臨床表現(xiàn)腎淀粉樣變性的臨床表現(xiàn) v腎淀粉樣變性的診斷、治療及預(yù)后腎淀粉樣變性的診斷、治療及預(yù)后 診診 斷斷

20、v臨床特點(diǎn)：臨床特點(diǎn)：根據(jù)臨床表現(xiàn)可懷疑推測(cè)淀粉樣變根據(jù)臨床表現(xiàn)可懷疑推測(cè)淀粉樣變 性疾病，但不能確診性疾病，但不能確診 v組織學(xué)檢查：組織學(xué)檢查：光鏡（光鏡（HE、剛果紅、偏振光下、剛果紅、偏振光下 剛果紅染色）、免疫組化、電鏡檢查剛果紅染色）、免疫組化、電鏡檢查 v血清淀粉樣物質(zhì)血清淀粉樣物質(zhì)P（SAP）標(biāo)記顯像）標(biāo)記顯像 臨臨 床床 線線 索索 v有慢性感染或慢性風(fēng)濕性疾病患者出現(xiàn)有慢性感染或慢性風(fēng)濕性疾病患者出現(xiàn) 不明原因的蛋白尿不明原因的蛋白尿 v中老年患者出現(xiàn)不明原因的腎病綜合征中老年患者出現(xiàn)不明原因的腎病綜合征 v家族性蛋白尿家族性蛋白尿 v透析患者出現(xiàn)骨、關(guān)節(jié)病變透析患者出現(xiàn)骨

21、、關(guān)節(jié)病變 組織學(xué)診斷組織學(xué)診斷 v腎活檢陽(yáng)性率：腎活檢陽(yáng)性率：90 v脂肪抽吸活檢陽(yáng)性率：脂肪抽吸活檢陽(yáng)性率：6080 v直腸活檢陽(yáng)性率：直腸活檢陽(yáng)性率：5070 v皮膚活檢陽(yáng)性率：皮膚活檢陽(yáng)性率：50 組織學(xué)診斷組織學(xué)診斷 v有學(xué)者建議采用脂肪抽吸或直腸活檢預(yù)測(cè)腎臟病有學(xué)者建議采用脂肪抽吸或直腸活檢預(yù)測(cè)腎臟病 變，因二者損傷較小變，因二者損傷較小 v但如果結(jié)果陰性，又無(wú)法確定腎損傷原因，則必但如果結(jié)果陰性，又無(wú)法確定腎損傷原因，則必 須進(jìn)行腎活檢，故我們建議須進(jìn)行腎活檢，故我們建議對(duì)懷疑淀粉樣變性引對(duì)懷疑淀粉樣變性引 起腎損害患者首選腎活檢起腎損害患者首選腎活檢 vB超引導(dǎo)下穿刺和超引導(dǎo)下

22、穿刺和Biopty 自動(dòng)活檢槍活檢風(fēng)險(xiǎn)自動(dòng)活檢槍活檢風(fēng)險(xiǎn) 較較Tru cut or BecktonDickenson 針活檢小。針活檢小。 光鏡檢查光鏡檢查 vH&E染色：染色：粉紅色、粉紅色、無(wú)定型玻璃樣物質(zhì)無(wú)定型玻璃樣物質(zhì) v剛果紅染色普通顯微鏡觀察：剛果紅染色普通顯微鏡觀察：紅色紅色無(wú)定型玻璃樣物質(zhì)無(wú)定型玻璃樣物質(zhì) v剛果紅染色偏振光觀察：特征性的蘋(píng)果綠雙折射光剛果紅染色偏振光觀察：特征性的蘋(píng)果綠雙折射光 v觀察雙折射光觀察雙折射光最佳的切片厚度為最佳的切片厚度為68um，而不是常規(guī)，而不是常規(guī) 的的23um 光鏡觀察光鏡觀察 v腎病理切片上的分布腎病理切片上的分布 腎小球系膜區(qū)：腎小球

23、系膜區(qū)：常見(jiàn)，有分葉狀表現(xiàn)，類似膜增殖腎常見(jiàn)，有分葉狀表現(xiàn)，類似膜增殖腎 炎或糖尿病腎病，但銀染陰性炎或糖尿病腎病，但銀染陰性 沿毛細(xì)血管壁：沿毛細(xì)血管壁：較常見(jiàn)，偶可引起毛細(xì)血管外針狀突較常見(jiàn)，偶可引起毛細(xì)血管外針狀突 起，形成起，形成“刷狀刷狀”，與膜性腎炎釘突結(jié)構(gòu)相似，但這，與膜性腎炎釘突結(jié)構(gòu)相似，但這 種刷狀突起更長(zhǎng)更不規(guī)則種刷狀突起更長(zhǎng)更不規(guī)則 小血管和小管浸潤(rùn)小血管和小管浸潤(rùn)：較少見(jiàn)較少見(jiàn) 光鏡觀察光鏡觀察 HE染色（染色（250），粉紅色玻璃樣物質(zhì)沿系膜區(qū)不均勻分布），粉紅色玻璃樣物質(zhì)沿系膜區(qū)不均勻分布 光鏡觀察光鏡觀察 剛果紅染色，普通顯微鏡（剛果紅染色，普通顯微鏡（250），

24、淀粉樣變組織能攝取剛果紅，但這種攝取不特異），淀粉樣變組織能攝取剛果紅，但這種攝取不特異 光鏡觀察光鏡觀察 剛果紅染色，偏振光觀察（剛果紅染色，偏振光觀察（250），蘋(píng)果綠雙折射光對(duì)淀粉樣變有特異性），蘋(píng)果綠雙折射光對(duì)淀粉樣變有特異性 免疫組化免疫組化 v因治療大不現(xiàn)同，區(qū)分淀粉樣物質(zhì)種類非常必要因治療大不現(xiàn)同，區(qū)分淀粉樣物質(zhì)種類非常必要 v傳統(tǒng)采用剛果紅染色前傳統(tǒng)采用剛果紅染色前高錳酸鉀預(yù)處理法高錳酸鉀預(yù)處理法，認(rèn)為可以使，認(rèn)為可以使 AA失去對(duì)剛果紅的親和力，而失去對(duì)剛果紅的親和力，而AL不會(huì)，臨床實(shí)踐證明不不會(huì)，臨床實(shí)踐證明不 可靠可靠 v免疫組化免疫組化是目前區(qū)分不同類型淀粉樣變性是目

25、前區(qū)分不同類型淀粉樣變性最可靠的方法最可靠的方法 v大多數(shù)蛋白前體的抗體都可商業(yè)化購(gòu)買大多數(shù)蛋白前體的抗體都可商業(yè)化購(gòu)買 免疫組化免疫組化 v對(duì)對(duì)AA、ATTR、A2M來(lái)說(shuō)，免疫組化的結(jié)果非?？煽縼?lái)說(shuō)，免疫組化的結(jié)果非常可靠 vAL淀粉樣變中，淀粉樣變中，和和輕鏈抗體染色輕鏈抗體染色陽(yáng)性率僅約陽(yáng)性率僅約50% vAL纖維主要由輕鏈纖維主要由輕鏈可變區(qū)可變區(qū)組成，而抗血清的特異性位點(diǎn)組成，而抗血清的特異性位點(diǎn) 往往針對(duì)往往針對(duì)恒定區(qū)恒定區(qū) vAL的診斷往往依靠的診斷往往依靠AA抗體染色陰性來(lái)推斷抗體染色陰性來(lái)推斷 免疫組化免疫組化 酸性磷酸酶標(biāo)記的酸性磷酸酶標(biāo)記的AA蛋白抗體免疫組化（蛋白抗體免

26、疫組化（250） 淀粉樣沉淀沿系膜區(qū)和毛細(xì)血管襻分布淀粉樣沉淀沿系膜區(qū)和毛細(xì)血管襻分布 免疫組化 熒光素標(biāo)記的熒光素標(biāo)記的輕鏈抗體免疫組化（輕鏈抗體免疫組化（250），冰凍切片），冰凍切片 電鏡觀察電鏡觀察 v細(xì)胞外不分支、雜亂排列的纖維細(xì)胞外不分支、雜亂排列的纖維 v直徑約直徑約8-10nm，長(zhǎng)度大小不一，長(zhǎng)度大小不一 v纖維樣腎小球病、觸須樣免疫性腎小球病、纖維蛋白原腎纖維樣腎小球病、觸須樣免疫性腎小球病、纖維蛋白原腎 小球病、糖尿病腎病（偶爾）中也可見(jiàn)纖維沉積，這些情小球病、糖尿病腎病（偶爾）中也可見(jiàn)纖維沉積，這些情 況下，沉積纖維直徑更大，剛果紅染色陰性況下，沉積纖維直徑更大，剛果紅染

27、色陰性 電鏡觀察電鏡觀察 腎小球系膜區(qū)、基底膜淀粉樣纖維沉淀（腎小球系膜區(qū)、基底膜淀粉樣纖維沉淀（30000） 組織學(xué)檢查缺點(diǎn)組織學(xué)檢查缺點(diǎn) v取樣誤差取樣誤差-假陰性假陰性 v不能判斷淀粉樣變性的進(jìn)展或分布不能判斷淀粉樣變性的進(jìn)展或分布 v不能通過(guò)反復(fù)活檢判斷疾病進(jìn)展或觀察療效不能通過(guò)反復(fù)活檢判斷疾病進(jìn)展或觀察療效 血清淀粉樣物質(zhì)血清淀粉樣物質(zhì)P P標(biāo)記顯像標(biāo)記顯像 v原理：原理： SAP水解產(chǎn)物是所有淀粉樣物質(zhì)共有成分水解產(chǎn)物是所有淀粉樣物質(zhì)共有成分 體內(nèi)體內(nèi)SAP可被淀粉樣物質(zhì)就迅速攝取沉積，攝取量與可被淀粉樣物質(zhì)就迅速攝取沉積，攝取量與 淀粉樣物質(zhì)量呈正比淀粉樣物質(zhì)量呈正比 將將SAP

28、注入人體，正常人注入人體，正常人SAP被迅速代謝并排出體外被迅速代謝并排出體外 用放射性物質(zhì)用放射性物質(zhì)123I標(biāo)記標(biāo)記SAP，可觀察，可觀察SAP沉積代謝情況沉積代謝情況 SAPSAP標(biāo)記顯像優(yōu)點(diǎn)標(biāo)記顯像優(yōu)點(diǎn) v無(wú)創(chuàng)無(wú)創(chuàng) v可發(fā)現(xiàn)不便活檢或有活檢禁忌患者淀粉樣變可發(fā)現(xiàn)不便活檢或有活檢禁忌患者淀粉樣變 v可測(cè)定淀粉樣沉積的量和組織分布可測(cè)定淀粉樣沉積的量和組織分布 v可重復(fù)進(jìn)行，觀察病情進(jìn)展和治療效果可重復(fù)進(jìn)行，觀察病情進(jìn)展和治療效果 SAP掃描 SAP掃描提示肝、脾淀粉掃描提示肝、脾淀粉 樣物質(zhì)沉積，脾臟沉積量樣物質(zhì)沉積，脾臟沉積量 更大更大 前面觀前面觀后面觀后面觀 SAPSAP掃描掃描

29、v對(duì)對(duì)AA淀粉樣沉積的診斷敏感而特異淀粉樣沉積的診斷敏感而特異 vVigushin等報(bào)道，等報(bào)道，100例組織學(xué)檢查證實(shí)為例組織學(xué)檢查證實(shí)為AL患患 者，者，SAP掃描僅掃描僅85例陽(yáng)性例陽(yáng)性 v對(duì)心臟淀粉樣沉積檢查的重復(fù)性較差對(duì)心臟淀粉樣沉積檢查的重復(fù)性較差 v透析相關(guān)淀粉樣變中，肩部沉積不能很好顯示透析相關(guān)淀粉樣變中，肩部沉積不能很好顯示 診斷方法小結(jié)診斷方法小結(jié) v臨床特征臨床特征僅能起推測(cè)作用，確診需要進(jìn)一步檢查僅能起推測(cè)作用，確診需要進(jìn)一步檢查 v組織學(xué)檢查組織學(xué)檢查是目前診斷淀粉樣變性的是目前診斷淀粉樣變性的金標(biāo)準(zhǔn)金標(biāo)準(zhǔn)，但有創(chuàng)且有，但有創(chuàng)且有 假陰性的可能假陰性的可能 vSAP掃

30、描掃描僅在國(guó)外數(shù)個(gè)中心展開(kāi)，國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)，可作為僅在國(guó)外數(shù)個(gè)中心展開(kāi)，國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)，可作為 一種一種補(bǔ)充診斷方法補(bǔ)充診斷方法 vAL無(wú)論以免疫組化還是無(wú)論以免疫組化還是SAP掃描檢查都有一定的假陰性掃描檢查都有一定的假陰性 率，診斷需結(jié)合臨床、組織學(xué)檢查、血尿免疫球蛋白電泳、率，診斷需結(jié)合臨床、組織學(xué)檢查、血尿免疫球蛋白電泳、 SAP掃描等掃描等 治治 療療 v不同類型的淀粉樣變性治療有較大差異不同類型的淀粉樣變性治療有較大差異 vAA淀粉樣變性治療以控制原發(fā)病、抗炎治療為主淀粉樣變性治療以控制原發(fā)病、抗炎治療為主 vAL淀粉樣變性以化療和對(duì)癥治療為主淀粉樣變性以化療和對(duì)癥治療為主 v腎臟是各

31、種類型淀粉樣變性易累積的器官，進(jìn)展至腎臟是各種類型淀粉樣變性易累積的器官，進(jìn)展至 ESRD時(shí)選擇腎替代治療時(shí)選擇腎替代治療 v注重支持治療注重支持治療 AAAA淀粉樣變性的治療淀粉樣變性的治療 一、控制原發(fā)病一、控制原發(fā)病 二、抗炎治療：二、抗炎治療：苯丁酸氮芥、苯丁酸氮芥、CTX、強(qiáng)的松等、強(qiáng)的松等 三、腎臟替代治療三、腎臟替代治療 四、其他治療：四、其他治療：DMSO、抗、抗TNF-抗體、抗體、CPHPC 控制原發(fā)病控制原發(fā)病 v結(jié)核：抗結(jié)核治療結(jié)核：抗結(jié)核治療 v腫瘤：腫瘤切除腫瘤：腫瘤切除 v骨髓炎：抗生素、外科截肢骨髓炎：抗生素、外科截肢 v慢性風(fēng)濕性疾病：激素、抗炎藥物、慢性風(fēng)濕性

32、疾?。杭に?、抗炎藥物、 免疫抑制劑等免疫抑制劑等 AA淀粉樣變性 免疫抑制治療免疫抑制治療 AA淀粉樣變性 作者作者病因病因病例數(shù)病例數(shù)治療組治療組對(duì)照組對(duì)照組生存期生存期 David et al . (1993) JCA 79 苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 ( n = 57) n = 1780 vs. 23.5% （10 年）年） Berglund et al (1993) AS14 苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 或或CTX 無(wú)對(duì)照無(wú)對(duì)照 75% （10年）年） Ahlmen et al . (1987) RA 22 Podophylotoxin 苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 硫唑嘌呤、硫唑嘌呤、CTX ( n =

33、 11) n = 1189 vs. 27% （5年）年） Chevrel et al . (2001) RA 15 口服口服CTX、強(qiáng)的松、強(qiáng)的松 靜脈靜脈CTX ( n = 6) n = 975 vs. 22% （5年）年） v抗炎治療有引起不育、繼發(fā)惡性腫瘤等危險(xiǎn)抗炎治療有引起不育、繼發(fā)惡性腫瘤等危險(xiǎn) v可有效控制炎癥，顯著改善患者生存期可有效控制炎癥，顯著改善患者生存期 v目前仍是目前仍是AA治療中最重要的治療方法治療中最重要的治療方法 免疫抑制治療免疫抑制治療 AA淀粉樣變性 其他藥物治療其他藥物治療 v秋水仙堿：秋水仙堿：在在FMF中治療有效，可能對(duì)中治療有效，可能對(duì)AS、銀屑病性關(guān)

34、、銀屑病性關(guān) 節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎引起的節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎引起的AA有益有益 v二甲亞砜（二甲亞砜（DMSO）：）：有報(bào)道對(duì)有報(bào)道對(duì)AA治療有效，但因有惡治療有效，但因有惡 臭患者依從性差，限制了其應(yīng)用臭患者依從性差，限制了其應(yīng)用 v抗抗TNF-抗體：抗體： TNF-在在SAA形成中起重要作用，該藥對(duì)形成中起重要作用，該藥對(duì) RA引起的引起的AA有效，長(zhǎng)期療效尚需進(jìn)一步觀察有效，長(zhǎng)期療效尚需進(jìn)一步觀察 vCPHPC：一種有機(jī)物，羅氏公司未上市新藥，可結(jié)合一種有機(jī)物，羅氏公司未上市新藥，可結(jié)合 SAP，促進(jìn)其被肝臟代謝，防止淀粉樣物質(zhì)形成，促進(jìn)淀，促進(jìn)其被肝臟代謝，防止淀粉樣物質(zhì)形成，促進(jìn)淀 粉樣

35、物質(zhì)解聚粉樣物質(zhì)解聚 AA淀粉樣變性 CPHPC AA淀粉樣變性 SAP CPHPC Ca2 v因淀粉樣變性而進(jìn)行腎替代治療患者占所有腎替代治療患因淀粉樣變性而進(jìn)行腎替代治療患者占所有腎替代治療患 者比例者比例0.210.6%不等（不等（data from EDTA） v歐洲從南到北，腎替代治療的原發(fā)病中，淀粉樣變性所占?xì)W洲從南到北，腎替代治療的原發(fā)病中，淀粉樣變性所占 比例逐漸上升，美國(guó)該比例低于歐洲比例逐漸上升，美國(guó)該比例低于歐洲 v淀粉樣變性患者腎替代治療的預(yù)后較其他患者差淀粉樣變性患者腎替代治療的預(yù)后較其他患者差 腎臟替代治療腎臟替代治療 AA淀粉樣變性 腎臟替代治療腎臟替代治療 透析

36、患者生存曲線透析患者生存曲線（Data from 19901999 EDTA） 腎臟替代治療腎臟替代治療 腎移植患者生存曲線（腎移植患者生存曲線（Data from 19901999 EDTA） 腎臟替代治療腎臟替代治療 移植腎生存曲線（移植腎生存曲線（Data from 19901999 EDTA） 腎臟替代治療腎臟替代治療 v長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑對(duì)某些患者來(lái)說(shuō)難以依從長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑對(duì)某些患者來(lái)說(shuō)難以依從 v無(wú)論采用何種治療，許多患者不可避免走入終末期腎病無(wú)論采用何種治療，許多患者不可避免走入終末期腎病 v透析后，部分應(yīng)用免疫抑制劑的抗炎方案可停用，除非停透析后，部分應(yīng)用免疫抑制劑的抗炎方

37、案可停用，除非停 藥可引起嚴(yán)重腎外淀粉樣變癥狀藥可引起嚴(yán)重腎外淀粉樣變癥狀 v腎移植后腎外淀粉樣變很少發(fā)展，腎臟淀粉樣變性可復(fù)發(fā)，腎移植后腎外淀粉樣變很少發(fā)展，腎臟淀粉樣變性可復(fù)發(fā)， 但有嚴(yán)重臨床癥狀者較少但有嚴(yán)重臨床癥狀者較少 AA淀粉樣變性 遺傳性遺傳性AAAA治療治療 vFMF：秋水仙堿可預(yù)防腎臟秋水仙堿可預(yù)防腎臟AA的發(fā)生，如已進(jìn)展至的發(fā)生，如已進(jìn)展至 ESRD，口服秋水仙堿患者透析和移植的成功率都更高，口服秋水仙堿患者透析和移植的成功率都更高 vMuckleWells 綜合征綜合征：約有：約有1/3患者有腎臟患者有腎臟AA淀粉樣變性，淀粉樣變性， 因腎衰竭死亡常見(jiàn)因腎衰竭死亡常見(jiàn) v

38、TRAPS：約約25患者可發(fā)展為腎臟患者可發(fā)展為腎臟AA淀粉樣變，強(qiáng)的松、淀粉樣變，強(qiáng)的松、 抗抗TNF-抗體治療有效抗體治療有效 AA淀粉樣變性 ALAL淀粉樣變性的治療淀粉樣變性的治療 v一般及支持治療一般及支持治療 v清除漿細(xì)胞治療清除漿細(xì)胞治療 v化療化療+干細(xì)胞移植干細(xì)胞移植 v其他藥物：其他藥物： 大劑量強(qiáng)的松大劑量強(qiáng)的松+干擾素干擾素 碘化雙羥阿霉素碘化雙羥阿霉素 反應(yīng)停反應(yīng)停 CPHPC 一般及對(duì)癥支持治療一般及對(duì)癥支持治療 v心衰：對(duì)常規(guī)治療較抵抗心衰：對(duì)常規(guī)治療較抵抗 v心律失常：抗心律失常治療心律失常：抗心律失常治療 v腎病綜合征：常規(guī)限水、利尿、能耐受最大劑量的腎病綜合征：常規(guī)限水、利尿、能耐受最大劑量的ACEI v直立性低血壓：緩慢站起，小劑量氟氫可的松直立性低血壓：緩慢站起，小劑量氟氫可的松 v周